ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS UNA
REVISION DE TEMA RESPALDADA
EN LA EVIDENCIA
DIRECT ORAL ANTICOAGULANTS A SUPPORTED
TOPIC REVIEWIN THE EVIDENCE
Juan Sebastián Theran león
UDES-Bucaramanga, Colombia
María Alejandra vivas Prada
Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia
Edinson Rafael Zapata Campo
Universidad Cooperativa de Colombia sede Santa Marta, Colombia
Luis Ernesto Acuña Mendez
Universidad Cooperativa de Colombia sede Santa Marta, Colombia
Martin Vergara Garcia
Universidad Militar Nueva Granada, Colombia
Laura Lisseth Hernández Jaramillo
Universidad Industrial de Santander, Colombia
Maritza Johanna Camacho Santamaria
Universidad de Santander, Colombia
Andrea Leonor Wadnipar Gutierrez
Universidad Cooperativa de Colombia sede Santa Marta, Colombia
pág. 8323
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i3.11339
Anticoagulantes Orales Directos una Revision de Tema Respaldada
en la Evidencia
Juan Sebastián Theran León1
Jtheran554@unab.edu.co
https://orcid.org/0000-0002-4742-0403
UDES-Bucaramanga
Colombia
María Alejandra Vivas Prada
Mvivas462@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-4719-6244
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Colombia
Edinson Rafael Zapata Campo
rafazapata_07_@hotmail.es
https://orcid.org/0009-0000-3671-3975
Universidad Cooperativa de Colombia
Sede Santa Marta
Colombia
Luis Ernesto Acuña Mendez
drmendezluis@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-2685-2588
Universidad Cooperativa de Colombia
sede Santa Marta
Colombia
Martin Vergara Garcia
martinvergarag@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-5518-1827
Universidad Militar Nueva Granada
Colombia
Laura Lisseth Hernández Jaramillo
Dra.laurahernandezjaramillo@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-6984-4343
Universidad Industrial de Santander
Colombia
Maritza Johanna Camacho Santamaria
mcamacho26@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-6950-664X
Universidad de Santander
Colombia
Andrea Leonor Wadnipar Gutierrez
drandreawad@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9179-5045
Universidad Cooperativa Colombia
Sede Santa Marta
Colombia
RESUMEN
El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son enfermedades raras
que se caracterizan por necrosis epidérmica generalizada y desprendimiento de la piel. Se asocian con
una morbilidad y mortalidad significativas, y el diagnóstico y tratamiento tempranos son fundamentales
para lograr resultados favorables para los pacientes. En esta revisión se abordaran los avances recientes
en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Se identificaron múltiples proteínas (galectina 7 y
RIP3) que son biomarcadores poNETciales prometedores para SSJ/NET, aunque ambos aún se
encuentran en fases iniciales de investigación. En cuanto al tratamiento, la ciclosporina es la terapia
más eficaz para el tratamiento del SSJ, y una combinación de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) y
corticosteroides es más eficaz para la superposición SSJ/NET y NET. Debido a la naturaleza rara de la
enfermedad, hay una falta de ensayos controlados aleatorios prospectivos y realizarlos en el futuro
proporcionaría información valiosa sobre el tratamiento de esta enfermedad.
Palabras clave: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacciones adversas
cutáneas a medicamentos
1
Autor principal
Correspondencia: Jtheran554@unab.edu.co
pág. 8324
Direct Oral Anticoagulants a Supported Topic Review in the evidence
ABSTRACT
Stevens–Johnson Syndrome (SSJ) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) are rare diseases that are
characterized by widespread epidermal necrosis and sloughing of skin. They are associated with
significant morbidity and mortality, and early diagnosis and treatment is critical in achieving favorable
outcomes for patients. In this scoping review were searched for publications that addressed recent
advances in the diagnosis and management of the disease. Multiple proteins (galectin 7 and RIP3) were
identified that are promising potential biomarkers for SSJ/NET, although both are still in early phases
of research. Regarding treatment, cyclosporine is the most effective therapy for the treatment of SSJ,
and a combination of intravenous immunoglobulin (IVIg) and corticosteroids is most effective for
SSJ/TEN overlap and TEN. Due to the rare nature of the disease, there is a lack of prospective,
randomized controlled trials and conducting these in the future would provide valuable insights into the
management of this disease.
Keywords: Stevens–Johnson Syndrome, toxic epidermal necrolysis, cutaneous adverse drug reactions
Artículo recibido 15 marzo 2024
Aceptado para publicación: 20 abril 2024
pág. 8325
INTRODUCCIÓN
Los anticoagulantes orales se han usado por múltiples décadas bien sea como agentes profilácticos o
como tratamiento del evento tromboembolico arterial o venoso agudo, muchos son los factores de riesgo
que predisponen a dichos eventos como lo son; cirugía en su fase de post-operatorio, inmovilización
prolongada, y estados trombofilicos, presencia de anticoagulante lúpico, hemoglobinuria paroxística
nocturna, algunas subcategorías de hipertensión pulmonar, cardiopatía isquémica, acv cardioembolico
por fibrilación auricular, entre otros como lo demostró el presente estudio (1). A pesar de que los nuevos
anticoagulantes se usan con mucha frecuencia, los anticoagulantes clásicos como la heparina no
fraccionada o la bivalirudina, se siguen usando con vigencia en muchas situaciones clínicas, por
ejemplo, en intervenciones percutáneas coronarias asociadas en estos casos a agentes antiplaquetarios
(2). Estos nuevos agentes anticoagulantes orales surgieron en respuesta a la búsqueda de un agente
ideal después de que la warfarina fue el único agente disponible. Los inhibidores del factor X activado
como el rivaroxabán y apixabán así como el endoxaban (este último no será revisado en este artículo)
y el inhibidor de trombina dabigatrán etexilato ya están aprobados en diversos países incluidos
Venezuela. Estos fármacos están indicados en la tromboprofilaxis luego de cirugía de rodilla y cadera,
en la prevención del accidente cerebrovascular de origen cardioembolico de los pacientes con FA no
valvular, así como el embolismo sistémico y en la profilaxis con los pacientes en riesgo, así como el
tratamiento del tromboembolismo venoso y arterial. La aprobación de los inhibidores se dio luego de
que estos mostraron eficacia y seguridad al compararse con warfarina y enoxaparina en pacientes
ambulatorios u hospitalizados. Un interesante metaanálisis en clínicas de anticoagulación realizado por
el Dr. Baker y colaboradores en el 2008 (3) mostró que los pacientes solo logran estar el 63% del tiempo
con el INR en el rango terapéutico. Es por ello que se ha generado una gran controversia en cuanto a la
utilidad de Warfarina como anticoagulante, asimismo en la terapia anticoagulante las heparinas han
jugado un papel fundamental con el inconveniente de ser parenterales bien sean intravenosas o
subcutáneas lo cual incomoda principalmente a los pacientes. Fue solo hasta años recientes cuando se
introdujeron los anticoagulantes orales directos (AOD), los cuales se ajustan mejor a las características
que debe tener un anticoagulante ideal como se presentó en la revisión del Dr. Eikelboom en el año
2010 (4), entre las ventajas que presentan estos últimos figuran las siguientes:
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▪ Inicio rápido de acción
▪ Efecto predecible
▪ Poca variabilidad interindividual que elimina la necesidad de la monitorización frecuente
▪ Menos interacciones medicamentosas
Pero, al igual que en la warfarina, el sangrado es el principal evento adverso. A pesar de que la warfarina
está en la cumbre de los medicamentos con eventos adversos más graves por su estrecho margen
terapéutico y de que los AOD han mostrado ser costo efectivos con limitaciones para su adquisición en
nuestro país, algunos clínicos persisten escépticos sobre el uso de estos últimos dado que preocupa la
ausencia de un antídoto y la no disponibilidad de una prueba que permita medir el efecto anticoagulante.
El objetivo terapéutico de un agente anticoagulante es evitar la trombosis que produciría la interrupción
del flujo sanguíneo en la zona irrigada por el vaso trombosado, pero al mismo tiempo mantener una
hemostasia eficiente, o al menos suficiente para evitar complicaciones hemorrágicas secundarias al
tratamiento. Es decir, que se produzca el efecto terapéutico, disociándolo del efecto anticoagulante
excesivo que sería el sangrado, ello es difícil de lograr con Warfarina cuyo margen terapéutico es muy
estrecho. Cabe resaltar las características que definen un anticoagulante ideal:
▪ Efectividad preferiblemente con acción sobre el sitio patológico de la formación del trombo.
▪ Seguridad, con pérdida de toxicidad.
▪ Biodisponibilidad oral para su uso a largo plazo
▪ Mecanismo independiente de la vitamina K y del sistema del citocromo P450.
▪ Amplia ventana terapéutica.
▪ Fácil reversibilidad.
▪ Seguridad en el embarazo.
▪ Bajo coste.
▪ Vida media larga para profilaxis.
En la vida real ningún agente complementa todas las características señaladas y es fundamental que el
clínico elija un agente que se ajuste a las características de su paciente. Sin embargo son muchas las
preocupaciones que invaden al médico y al paciente a la hora de seleccionar un agente anticoagulante,
entre ellos los costos e inconvenientes del monitoreo del PT o tiempo de Protrombina con resultados a
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veces muy distintos en laboratorios diferentes, las interacciones con alimentos, con otros medicamentos
o con productos de origen vegetal, problemas para el paciente si programa un viaje, preocupación con
otros procedimientos como extracciones dentales o cualquiera que generase sangrado incluidas las
cirugías. Para el médico tratante la mayor preocupación es la hipercoagulabilidad transitoria los
primeros días de tratamiento ameritando terapia parenteral con heparinas, todos y cada uno de estos
inconvenientes han sido validadas por diversos autores (5). A pesar de todo ello la prescripción de los
agentes anticoagulantes se sigue haciendo hoy día ya que están demostrados los efectos benéficos de la
anticoagulación siempre y cuando este bien indicada y que el médico que la indique conozca las
características del agente prescrito así como poder contar con la colaboración del paciente en cuanto al
monitoreo y participación activa siguiendo al pie de la letra las recomendaciones que le señale su
médico tratante, siendo esta ultima la de mayor complejidad en este proceso.
Una población cardiológica cada vez mayor y con riesgo tromboembólico significativo, son los adultos
con cardiopatías congénitas que han sido ya tratados con corrección quirúrgica. Muchos de estos
pacientes requerirán tratamiento anticoagulante oral a largo plazo, aunque las pautas para su uso no han
sido convenientemente estudiadas (6). Es por ello que se han generado escalas para determinar
indicaciones de terapia anticoagulante así como para evaluar sus riesgos siendo múltiples, pero no será
el objetivo de esta revisión analizarlas.
La warfarina continúa siendo el anticoagulante oral más usado, pero los problemas mencionados y bien
conocidos por los clínicos, además de la evidencia de no inferioridad en las indicaciones aprobadas y
ausencia de monitorización, han permitido que el uso de los AOD sea cada vez más frecuente a pesar
del relativo alto costo y la falta de disponibilidad en nuestra nación. El aumento en la prescripción de
los AOD es un reto para el médico, que va desde la dosificación y los cambios entre anticoagulantes
hasta el tratamiento perioperatorio. Es necesario conocer las características de cada uno de estos agentes
así como su perfil farmacocinetico y farmacodinamico, dosis, indicaciones, antídotos así como una serie
de particularidades que se resumen a continuación en la siguiente tabla demostrativa.
pág. 8328
Tabla 1. Características farmacodinámicas y farmacocinéticas de los anticoagulantes orales.
Características
Warfarina
Dabigatran
Apixaban
Sitio de acción
Factores II, VII, IX y
X, proteínas C y S.
Trombina
Xa
Metabolismo
Hepático
Hepático
Hepático
Eliminación Renal %
0
80
25
Eliminación por
Hemodiálisis
No
Si
No
Unión a proteínas
97%
35%
87%
Vida media horas
40
14-17
8-15
Interacción con los
alimentos
Si
No
No
Como podemos apreciar cada uno de estos medicamentos presentan una serie de características
diferenciales entre unos y otros. El objetivo de este artículo es ofrecer una actualización a los clínicos
sobre el uso de los Anticoagulantes Orales Directos disponibles: rivaroxabán, apixabán y dabigatrán
etexilato. Se presentaran la farmacología y las indicaciones de acuerdo a los resultados de los ensayos
clínicos fase III que permitieron su aprobación, así como dosificación, contraindicaciones, reacciones
adversas, cambio entre anticoagulantes, uso perioperatorio, algunas consideraciones prácticas y
antídotos estos últimos no disponibles en muchos países no siendo la excepción Venezuela.
Inhibidores de factor Xa
Los medicamentos activos que se revisaran a continuación rivaroxabán y apixabán actúan como
antagonistas competitivos y reversibles del sitio activado del factor X; estos no han mostrado efecto en
otras fases de la coagulación como la agregación plaquetaria, tampoco en la proteína C activada, ni en
los factores II, VIIa y IXa, por lo que a diferencia de la warfarina no requieren terapia parenteral previa
para su uso lo cual facilita su prescripción en diversas indicaciones.
Rivaroxabán
Rivaroxabán fue el primer AOD aprobado para uso clínico (7), alcanza su concentración máxima en 3
a 4 horas, con una biodisponibilidad cercana al 80% luego de su administración y cerca del 92% de
unión a proteínas plasmáticas especialmente a la albumina con una vida media estimada de entre 5.8 y
9.2 horas, su metabolización es a través del citocromo P450 3A4, los inhibidores fuertes de la
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glicoproteína P aumentan de forma considerable su biodisponibilidad. Este es eliminado en un 66% por
la vía renal y el porcentaje restante en heces. En cuanto a los compromisos renal y hepático, el
compromiso moderado de la función renal afecta ligeramente su vida media, pero si la tasa de filtración
glomerular (TFG) se compromete y es menor a 30mL/min/1.73m2, se ha evidenciado un aumento
significativo de la inhibición de la actividad del factor Xa. El compromiso hepático leve evaluado por
la escala Child-Pugh A o el peso corporal menor de 50 kilos o mayor de 120 kilos no afectan la
farmacocinética o farmacodinamia, pero con un compromiso hepático más avanzado Child-Pugh B y C
sí se afectan (8). El tiempo de protrombina (TP), el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa)
y la prueba anti-factor Xa esta última no disponible de forma rutinaria se prolongan de forma
dependiente de la dosis, siendo máxima a las 1 a 4 horas luego de su administración, permaneciendo
elevadas luego de 12 horas de suspender el tratamiento siendo interesante destacar que no se altera el
tiempo de sangrado; ninguno de los anteriores ha permitido realizar una monitorización adecuada del
medicamento.
Indicaciones
Tromboprofilaxis
La cirugía ortopédica otorga un riesgo mayor de trombosis venosa profunda, detectándose esta por
venografía hasta en un 51% de los pacientes que no reciben dicha tromboprofilaxis y aun así hasta en
un 15% de los que reciben heparina posterior al procedimiento. Dado el inconveniente para el paciente
que plantea la aplicación subcutánea de heparina, se encontró un escenario clínico acorde para probar
la eficacia y seguridad siempre y cuando el paciente tolerase la vía oral: los RECORD son un conjunto
de cuatro estudios donde se evaluó el rivaroxabán luego de una cirugía ortopédica mayor (9). Siendo el
primero realizado en pacientes con artroplastia total de cadera denominado estudio RECORD1 comparó
rivaroxabán a una dosis de 10mg/día, iniciado 6-8 horas luego del acto quirúrgico, con enoxaparina
sódica 40mg/día subcutáneo iniciada 12 horas antes de la intervención y continuada 6-8 horas después
durante 35 días. La incidencia de TVP sintomática o asintomática, el tromboembolismo pulmonar no
fatal o la muerte por cualquier causa a los 36 días fue menor en el grupo de rivaroxabán (1.1% vs. 3.7%;
p<0.001 para mostrar una superioridad) y la frecuencia de sangrado importante no fue distinta entre los
dos grupos (rivaroxabán 0.3% vs. enoxaparina 0.1%; p=0.18). El sangrado importante se definió como
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todo sangrado fatal; que ocurre en sitio crítico como; cerebro, ocular, retroperitoneo o espinal; que
requirió cirugía; o que este genere una disminución de 2g/dL en la hemoglobina. El estudio RECORD2,
por su parte, comparó a rivaroxabán durante 35 días, con un esquema corto de enoxaparina de 10 a 14
días. El rivaroxabán mostró disminución del mismo desenlace primario al día 30 a 42 (2% vs. 9.3%;
p<0.0001), sin diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor (<0.1% para ambos)
existiendo el sesgo de que la terapia con rivaroxaban fue de mayor duración.
Fibrilación auricular
La fibrilación auricular no valvular (FANV), que está definida como la ausencia de estenosis o
insuficiencia mitral reumática, prótesis valvular o reparo de válvula mitral, representa un riesgo
importante de ataque cerebrovascular isquémico cardioembolico que la warfarina ha demostrado
reducir en un porcentaje de hasta en un 60%. Sin embargo, el 40% de los pacientes con FANV y riesgo
de ACV no reciben warfarina por el riesgo significativo de sangrado o problemas con la monitorización,
motivo por el cual algunos reciben ácido acetilsalicílico (AAS). El estudio ROCKET-AF realizado por
(10) comparó rivaroxabán con warfarina en pacientes con FANV y un puntaje CHADS2≥2 durante un
seguimiento de un año y 225 días. La dosis de rivaroxabán fue de 20mg/día o 15mg/día con TFG entre
30-49mL/min/1.73m2.
A pesar de que aumentó la incidencia anual de sangrado gástrico con rivaroxabán (3.2% vs. 2.2%;
p<0.001), el sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante no fue diferente entre ambos grupos
(14.9% vs. 14.5%; p=0.44); adicionalmente, mostró reducción de la hemorragia intracraneal (0.5% vs.
0.7%; p=0.02) y fatal (0.2% vs. 0.5%; p=0.003) este último el evento adverso más catastrófico.
Tromboembolismo venoso
En el TEV, que incluye TVP y TEP, el pilar fundamental del tratamiento es la anticoagulación, cuya
terapia convencional consiste en enoxaparina 1mg/kg SC c/12 horas durante al menos cinco días
iniciada junto a warfarina manteniendo un INR 2-3, la cual se continúa de forma prolongada. Los
estudios de rivaroxabán en TVP y TEP agudos utilizaron dosis de 15mg c/12 horas por tres semanas
seguido de 20mg/día como mantenimiento. El estudio de mayor envergadura denominado EINSTEIN,
que fue aleatorizado y abierto en paciente con TVP sintomática aguda, comparó rivaroxabán con la
terapia convencional durante 3, 6 y 12 meses. El desenlace primario el cual fue TVP, TEP fatal y TEP
pág. 8331
no fatal evidenció no inferioridad del rivaroxabán (2.1% vs. 3%; p<0.001). La incidencia de sangrado
mayor o sangrado clínicamente relevante ocurrió en 8.1% en cada grupo (p=0.77) y el resultado clínico
neto, desenlace primario de eficacia y sangrado mayor, mostró superioridad para rivaroxabán (2.9%
vs. 4.2%; p=0.03). En una siguiente fase de seguimiento, en pacientes que ya habían recibido warfarina
o rivaroxabán durante 6 o 12 meses como tratamiento de TVP sintomática o TEP y en quienes había
equilibrio en la relación riesgo-beneficio sobre la necesidad de continuar anticoagulación, se comparó
de manera aleatorizada y doble ciego, en el estudio denominado EINSTEIN-Extensión, rivaroxabán a
una dosis de 20mg/día con placebo durante tiempos de 6 y 12 meses. El rivaroxabán fue superior para
el mismo desenlace primario (1.3% vs. 7.1%; p<0.001), sin aumentar la frecuencia de sangrado mayor
porcentajes de (0.7% vs. 0%; p=0.11), aunque este aumentó la incidencia de sangrado no importante
clínicamente relevante (5.4% vs. 1.2%) generando alerta en los realizadores del estudio. El desenlace
clínico neto favoreció al rivaroxabán sobre tratamiento convencional con unos porcentajes de (2% vs.
7.1%; valor de p<0.001), por lo que la relación costo-beneficio es aceptable. En pacientes con TEP
sintomático, el estudio EINSTEIN PE, aleatorizado y abierto comparó rivaroxabán con el esquema
convencional durante 3, 6 o 12 meses. El desenlace primario, TEV sntomático recurrente, mostró no
inferioridad con el rivaroxabán (2.1% vs. 1.8%; p=0.003), sin diferencias en la frecuencia de sangrado
mayor o no mayor clínicamente relevante (10.3% vs. 11.4%; p=0.23).
Apixabán
El apixabán se absorbe rápidamente por vía oral con una biodisponibilidad cercana del 50%, este
alcanza la concentración máxima en tres horas, el 87% se une a proteínas plasmáticas sobre todo
albumina, mostrando una vida media que oscila de 8 a 15 horas, siendo metabolizado por la enzima
CYP 3A4, con una eliminación del 25% por orina y el restante en heces; además, prolonga el TP y el
TPTa dependiente de concentración pero ello no permite una monitorización adecuada de su efecto
terapéutico. Las pruebas anti-factor Xa muestran una relación linear según concentraciones de apixabán,
pero también falta estandarización y disponibilidad para que esta pueda usarse como método de
monitorización de su efecto terapéutico.
pág. 8332
Indicaciones
Tromboprofilaxis.
Luego de artroplastia de rodilla y cadera se realizaron tres ensayos clínicos aleatorizados doble ciego
denominados ADVANCE siendo el primero realizado por (11). La dosis utilizada fue de 2.5mg c/12
horas. Se excluyeron pacientes con TFG <30mL/min/1.73m2 y el desenlace de eficacia primaria fue:
TVP, TEP no fatal y muerte por cualquier causa con el detalle a destacar que se usaron dosis de HNF
según esquemas Europeos. El ADVANCE-1 en pacientes con reemplazo total de rodillas analizo
apixabán vs enoxaparina 30mg SC c/12 horas, reiniciada 12-24 horas pos cirugía, continuados por unos
10-14 días. Aunque en el desenlace primario el apixabán no encontró el criterio estadístico para no
inferioridad con unos porcentajes de (9% vs. 8.8%; p=0.06), este particularmente presentó menor
sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante (2.9% vs. 4.3%; p=0.03). Entonces, dadas las
ventajas del apixabán con respecto al sangrado, el balance riesgo beneficio lo favoreció. En este mismo
escenario, el siguiente estudio el ADVANCE-2 con dosis anglosajonas como los que usamos para
Enoxaparina en nuestro país, comparó el apixabán con enoxaparina 40mg SC c/día iniciada 12 horas
antes del procedimiento por 10-14 días y este a diferencia del anterior mostró no inferioridad en el
mismo desenlace primario (15% vs. 24%; p<0.0001) y la incidencia de sangrado —mayor o
clínicamente relevante— no fue diferente (3.5% vs. 4.8%; p=0.09). El ADVANCE-3 comparó apixabán
con enoxaparina 40mg SC c/día en pacientes con la particularidad de no ser rodilla si no artroplastia
total de cadera durante 35 días, el cual mostró ser superior en la reducción del desenlace primario (1.4%
vs. 3.9%; p<0.001).
Fibrilación auricular
En vista de que rivaroxaban fue eficaz en esta indicación se planteó el uso del apixabán en FANV esto
se evaluó en dos estudios aleatorizados y doble ciego; la dosis fue de 5mg c/12 horas o 2.5mg c/12
horas cuando existían al menos dos de los siguientes criterios: edad mayor de 80 años, peso menor de
60kg o creatinina mayor a 1.5mg/dL. Se excluyeron pacientes con un funcionalismo renal menor a
25mL/min/1.73m2. El primero fue el AVERROES donde se comparó apixabán con AAS en dosis de
81-324mg/día en mayores de 50 años con al menos un factor de riesgo para ACV (CHADS2 ≥1 punto
o enfermedad arterial periférica) y en quienes el tratamiento con warfarina había fallado o se
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consideraba inapropiado por sangrado previo. La incidencia anual del resultado primario ACV o
embolia sistémica fue menor en el grupo de apixabán con porcentajes de (1.6% vs. 3.7%; p<0.001), sin
diferencias en mortalidad ni en el sangrado mayor (1.4% vs. 1.2%; p=0.57); además, disminuyó el
riesgo anual de una primera hospitalización atribuible a causas cardiovasculares (12.6% vs. 15.9%;
p<0.001). Este estudio terminó prematuramente dado el beneficio con apixabán a los 1.1 años de
seguimiento. El siguiente estudio ARISTOTLE, realizado por (12) con un seguimiento de 2 años
superior al anterior en cuanto al tiempo, comparó apixabán con warfarina (INR 2-3) en pacientes con
un factor de riesgo para ACV (CHADS2 ≥1 punto). El apixabán redujo la incidencia anual de ACV
isquémico o hemorrágico (1.27% vs. 1.6%; p=0.01 para superioridad), el riesgo de muerte por cualquier
causa en 11%, la incidencia anual de sangrado mayor (2.13% vs. 3.09%; p<0.001) y el riesgo de
sangrado intracraneal se redujo de forma importante en un 49%.
Tromboembolismo venoso
El estudio AMPLIFY realizado por (13) comparó en pacientes con TEV agudo apixabán 10mg c/12
horas por siete días inicialmente seguido de una dosis de 5mg c/12 horas con terapia convencional
durante un periodo de seis meses. Este medicamento mostró no inferioridad en el desenlace de TEV
sintomático recurrente o muerte relacionada con TEV (2.3% vs. 2.7%; p<0.001) y obtuvo superioridad
en la incidencia de sangrado importante (0.6% vs. 1.8%; p<0.001) y en el desenlace conjunto de
sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante. En los pacientes que ya habían completado 6-12
meses de terapia anticoagulante por TEV y en los que había duda si continuar o suspender la
anticoagulación, el estudio aleatorizado doble ciego AMPLIFY-EXT comparó apixabán 2.5 o 5mg c/12
horas, contra placebo durante 12 meses. La diferencia en sangrado mayor no fue estadísticamente
significativa, pero el riesgo de sangrado no mayor clínicamente relevante fue más frecuente con la dosis
de 5mg.
Interacciones de los inhibidores del factor Xa. Está contraindicado el tratamiento con apixabán o
rivaroxabán en pacientes que reciben inhibidores fuertes de CYP 3A4 y Gp-P como los antimicóticos
azoles (ketoconazol, itraconazol) e inhibidores de proteasa (ritonavir) o inductores fuertes de estas
enzimas como rifampicina. Amerita precaución el uso concomitante con medicamentos que solo
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inhiben la CYP 3A4 macrólidos e inhibidores de proteasa (atazanavir) o la inducen fenitoína,
carbamazepina, fenobarbital.
Dabigatrán
Dabigatrán etexilato es la prodroga del dabigatrán, inhibidor reversible y específico de la trombina. Los
ensayos del tiempo de trombina (TT) y tiempo de ecarina (ECT), que evalúan la actividad de la
trombina, evidencian un comportamiento dosis dependiente sin embargo no tiene utilidad para
monitorizar su actividad terapéutica. El dabigatrán se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad
oral del 6.5%, alcanza la concentración a las 2 horas, tiene una vida media de 14-17 horas. La
variabilidad farmacocinética intraindividual e interindividual en mayores de 65 años sanos es baja, lo
que indica un margen terapéutico amplio. El dabigatrán etexilato pasa a dabigatrán por medio de
esterasas, sin reacciones con la CYP450, características que le confieren a diferencia de los anteriores
AOD pocas interacciones medicamentosas y poca variación interindividual. La farmacodinamia y
farmacocinética en pacientes con enfermedad hepática (Child-Pugh B) no se afecta significativamente
y la eliminación es 80% renal. Luego de una dosis de 150mg, se presenta un aumento de la
concentración plasmática de dabigatrán proporcional al deterioro de la función renal, comparado con
personas sanas como se apreció en el estudio de (14).
Indicaciones
Tromboprofilaxis
El estudio denominado RE-NOVATE I comparó, en artroplastia total de cadera, dabigatrán con una
dosis inicial de 150mg/día y 220mg/ día 1-4 horas después del procedimiento frente a enoxaparina
40mg/día SC por 33 días para puntos primarios y secundarios.
El dabigatrán mostró no inferioridad para ambas dosis en la reducción del riesgo de TEV (150mg 8.6%,
p<0.001; 220mg 6.0%, p<0.001 vs. enoxaparina 6.7%) y todas las causas de mortalidad pero no mostro
diferencia en la incidencia de sangrado mayor (150mg, 1.3%, p<0.6; 220mg 2.0%, p<0.44 vs.
enoxaparina 1.6%). Se encontró que 33 días de dabigatrán, comparado con 7 días, reduce el riesgo de
TEV en un 50%. Hallazgos similares se encontraron en el siguiente estudio RE-NOVATE II, donde
se comparó dabigatrán 220mg/día frente a enoxaparina, sin evidenciar diferencias en el desenlace de
eficacia primario ni en los eventos de sangrado mayor. Como desenlace secundario, se evaluó TVP
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proximal y TEP no fatal y se encontró menor incidencia en el grupo de dabigatrán (2.2% vs. 4.2%;
p=0.03). Luego de artroplastia de rodilla, el estudio RE-MODEL comparó dabigatrán 75 o 110mg
iniciado 1-4 horas después del procedimiento, seguido de 150mg/día y 220mg/día, respectivamente,
frente a enoxaparina iniciada la noche anterior a la cirugía y continuada durante 6-10 días. El resultado
primario a los tres meses evidenció no inferioridad para TEV (150mg 40.5%, p<0.017; 220mg 36.4%,
p<0.0003 vs. enoxaparina 37.7%) sin diferencias en los eventos de sangrado mayor (150mg 1.3%,
p<1.0; 220mg 1.5%, p<0.82 vs. enoxaparina 1.3%).
Fibrilación auricular
El estudio abierto RELY comparó dabigatrán 110mg y 150mg c/12 horas frente a warfarina durante dos
años. El dabigatrán encontró el criterio estadístico de no inferioridad en la reducción de la incidencia
anual de ACV o embolismo sistémico con ambas dosis (110mg 1.5%, p<0.001; 150mg 1.1%, p<0.001
vs. warfarina 1.6%) y superioridad con la dosis de 150mg (p<0.001). La tasa de sangrado mayor fue
menor en el grupo con menor dosis la de 110mg (p=0.003), pero con 150mg/día de dabigatrán se obtuvo
mayor reducción de ACV sin diferencias en la incidencia de sangrado mayor.
Tromboembolismo venoso
En pacientes con TVP o TEP, el estudio RE-COVER comparó durante seis meses dabigatrán 150mg
c/12 horas frente a warfarina. En la prevención de recurrencia o muerte, el dabigatrán demostró no ser
inferior (2.4% vs. 2.1%; p<0.001), sin diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor
(1.6% vs. 1.9%; p: no significativa).
Interacciones. Los inhibidores de la Gp-P como el verapamilo y la amiodarona aumentan el AUC del
dabigatrán 1.5 veces, pero al administrar dabigatrán dos horas antes del verapamilo no se genera
incremento de su biodisponibilidad.
Contraindicaciones
Las siguientes son contraindicaciones de uso de los AOD.
Manifestaciones hemorrágicas, diátesis hemorrágica,
Válvula cardíaca protésica que requiere anticoagulación.
TEP con inestabilidad hemodinámica.
pág. 8336
Lactancia.
Embarazo (categorías) considerar no usar en embarazo.
▪ Rivaroxabán: C.
▪ Apixabán: B.
▪ Dabigatrán: C.
▪ Insuficiencia renal (TFG):
▪ Rivaroxabán: <15 o <30mL/min/1.73m2 .
▪ Apixabán: <25mL/min/1.73m2.
▪ Dabigatrán: <15 mL/min/1.73m2.
▪ Compromiso hepático (Child-Pugh)
▪ Rivaroxabán: B.
▪ Apixabán: C.
▪ Dabigatrán: C.
Antídotos
Los antídotos, idarucizumab, andexanet alfa y aripazine se encuentran disponibles. El idarucizumab es
un fragmento de anticuerpo contra la molécula de dabigatrán, la reversión del efecto es inmediato y su
duración depende de la dosis. Andexanet alfa es una molécula modificada del factor Xa, que bloquea
su efecto farmacológico.
Pérdida de dosis
En vista de la vida media corta, la adherencia al tratamiento es un factor vital. La suspensión de una
dosis puede aumentar el riesgo de tromboembolia (15).
Rivaroxabán
Si recibía 15mg c/12 horas puede ingerir dos tabletas en una sola toma para sumar una dosis de 30mg/día
y continuar con su toma usual al día siguiente. Si recibe 20, 15 o 10mg/día tomar la dosis
inmediatamente.
Apixabán
Se recomienda tomar la dosis y continuarla dos veces al día, sin doblar dosis.
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Dabigatrán
Tomar el medicamento el mismo día, excepto si faltan menos de seis horas para la siguiente toma, nunca
doblar la dosis.
Tabla 2. Dosis e indicaciones de los anticoagulantes orales directos
Indicación
Rivaroxabán
Comprimido 2.5, 10, 15 y
20mg
Apixabán
Tableta 2.5 y 5 mg
Dabigatrán etexilato
Cápsula 75, 110 y 150mg
Tromboprofilaxis
artroplastia de
rodilla o cadera
TFG >30mL/min:
10mg/día.
Iniciar 6-8 horas después
de la cirugía.
Rodilla: 10-14 días.
Cadera: 35 días.
TFG >25mL/min: 2.5
mg/12 horas.
Iniciar 12-24 horas
después de la cirugía.
Rodilla: 10-14 días.
Cadera: 35 días.
Recomendación: iniciar la
mañana siguiente al
procedimiento.
TFG >50mL/min: 110mg
iniciar 1-4 horas después de
la cirugía y continuar
220mg/día.
TFG ≥30-50mL/min o ≥75
años: 75mg iniciar 1-4 horas
después de la cirugía y
continuar 150mg/día.
Rodilla: 10 días.
Cadera: 28-35 días.
Tromboembolism
o venoso.
TFG >30mL/min:
15mg/12 horas por 3
semanas seguido de
20mg/día por 3-6 meses y
hasta por 12 meses.
TFG >25mL/min:
10mg/12 horas por 7 días
seguidos de 5mg/12 horas
por 6 meses.
TFG ≥30mL/min: 150mg/12
horas por 6 meses.
TFG ≥30mL/min y ≥80 años
o uso con verapamilo
110mg/12 horas.
Fibrilación
auricular no
valvular
TFG >50mL/min:
20mg/día.
TFG 15-50mL/min:
15mg/día.
TFG >25mL/min:
5mg/12horas.
≥2 de los siguientes: ≥80
años, ≤60Kg o Cr
≥1.5mg/dl: 2.5mg/12
horas.
TFG ≥30mL/min: 150mg/12
horas.
TFG ≥30mL/min: ≥80años,
alto riesgo de sangrado,
gastritis, esofagitis o reflujo
gastroesofágico:
110mg/12horas.
CONCLUSIONES
Hoy día el medico se enfrenta a un reto en la selección del agente anticoagulante ideal en vista de la
gran variabilidad de los mismos y el mayor de todos esos retos es el paciente que requiere de dicha
terapéutica, ante la existencia de múltiples comorbilidades y de riesgos potenciales con dicha
terapéutica se convierte en uno de los momentos más difíciles del ejercicio clínico, la presente revisión
no pretende convertirse en una norma sino más bien una guía que oriente al clínico en la selección del
agente más adecuado y que exista un mayor criterio por parte del profesional de la salud a la hora de
prescribir la terapia anticoagulante, persisten muchas dudas hoy día que deben ser aclaradas en
próximos estudios. Nos encontramos en un momento crucial en nuestro país y la medicina no escapa a
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ello, hoy por hoy debemos contar con la mayor información que nos permita ejercer acorde a los
requerimientos de los pacientes.
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