DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i1.10372

Estudio de las Interacciones Químico-Cuánticas de la Semejanza entre el Ácido Elágico  (Punica Granatum) y la Ciclofosfamida

 

Manuel González Pérez[1]

m.gonzalez.perez@personal.uttecam.edu.mx

dr.manuelgonzalezperez@gmail.com

http://orcid.org/0000-0001-8700-2866

Universidad Tecnológica de Tecamachalco

México

 

RESUMEN

La ciclofosfamida (CFM) se ha estudiado como agente quimioterapéutico durante muchos años. Esta investigación tuvo como objetivo estudiar las interacciones cuánticas-químicas in silico del ácido elágico (AEL) y su similitud con el CFM. La teoría del coeficiente de transferencia de electrones se utilizó como base para calcular el equivalente en radios de Bohr (a°). La distancia calculada es el equivalente al salto HOMO-LUMO de un electrón desde la molécula A1 a la molécula A2 si ambas moléculas son de la misma especie y el salto de A1 a B2, si la interacción es de la especie A a una especie B diferente (bandas cruzadas). Se encontró similitud entre las dos sustancias CFM y AEL. Un diagrama de bigotes muestra los coeficientes de transferencia de electrones de las dos sustancias (CTE) en interacciones con los AAs. Estas interacciones presentan dos patrones de oxidación-reducción similares; parecen ser diagramas paramétricos. Los diagramas debajo del pozo cuántico son del CFM y los diagramas de reducción de óxido del AEL están arriba. Por lo tanto, se concluye que el CFM oxida con mayor poder que el AEL, por lo que el AEL es menos agresivo que el CFM.

 

Palabras clave: ciclofosfamida, ácido elágico, aminoácidos, coeficiente de transferencia de electrones, química cuántica

 

 


 

Study of the Chemical-Quantum Interactions of the Similarity Between Ellagic Acid and Cyclophosphamide

 

ABSTRACT

Cyclophosphamide (CPM) has been studied as a chemotherapeutic agent for many years. This research aimed to study the in silico quantum-chemical interactions of ellagic acid (ELA) and its similarity to CFM. The theory of the electron transfer coefficient was used as a basis to calculate the equivalent in Bohr radii (a°). The calculated distance is the equivalent of the HOMO-LUMO jump of an electron from molecule A1 to molecule A2 if both molecules are of the same species; the jump from A1 to B2, if the interaction is from species A to a different species B (cross bands). The similarity was found between the two substances CPM and ELA. A whisker diagram shows the electron transfer coefficients of the two substances (CTEs) in interactions with the AAs. These interactions present two similar oxidation-reduction patterns; they seem to be parametric diagrams. The diagrams below the quantum well are from the CPM, and the oxide reduction diagrams from the ELA are above. Therefore, it is concluded that CPM oxidizes with greater power than ELA, which is why ELA is less aggressive than CPM.

 

Keywords: cyclophosphamide, ellagic acid, amino acids, electron transfer coefficient, quantum chemistry

 

Artículo recibido 20 enero 2024

Aceptado para publicación: 25 febrero 2024

 


 

INTRODUCCIÓN

La ciclifosfamida

La CFM se ha estudiado desde hace muchos años, por ejemplo: (Chen et al 1997) evaluaron la farmacocinética de la CFM y la 4-hidroxiciclofosfamida/aldofosfamida en 12 pacientes con cáncer de mama metastásico sometidos a quimioterapia en dosis altas seguida de un trasplante de médula ósea. Ellos llegaron a la conclusión de que las concentraciones de CFM en sangre y plasma fueron notablemente similares, lo que indica que la CFM se divide por igual en el volumen de glóbulos rojos y plasma.

Así mismo, (Smith y Kelherer (1991) estudiaron los efectos de varios inhibidores de la actividad oxidasa de función mixta (MFO, siglas en inglés) y prostaglandina H sintasa sobre el desarrollo de CFM. Ellos encontraron que las vías en el tejido pulmonar no relacionadas con las MFO pueden metabolizar CFM a un compuesto alquilante y que la activación de CFM mediada por MFO puede no ser esencial para el desarrollo de la toxicidad pulmonar asociada con este fármaco.

 Por otro lado se han hecho estudios de la CFM alternada con otros medicamentos. (Todeschini, et al 2012) nos dicen que una quimioterapia pediátrica tan intensiva con CFM alternado con vincristina y adriamicina es factible y mejora el resultado a largo plazo de los adultos con linfoma de Burkitt avanzado.

En general, (Emadi y Brodsky, 2009; Ogino et al, 2023) destacaron la química, la farmacología, los efectos tóxicos clínicos y las aplicaciones clínicas actuales de la CFM en el cáncer y los trastornos autoinmunes. Estos investigadores comunican que la expresión celular diferencial del aldehído deshidrogenasa tiene un efecto sobre el índice terapéutico anticancerígeno y las propiedades inmunosupresoras de la CFM.

En otros estudios de en esclerosis sistemática, (Campochiaro et al, 2023) usaron como base los resultados de varios estudios intervencionistas, incluidos ensayos controlados aleatorios, para abordar la esta enfermeddad raíz relacionada con la enfermedad pulmonar intersticial (SSc-ILD, Systemic sclerosis related interstitial lung disease, siglas en inglés) como criterio de valoración principal y la afectación de la piel como segundo criterio de valoración y concluyeron que la CFM ha sido relegado a la segunda e incluso a la tercera opción de tratamiento después del micofenolato de mofetilo, tocilizumab o rituximab.

Actualmente, la comunidad científica ha llegado a la conclusión que una madre en tratamiento quimioterapéutico con CFM no debe amamantar a su bebé. Este tratamiento puede causar neutropenia al infante. (National Institute of Child Health and Human Development, 2006-2023).

El ácido elágico (Punica granatum)

(Baradaran et al, 2020) revisaron exhaustivamente las actividades antiinflamatorias, anticancerígenas y antioxidantes tanto de la granada como del Ácido Eelágico  y sus posibles mecanismos involucrados. En esta revisión los autores sugieren que la granada y el AEL poseen efectos inmunomoduladores prometedores en modelos preclínicos, así como en estudios en humanos, mediante la regulación de la función de las células T y la supresión de la inmunidad humoral.

En otra revisión (Mohammadinejad et al, 2022) nos dicen tres cosas:  a) el AEL modula la expresión de varios genes incorporados en el proceso de apoptosis y proliferación relacionado con el cáncer, genes relacionados con la inflamación y genes relacionados con la oxidación; b) pero que no es fácilmente metabolizable, es decir necesita vehículos como nanopartículas de lípidos, sílice, quitosano y hierro-albúmina sérica bovina entre otros; c) el análisis in sillico demostró que el AEL podía colocarse en una posición del difosfato de adenosina cocristal, en la cavidad profunda de la proteína objetivo, e interactuar estrechamente con los residuos de la bolsa de unión, lo que conduce a la supresión de la disponibilidad de sustrato de la proteína y a la inhibición de su activación.

En general, (Gupta et al, 2019) identifican el AEL, un polifenol dietético, como un potente inhibidor de la esfingosina quinasa 1 (SphK1, siglas en inglés) y estudian el acoplamiento molecular como una fuerte afinidad de unión de EA a SphK1. Estos investigadores concluyen que, en conjunto, este estudio sugiere que el EA se puede utilizar como un prototipo químico para desarrollar terapias potentes dirigidas a patologías asociadas a SphK1.

(Mady, 2017;  Zhao, 2023; Teniente, 2023) en forma general con diferentes estudios concluyen que el AEL es un potente antioxidante para el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con el estado del arte revisado minuciosamente se llega a planterar el objetivo de esta investigación. “ Estudiar las interacciones químico-cuánticas in sillico, del AEL y su semejanza con la CFM”.

METODOLOGÍA

Se utilizó como base la teoría del coeficiente de transferencia de electrones para calcular el equivalente en radios de Bohr (a°). La distancia calculada es el equivalente del salto HOMO-LUMO de un electrón de la molécula A1 a una molécula A2; si ambas moléculas son de la misma especie. El salto de A1 a B2, si la interacción es de una especie A a una especie B diferente (bandas cruzadas).

Los cálculos cuánticos específicos de HOMO, LUMO y potencial electrostático se realizó con el software hyperchem. Detalladamente, Modelo cuántico semiempírico PM3 y el algorito Polak Reviere.

Para interpretar resultados se usó el pozo cuántico, medido en radios de Bohr en el eje “y”. A continuación se explica esta interpretación en la figura 1.

Figura 1. Pozo cuántico. Éste está dividido en cuatro cuartiles. En el primer cuartil se colocan las interacciones molécula-molécula con mayor afinidad electrónica.

 

Las tablas presentadas en este artículo tienen el mismo sentido. Al fondo del pozo cuántico se presentan los CTEs de mayor fuerza interactiva o afinidad química; en la superficie del pozo las de menor fuerza.


 

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Caracterización clásica.

En la figura 2 podemos observar los resultados del análisis por RMN del AEL. En el diagrama de la izquierda es el análisis de protones H1. Los protones más desprotegidos son de 9.48 ppm. Estos protones son los más suceptibles de un ataque nuclefílico; mientras que en la figura derecha o sea el análisis C13, los dos grupos carbonilos son los más desprotegidos.

Figura 2. Caracterización por resonancia magnética nuclear del AEL.

AEL. RMN-H1

AEL. RMN-C13

Hay dos protones más desprotegidos (9.48 ppm) y dos carbonilos más desprotegidos (158.5 ppm).

 

La figura 3 nos muestra el resultado del análisis de RMN de la CFM. Hay dos protones de 3.5 ppm que pueden ser atacados por una especie nucleófila. Mientras que el carbono más desprotegido es de 67.7 ppm vecino del oxígeno que se ubica dentro del anillo.

Figura 3. Caracterización por resonancia magnética nuclear de la CFM.

CFM H1

CFM C13

Un ataque nucleofílico por protones se puede dar en los dos de 3.50 ppm. El carbono más desprotegido es el de 67.7 ppm, que es vecino del oxígeno dentro del anillo.

 

 

Con estos resultados de RMN se puede determinar los ataques nucleofílicos de una especie dada tanto al AEL como a la CFM.

Con esta información se pueden sintetizar análogos de estas dos sustancias. Estos análogos probablemente mejoren el funcionamiento de estos dos compuestos asociados.

Caracterización cuántica.

En la tabla 1 se muestran los CTEs de los AAs como sustancias puras, se incluyen el AEL y la CFM. Estas últimas dos interacciones se localizan en el fondo del pozo cuántico. Este hecho significa que ambas sustancias tienen una afinidad más fuerte que todos los AAs. Por lo tanto, se concluye que tanto el AEL como la CFM tienen una acción prolongada dentro de un sistema biológico. De las dos sustancias extrañas para el sistema biológico, la CFM es aún más fuerte que el AEL en cuanto a sus atracciones moleculares de la misma especie. (González-Pérez, 2017 ; Pérez, et al 2023).

Tabla 1. CTEs de los 20 AAs del ser humano, CFM y AEL. Sustancias puras.

 

No.

Agente

Reductor

Agente

Oxidante

HOMO

LUMO

BG

E-

E+

PE

CTE

22

Val

Val

-9.914

0.931

10.845

-0.131

0.109

0.240

45.188

21

Ala

Ala

-9.879

0.749

10.628

-0.124

0.132

0.256

41.515

20

Leu

Leu

-9.645

0.922

10.567

-0.126

0.130

0.256

41.279

19

Phe

Phe

-9.553

0.283

9.836

-0.126

0.127

0.253

38.879

18

Gly

Gly

-9.902

0.902

10.804

-0.137

0.159

0.296

36.500

17

Ser

Ser

-10.156

0.565

10.721

-0.108

0.198

0.306

35.037

16

Cys

Cys

-9.639

-0.236

9.403

-0.129

0.140

0.269

34.956

15

Glu

Glu

-10.374

0.438

10.812

-0.111

0.201

0.312

34.655

14

Ile

Ile

-9.872

0.972

10.844

-0.128

0.188

0.316

34.316

13

Thr

Thr

-9.896

0.832

10.728

-0.123

0.191

0.314

34.167

12

Gln

Gln

-10.023

0.755

10.778

-0.124

0.192

0.316

34.108

11

Asp

Asp

-10.370

0.420

10.790

-0.118

0.204

0.322

33.509

10

Asn

Asn

-9.929

0.644

10.573

-0.125

0.193

0.318

33.249

9

Lys

Lys

-9.521

0.943

10.463

-0.127

0.195

0.322

32.495

8

Pro

Pro

-9.447

0.792

10.238

-0.128

0.191

0.319

32.095

7

Trp

Trp

-8.299

0.133

8.431

-0.112

0.155

0.267

31.577

6

Tyr

Tyr

-9.056

0.293

9.349

-0.123

0.193

0.316

29.584

5

His

His

-9.307

0.503

9.811

-0.169

0.171

0.340

28.855

4

Met

Met

-9.062

0.145

9.207

-0.134

0.192

0.326

28.243

3

Arg

Arg

-9.176

0.558

9.734

-0.165

0.199

0.364

26.742

2

AEL

AEL

-9.135

-1.514

7.621

-0.109

0.206

0.315

24.193

1

CFM

CFM

-9.877

-0.373

9.504

-0.170

0.291

0.461

20.617

HOMO. (Highest Occupied Molecular Orbital). Orbital molecular más ocupado por los electrones. Unidades e/V.

LUMO. (Lowest Unoccupied Molecular Orbital), Orbital molecular menos ocupado por los electrones. Unidades e/V.

BG. (Band gap). Banda prohibida.

E- = Polaridad negativa de la molécula. Unidades eV/a°.

E+ = Polaridad negativa de la molécula. Unidades eV/a°.

PE = Potencial electrostático. Unidades eV/a°.

CTE = Coeficiente de Transferencia de electrones. Unidades a° (equivalentes a radios de Bohr).

Entre más pequeño sea el valor de CTE, mas fuerte es la atracción electrostática entre moléculas (afinidad).

Las interacciones 1 y 2 son las más fuertes que son la CFM y el AEL.

 


En la tabla 2, se muestran 102 CTEs de todas las posibles interacciones oxido-reducción (se omite interacciones no importantes por razones de espacio) de las dos sustancias extrañas con todos los AAs. Se muestra en rojo la interacción de la CFM pura número 5, mientras que en color verde se muestra la interacción del AEL puro (26). (González-Pérez, 2017).

Las primeras cuatro interacciones son las más afines y fuertes. Arg, His, Trp y Met, son los cuatro AAs más afectados por la oxidación con la CFM. La interacción número 5 muestra una estabilidad de la CFM muy fuerte, lo que significa que es un medicamento de acción prolongada (no puede deshacerse, ni salir del cuerpo fácilmente). La parte sombreada de la tabla 2 es la zona de equilibrio de las dos sustancias según se muestra también en la figura. Se observa que es una zona pequeña de 6 interacciones, (11 a 16). Esto no afecta el funcionamiento de ninguna de las dos sustancias, es decir el choque entre ellas es mínimo, un cuasi equilibrio.

Se puede notar, que la suma de las interacciones de las dos sustancias forma un poderoso agente anticancerígeno si se usa en forma local, no intravenoso. Cuando la CFM no ataca por cualquier razón el AEL lo puede sustituir el ataque oxidativo a los AAs de cualquier tejido proteico.

Si se coloca intravenoso puede causar más daño que beneficio debido a su viaje por todo el cuerpo hasta llegar a la neoplasia local.

Tabla 2. CTEs de las interacciones óxido-reducción de los 20 AAs y las dos sustancias

No.

Agente

Reductor

Agente

Oxidante

HOMO

LUMO

BG

E-

E+

EP

CTEs

102

AEL

Val

-9.135

0.931

10.066

-0.109

0.109

0.218

46.173

Se omiten estas interacciones por razones de espacio.

27

Phe

AEL

-9.553

-1.514

8.039

-0.126

0.206

0.332

24.215

26

AEL

AEL

-9.135

-1.514

7.621

-0.109

0.206

0.315

24.193

25

Lys

AEL

-9.521

-1.514

8.007

-0.127

0.206

0.333

24.044

24

Pro

AEL

-9.447

-1.514

7.933

-0.128

0.206

0.334

23.751

23

Gln

CFM

-10.023

-0.373

9.650

-0.124

0.291

0.415

23.254

22

Thr

CFM

-9.896

-0.373

9.524

-0.123

0.291

0.414

23.004

21

Asn

CFM

-9.929

-0.373

9.556

-0.125

0.291

0.416

22.972

20

Tyr

AEL

-9.056

-1.514

7.542

-0.123

0.206

0.329

22.925

19

Ala

CFM

-9.879

-0.373

9.506

-0.124

0.291

0.415

22.906

18

Ile

CFM

-9.872

-0.373

9.499

-0.128

0.291

0.419

22.671

17

Val

CFM

-9.914

-0.373

9.541

-0.131

0.291

0.422

22.609

16

Gly

CFM

-9.902

-0.373

9.530

-0.137

0.291

0.428

22.266

15

Leu

CFM

-9.645

-0.373

9.273

-0.126

0.291

0.417

22.236

14

Met

AEL

-9.062

-1.514

7.548

-0.134

0.206

0.340

22.200

13

Cys

CFM

-9.639

-0.373

9.266

-0.129

0.291

0.420

22.062

12

Phe

CFM

-9.553

-0.373

9.180

-0.126

0.291

0.417

22.015

11

Lys

CFM

-9.521

-0.373

9.148

-0.127

0.291

0.418

21.885

10

Pro

CFM

-9.447

-0.373

9.074

-0.128

0.291

0.419

21.656

9

Trp

AEL

-8.299

-1.514

6.785

-0.112

0.206

0.318

21.336

8

Tyr

CFM

-9.056

-0.373

8.683

-0.123

0.291

0.414

20.974

7

His

AEL

-9.307

-1.514

7.794

-0.169

0.206

0.375

20.783

6

Arg

AEL

-9.176

-1.514

7.662

-0.165

0.206

0.371

20.653

5

CFM

CFM

-9.877

-0.373

9.504

-0.170

0.291

0.461

20.617

4

Met

CFM

-9.062

-0.373

8.689

-0.134

0.291

0.425

20.445

3

Trp

CFM

-8.299

-0.373

7.926

-0.112

0.291

0.403

19.667

2

His

CFM

-9.307

-0.373

8.935

-0.169

0.291

0.460

19.423

1

Arg

CFM

-9.176

-0.373

8.804

-0.165

0.291

0.456

19.306

La zona sombreada es de equilibrio entre las dos sustancias CFM-AEL. (Ver tabla 3).

Estas interacciones se pueden ver afectadas por ambas sustancias.

 

En la tabla 3 se muestran los cálculos cuánticos de la CFM y el AEL en bandas cruzadas.

Tabla 3. CTEs en bandas cruzadas de las dos sustancias CFM y AEL.

No.

Nombre

Agente

Reductor

Agente

Oxidante

HOMO

LUMO

Bg

E-

E+

EP

CTE

1

CFM

CFM

CFM

-9.877

-0.373

9.504

-0.170

0.291

0.461

20.617

2

AEL

AEL

AEL

-9.134

-1.513

7.621

-0.109

0.206

0.315

24.193

3

CFM:AEL

CFM

AEL

-9.877

-1.514

8.363

-0.17

0.206

0.376

22.242

4

AEL:CFM

AEL

CFM

-9.134

-0.373

8.762

-0.109

0.291

0.4

21.904

Las dos primeras interacciones pertenecen a las sustancias puras. La interacción 3 en azul es la oxidación del AEL. La interacción 4 en rojo es la oxidación de la CFM. Predomina la interacción 4. La CFM oxida al AEL.

Esta oxidación es muy tenue cuasi equilibrio.

 

La figura 4 muestra las gráficas de la tabla 3. Las líneas punteadas muestran los CTEs de las dos sustancias puras. El punto azul representa la interacción CFM:AEL y el punto rojo la interacción AEL:CFM. El valor más pequeño de ambos puntos representa la mayor afinidad entre estos dos compuestos. Por lo tanto, la CFM tiene una mayor afinidad como agente oxidante que el AEL y no hay choque, sino que se ponen en cuasi equilibrio ambas sustancias.

Figura 4. Valor de los CTEs de las dos sustancias CFM y AEL. Se nota un cuasi equilibrio.

Líneas punteadas CTEs de sustancias puras. Punto azul la oxidación del AEL a la CFM

Punto rojo la oxidación de la CFM hacia el AEL.

CONCLUSIONES

En la figura 5 se puede ver la semejanza entre las dos sutancias CFM y AEL. El diagrama de bigotes del centro se refiere a los CTEs de los AAs puros. Estas interacciones forman parte repetitiva de la secuenciación de AAs en una proteína y de un tejido en general. Del lado izquierdo se muestran la reducción (antioxidación) y la oxidación del AEL; mientras que los dos últimos diagramas (lado derecho) muestran la oxidación y reducción de la CFM. El bigote más bajo (19.3-24.9 a°) pertenece a las interacciones CFM y AAs oxidantes; esto significa que la CFM es muy oxidante de los AAs que forman las proteínas y en general los tejidos.

El bigote de las interacciones de los AAs vs AEL (20.7-28.0) es parecido al bigote oxidante de la CFM. Este hecho significa que ambas sustancias son destructivas para el tejido biológico compuesto por AAs. Se puede notar que el AEL es menos agresivo que la CFM por su posición en el pozo cuántico.

Figura 5. Resumen de todas las interacciones del AEL y la CFM.

Los diagramas son muy parecidos, nótese que sendos diagramas de la CFM están un poco más abajo que los sendos diagramas del AEL

El diagrama de en medio es el diagrama la secuenciación proteica de los AAs.

 

Objetivo. Estudiar las interacciones químico-cuánticas in sillico, del AEL y su semejanza con la CFM, se logró en su totalidad.

Tesis. El AEL tiene un comportamiento químico-cuántico semejante a la CFM (Figura 5) y puede servir como aun agente quimioterapéutico menos agresivo que la CFM.

Corolarios.

Tanto el AEL como la CFM tienen una acción prolongada dentro del cuerpo humano (tabla 1).

Si se llegan a juntar ambos con los AAs se generará una zona de equilibrio óxido-reducción en una zona bastante amplia de seis interacciones.

Preferentemente la CFM oxida al AEL (tabla 3 y figura 4).

Agradecimientos a la doctora María Luisa Juárez Hernández rectora de la Universidad Tecnológica de Tecamachalco por el tiempo que me permitió dedicarle a este proyecto.

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[1] Autor principal

Correspondencia: m.gonzalez.perez@personal.uttecam.edu.mx