NOVEDADES EN MANEJO DE ASMA BRONQUIAL: REVISIÓN
DE LA LITERATURA Y APLICACIÓN EN LA VIDA REAL DE LA
EVIDENCIA CIENTÍFICA DISPONIBLE
PHYSIOTHERAPY INTERVENTION IN THE AREA
OF OBSTETRICS ON SIMPLE, MIXED OR NON-EXISTENT LESIONS IN
THE PERINEAL MUSCLES:
A DESCRIPTIVE STUDY
Carlos Enrique Arenas Molina
Universidad de Santander , Colombia
Daniela Garzón Monsalve
Universidad de Juan N Corpas ,Colombia
Martin Vergara Garcia
Universidad Militar Nueva Granada, Colombia
Laura Isabel Pabón Pérez
Universidad Nacional de Colombia , Colombia
Edinson Rafael Zapata Campo
Universidad Cooperativa de Colombia, Colombia
Juan Nicolas Layton
Universidad del Rosario , Colombia
Daniel Mutis
Universidad del Rosario , Colombia
Maritza Johanna Camacho Santamaria
Universidad de Santander , Colombia
Laura Lisseth Hernández Jaramillo
Universidad Industrial de Santander , Colombia
pág. 8444
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i2.11553
Novedades en Manejo de Asma Bronquial: Revisión de la Literatura y
Aplicación en la Vida Real de la Evidencia Científica Disponible
Carlos Enrique Arenas Molina1
Ceam1006@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-1032-1564
Medico General de la Universidad de
Santander
Colombia
Daniela Garzón Monsalve
daniela-garzon@juanncorpas.edu.co
https://orcid.org/0009-0002-1660-3108
Medico General de la Universidad de Juan N
Corpas
Colombia
Martin Vergara Garcia
martinvergarag@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-5518-1827
Medico General Universidad Militar Nueva
Granada
Colombia
Laura Isabel Pabón Pérez
laupabon7@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-9332-7302
Medico General Universidad Nacional de
Colombia
Colombia
Edinson Rafael Zapata Campo
rafazapata_07_@hotmail.es
https://orcid.org/ 0009-0000-3671-3975
Medico General Universidad Cooperativa de
Colombia - Sede Santa Marta
Juan Nicolas Layton
juanicolaslayton@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0009-6796-5759
Estudiante de la Universidad del Rosario
Colombia
Daniel Mutis
Danimutis2003@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0005-4056-0330
Estudiante de la Universidad del Rosario
Colombia
Maritza Johanna Camacho Santamaria
mcamacho26@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-6950-664X
Medica General de la Universidad de
Santander
Colombia
Laura Lisseth Hernández Jaramillo
Dra.laurahernandezjaramillo@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-6984-4343
Médica y Cirujana Universidad Industrial de
Santander
Colombia
1
Autor principal
Correspondencia: Ceam1006@gmail.com
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RESUMEN
Se presenta una detallada revisión sobre los avances recientes en el tratamiento del asma
bronquial. En los últimos años, se ha mejorado significativamente la comprensión del
papel de las células residentes y se han desarrollado nuevas herramientas para la
endotipificación del asma, lo que ha llevado a recomendaciones actualizadas en las guías
internacionales. Estas guías abogan por un enfoque estratificado centrado en las
necesidades del paciente y en los resultados deseados, con regímenes de dosificación
simplificados que mejoran la adherencia a las terapias a largo plazo. En términos de
mecanismos fisiopatológicos, el documento destaca la importancia de la inmunidad
innata desregulada en el asma, donde las células epiteliales bronquiales liberan citoquinas
como IL-33 y TSLP, activando células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2). También se
describen los endotipos T2 y no T2, con el primero impulsado por citoquinas epiteliales
e ILC2, y el segundo abarcando tanto endotipos inflamatorios (con citoquinas como IL-
17, IL-8 e IL-6) como no inflamatorios, caracterizados por cambios estructurales y
neuroinflamación. Además, el daño severo de la barrera epitelial se identifica como un
factor clave en la fisiopatología del asma, sugiriendo que la modulación epigenética
podría ser una estrategia significativa para restaurar la integridad de esta barrera. Los
ensayos clínicos recientes han demostrado que regímenes de dosificación simplificados,
como la combinación de budesonida/formoterol según necesidad, pueden lograr un mejor
control del asma y reducir las exacerbaciones en comparación con otros tratamientos. Los
productos biológicos, como tezepelumab y dupilumab, han mostrado promesas
significativas en la mejora de los resultados en diferentes fenotipos de asma, aunque su
alto costo plantea desafíos en términos de acceso y sostenibilidad. El impacto del cambio
climático en la salud respiratoria también es abordado, destacando cómo la alergia al
polen, la proliferación de moho y la frecuencia de incendios forestales afectan
negativamente a los pacientes asmáticos. Se enfatiza la importancia de enfoques
holísticos e interdisciplinarios como One Health, EcoHealth y Planetary Health para
salvaguardar la salud en un contexto de cambio climático. Las nuevas guías
internacionales han reemplazado el modelo de "talla única" por un enfoque estratificado,
adaptando el tratamiento a la gravedad y fenotipo del asma. La pandemia de COVID-19
ha tenido un impacto significativo en el tratamiento del asma, con estudios iniciales que
muestran una baja incidencia de COVID-19 en pacientes asmáticos, posiblemente debido
a la alta adherencia a las medidas de protección y el uso de corticoides inhalados que
pueden reducir la expresión del receptor ACE2.
Palabras claves: Endotipificación, Citoquinas, Cambio climático
pág. 8446
Developments in Bronchial Asthma Management: Literature Review
and Real-Life Application of Available Scientific Evidence
ABSTRACT
A detailed review of recent advances in the treatment of bronchial asthma is presented. In recent
years, there has been significant improvement in understanding the role of resident cells and the
development of new tools for asthma endotyping, leading to updated recommendations in
international guidelines. These guidelines advocate for a stratified approach focused on patient
needs and desired outcomes, with simplified dosing regimens that enhance adherence to long-
term therapies. In terms of pathophysiological mechanisms, the document highlights the
importance of dysregulated innate immunity in asthma, where bronchial epithelial cells release
cytokines such as IL-33 and TSLP, activating group 2 innate lymphoid cells (ILC2). The
document also describes T2 and non-T2 endotypes, with the former driven by epithelial cytokines
and ILC2, and the latter encompassing both inflammatory endotypes (with cytokines like IL-17,
IL-8, and IL-6) and non-inflammatory endotypes characterized by structural changes and
neuroinflammation. Furthermore, severe damage to the epithelial barrier is identified as a key
factor in asthma pathophysiology, suggesting that epigenetic modulation could be a significant
strategy to restore barrier integrity. Recent clinical trials have shown that simplified dosing
regimens, such as the combination of budesonide/formoterol as needed, can achieve better asthma
control and reduce exacerbations compared to other treatments. Biological products like
tezepelumab and dupilumab have shown significant promise in improving outcomes in different
asthma phenotypes, although their high cost poses challenges in terms of access and sustainability.
The impact of climate change on respiratory health is also addressed, highlighting how pollen
allergies, mold proliferation, and the frequency of wildfires negatively affect asthma patients. The
importance of holistic and interdisciplinary approaches such as One Health, EcoHealth, and
Planetary Health is emphasized to safeguard health in a context of climate change. The new
international guidelines have replaced the "one-size-fits-all" model with a stratified approach,
tailoring treatment to the severity and phenotype of asthma. The COVID-19 pandemic has had a
significant impact on asthma treatment, with initial studies showing a low incidence of COVID-
19 in asthma patients, possibly due to high adherence to protective measures and the use of inhaled
corticosteroids that may reduce ACE2 receptor expression.
Keywords: Endotyping, Cytokines, Climate change
Artículo recibido 11 marzo 2024
Aceptado para publicación: 12 abril 2024
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INTRODUCCIÓN
Una mejor comprensión del papel del compartimento de células residentes en la patogenia del
asma, el desarrollo de herramientas novedosas para la endotipificación, grandes ensayos clínicos
aleatorios y pruebas del mundo real contribuyeron a un avance significativo en el tratamiento del
asma en los últimos años.
Descubrimientos más importantes
Las nuevas guías internacionales para el asma leve y moderada/grave abogan por un enfoque
estratificado en el manejo del asma, centrado en las necesidades del paciente y en los resultados
deseados. Se recomiendan regímenes de dosificación simplificados para la medicación
controladora del asma, ya que mejoran la adherencia a las terapias a largo plazo.
La evidencia del mundo real ha aumentado en calidad y ofrece un apoyo sólido para formular
recomendaciones para las vías de atención y facilitar su implementación.
El papel central del epitelio bronquial en el inicio y posterior modulación de los eventos
inmunoinflamatorios en el asma actualmente está respaldado por la investigación básica y
traslacional y por la eficacia de los productos biológicos dirigidos a las citoquinas epiteliales.
El conocimiento sobre los subendotipos del asma no T2 y sobre los mecanismos fisiopatológicos
compartidos se ha ampliado con la inclusión de biomarcadores epigenéticos, metabólicos e
inmunes innatos.
Nuevas herramientas como imágenes, genómica y modelos de Inteligencia Artificial (IA)
respaldan aún más un enfoque de medicina de precisión en el asma.
Mecanismos fisiopatológicos del asma
La definición de endotipos de enfermedades en función de mecanismos fisiopatológicos clave se
ha convertido en un desarrollo racional en el asma, ya que el enfoque basado en endotipos ofrece
una forma de diagnosticar, controlar y estratificar mejor a los pacientes (1 , 2) Según la principal
vía inmunoinflamatoria involucrada, se describen endotipos tipo 2 alto (T2), tipo 2 bajo (no T2)
y mixto para el asma grave, con varias vías fisiopatológicas compartidas, como genética y
epigenética, subtipos metabólico, neurogénico y de remodelación (3 – 6).
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Inmunidad innata
La inmunidad innata desregulada es un hallazgo común en el asma. Tras la estimulación del
exposoma (alérgenos, contaminantes y virus), las células epiteliales bronquiales (CEB) liberan
interleucina (IL)-33, IL-25 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP) que median a su vez la
activación y supervivencia de las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2). y liberación de
citocinas tipo 2 (T2): IL-4, IL-13, IL-5, anfiregulina e IL-9 (7 , 8). La activación de c-Myc, un
factor de transcripción implicado en la proliferación y diferenciación celular, otorga licencias a
ILC2 para la liberación de IL-5 e IL-13 (9) ILC2 son más sensibles a la proliferación impulsada
por la contaminación exterior que otros tipos de ILC (10). ILC2 se consideran resistentes a los
esteroides; sin embargo, otros tratamientos para el asma pueden disminuir su capacidad
proinflamatoria (11). Un modelo in vivo mostró que el tiotropio atenuó la inflamación de las vías
respiratorias dependiente de ILC2 al suprimir la producción de IL-4 de los basófilos (12). La
señalización a través del receptor de estrógeno α en CEB también aumenta la liberación de IL-33
(13). Un ciclo de retroalimentación positiva recíproca entre TSLP e IL-33 amplifica aún más la
inflamación (14). IL-33 activa la fucosiltransferasa 2 que induce la fucosilación de CEB,
fundamental para la activación sostenida de ILC2 (15). Además, las CEB del ser humano expresan
el receptor funcional de IL-5, cuya estimulación contribuye al deterioro de la integridad de la
barrera epitelial (16). Las CEB expresan la interleucina 1 soluble similar al receptor tipo 1 (ST2)
y la estimulación de IL-33 aumenta el calcio intracelular, este altera la expresión génica, pero no
tiene efecto sobre la reparación de heridas. El factor de necrosis tumoral (TNF)-α reduce la
expresión de ST2. Los CEB liberan ST2 soluble de forma espontánea, un efecto regulado a la baja
por TNF-α y poli-I:C. Una reducción de la liberación de ST2 soluble podría aumentar
potencialmente la IL-33 libre, lo que conduciría a la amplificación de la inflamación subyacente
de las vías respiratorias (17).
Además de las CEB, el músculo liso de las vías respiratorias (ASM) y los mastocitos (MC)
sintetizan IL-33, y el grado de producción de IL-33 por estas células se correlaciona con aumento
de la hiper reactividad bronquial (AHR). Es de destacar que ASM y MC también expresan el
receptor ST2 de IL-33, lo que indica un papel autocrino para IL-33 en estas células. IL-33
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promueve directamente la activación de MC y la respuesta de tipo "reparación de heridas" de
ASM e indirectamente promueve la contracción de ASM a través de la regulación positiva de IL-
13 derivada de MC (18). Los MC pulmonares expresan receptores muscarínicos M3 y responden
a la metacolina mediante la liberación de serotonina, que probablemente actúa sobre los nervios
para liberar acetilcolina, lo que aumenta la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR). El
tiotropio, que inhibe preferentemente M3 y reduce la AHR en pacientes con asma, puede actuar
al dirigirse a las MC (19). La creciente evidencia del efecto antiinflamatorio de los antagonistas
muscarínicos de acción prolongada (LAMA) en el asma podría conducir a cambios en el
posicionamiento de estos fármacos en las guías clínicas.
La histamina es un importante inmunomodulador derivado de MC que influye tanto en la
respuesta inmunitaria innata como en la adaptativa. Ciertas células huésped expresan la enzima
histidina descarboxilasa (HDC), que cataliza la descarboxilación de histidina a histamina. Las
cepas bacterianas también pueden expresar HDC y secretar histamina. La secreción de histamina
de bacterias dentro del intestino puede tener consecuencias inmunológicas en sitios mucosos
distantes, como dentro del pulmón. Estos efectos están influenciados por la expresión del receptor
de histamina del huésped y la expresión de enzimas degradantes de histamina (20).
El reconocimiento de señales de peligro por parte de la respuesta inmunitaria innata juega un
papel importante en la modulación de la inflamación de las vías respiratorias en el asma. Los
macrófagos alveolares (MA) residen en el parénquima pulmonar, en contacto directo con los
desencadenantes ambientales. Después de la estimulación del ASM, la óxido nítrico sintasa
inducible, el receptor tipo Toll (TLR), la proteína cinasa activada por mitógeno p38, la
señalización de IL-1, IL-8, IL-17 e IL-10 y el ligando 1 del motivo CXC de la quimiocina
(CXCL1) están regulados al alza mientras que los genes asociados con el ciclo celular y el
crecimiento, el daño y la reparación del ADN, el receptor de insulina y la señalización de leptina
están regulados a la baja (21). La activación de macrófagos se atenúa en pacientes con asma grave
en comparación con sujetos sanos (22). Además, las células T asesinas naturales invariantes
(NKT), los linfocitos T γδ y las células T invariantes asociadas a la mucosa sintetizan más
citoquinas inflamatorias en asmáticos que en individuos sanos (23).
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Los eosinófilos activados liberan trampas extracelulares eosinofilicas (EET) que contribuyen a la
viscosidad del moco y la inflamación de las vías respiratorias. Además de IL-5, el agonista de
TLR2 lisofosfatidilserina (LysoPS) desencadena la desgranulación de eosinófilos y la liberación
de EET, siendo eosinófilos de los asmáticos graves más sensibles a la desgranulación mediada
por LysoPS (23). Además, EET indujo la liberación de TLSP e IL-33 por parte de las CEB, y la
acumulación de ILC2 (24). Los neutrófilos también liberan trampas extracelulares de ADN (NET)
y tanto EET como NET se asociaron con la gravedad del asma (25). Los eosinófilos también
expresan el receptor 2 (PD2) de la prostaglandina D2 (PGD2). La señalización de PD2 media la
activación y migración de eosinófilos, la liberación de IL-4, IL-5 e IL-13 por parte de las células
ILC2 y Th2 y el aumento de la masa de musculo liso (26). El agonista del receptor del péptido 1
similar al glucagón inhibió la inflamación innata temprana de las vías respiratorias en un modelo
de ratón en el contexto de la obesidad, mientras que la inhibición de TSLP o ST2 disminuyó los
eosinófilos de las vías respiratorias, pero no redujo los neutrófilos de las vías respiratorias (27).
Esta observación merece una evaluación adicional como posible enfoque terapéutico para los
pacientes asmáticos obesos.
Asma T2
Las hipótesis contemporáneas sugieren que las perturbaciones tisulares, en lugar del
reconocimiento directo de antígenos, pueden ser el principal impulsor de la inmunidad T2. Las
citocinas derivadas del epitelio y las ILC2 inician el asma T2 al impulsar la activación de las
células dendríticas (DC) y los cambios fenotípicos en las vías respiratorias, seguidos de su
migración a los tejidos linfoides secundarios (SLT) donde presentan el alérgeno a las células T
vírgenes y las orientan hacia un perfil T2. Las CD mieloides (mDC), las CD plasmocitoides (pDC)
y las CD derivadas de monocitos son actores clave en la respuesta inmune en el asma. TSLP
mejora la expresión de CCR7 en mDC CD1c+ de la mucosa, lo que les permite migrar a SLT
(28,29). El amiloide A sérico (SAA), un receptor soluble de reconocimiento de patrones (PRR),
que actúa sobre el receptor 2 del péptido formilo, es un potente inductor de IL-33. La
despolimerización de SAA contribuye al potencial de polarización T2 de CD1c+ mDC, lo que
sugiere que el cambio o modificación conformacional de las proteínas centinela inicia la cascada
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alérgica responsable de este subtipo de asma (30). Otros mediadores también contribuyen a la
maduración de las mDC CD1c+ de la mucosa. El factor estimulante de colonias 1 autoriza a las
CDm CD1c+ a transitar a SLT después de la absorción de alérgenos (31). Los microARN
(miARN) transferidos entre células en vesículas extracelulares regulan las vías de señalización
durante la inflamación. La secreción de miR-34a, miR-92b y miR-210 por las CEB contribuye a
la maduración de CD1c+ mDC durante la fase de sensibilización (32). Las mDC CD141+ están
especializadas en la presentación cruzada de antígenos y son cruciales para la defensa antiviral
principalmente a nivel respiratorio (33). Un estado activado en las CDm CD141+ epiteliales
aumenta la disponibilidad de interferón (IFN)-γ, protegiendo así del cebado de células Th2. 34
Además, las DC plasmocitoides son fuentes importantes de IFN tipo I y también protegen de
infecciones respiratorias virales (35). Es importante destacar que la unión del alérgeno a los
complejos IgE/FcεRI en la superficie celular anula la liberación de IFN tipo I por parte de pDC,
lo que podría explicar el aumento de la susceptibilidad a las exacerbaciones virales en pacientes
con asma alérgica (36). Por otro lado, las CD derivadas de monocitos son las orquestadoras locales
maestras de la fase efectora del asma alérgica, ya que se destacan en la liberación de quimiocinas
(CCL13, CCL17, CCL18 y CCL24), reclutando células T y eosinófilos en las vías respiratorias y
en la sangre localmente. reactivación de las células Th2 de memoria. Los exosomas liberados por
el ECB estimulados con contactina-1 que contiene alérgenos del polvo doméstico facilitan el
reclutamiento, la proliferación, la migración y la activación de DC derivadas de monocitos en
cultivos celulares y en ratones (37-43).
Asma no T2
El asma no T2, denominada de manera simplista asma no eosinofílica, abarca tanto los endotipos
inflamatorios en los que las citoquinas no T2 están implicadas en la conducción de la patobiología
del asma, como los endotipos no inflamatorios, que incluyen anomalías estructurales que implican
ASM y neuroinflamación. Los subendotipos de asma no T2 se pueden clasificar además según la
naturaleza de la inflamación subyacente de las vías respiratorias, según se caracteriza por la
citometría de esputo y la AHR. Las citocinas clave involucradas en el asma neutrofílica no T2 son
IL-17, IL-8 e IL-6. El asma paucigranulocítica abarca pacientes con ausencia de inflamación de
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las vías respiratorias (eosinofilia y neutrofilia) con síntomas persistentes y evidencia de AHR. Los
mecanismos subyacentes para este endotipo pueden deberse a cambios en ASM o inflamación de
las vías respiratorias que no se refleja en la luz o se detecta mediante citometría de esputo (44).
La heterogeneidad del endotipo de asma no T2 se confirmó en un análisis transcriptómico de
esputo reciente. El asma paucigranulocítica se asoció con la fosforilación oxidativa en las CEB ,
mientras que el asma neutrofílica se caracterizó por la activación de ILC del grupo 1. (45). La
estimulación local de las células Th17 a menudo precede a la infiltración de neutrófilos en las vías
respiratorias. Las mutaciones en el gen de la proteína transmembrana 79, un regulador de la
integridad epitelial, impulsan la proliferación de un perfil Th17 (46).
La exposición crónica al benzo(a)pireno se asoció con el reclutamiento de neutrófilos, NKT y
células T CD8+ en las vías respiratorias (47). Además, la inhalación de cloro contribuye al
reclutamiento de macrófagos M1 y a la estimulación de la ILC del grupo 3 (48). Las partículas de
los gases de escape diésel actúan de forma sinérgica con las citocinas derivadas del epitelio para
impulsar la resistencia a los esteroides mediante la inducción de células Th17 (49,50).
El receptor del factor de necrosis tumoral del esputo (TNFR) 1 y el TNFR2 al inicio del estudio
aumentaron significativamente en los fenotipos de asma neutrofílicos frente a los no neutrofílicos,
mientras que los marcadores séricos no difirieron. El tratamiento con azitromicina redujo
significativamente el TNFR2 y el TNF en el esputo en relación con el placebo, específicamente
en participantes no eosinofílicos (51). Estos datos refuerzan el papel de los macrólidos en el
tratamiento del asma no T2.
Mecanismos compartidos
El daño severo de la barrera epitelial de las vías respiratorias juega un papel importante en la
fisiopatología del asma. La función de barrera física del epitelio de las vías respiratorias está
estrechamente relacionada con sus acciones inmunomoduladoras, mientras que las respuestas
anormales de reparación epitelial pueden contribuir a la remodelación de la pared de las vías
respiratorias (52 – 54). Varios grupos están explorando intervenciones de restauración de barreras.
WIN55212-2, un cannabinoide sintético no selectivo perteneciente al grupo de los
aminoalquilindol con propiedades antiinflamatorias que ayuda a restaurar la barrera epitelial tras
pág. 8453
la infección por rinovirus (55). Cabe destacar que la estanniocalcina-1 derivada del epitelio
(STC1) puede ser un nuevo candidato para un factor de relajación derivado del epitelio. Se
demostró que el STC1 sérico estaba disminuido en el asma y se correlacionó con el control del
asma, la función pulmonar (VEF1s ) y los niveles séricos de IL-13. La administración intranasal
de STC1 humana recombinante bloqueó la entrada de Ca 2+ operada por el almacén e inhibió aún
más la contractilidad de las células ASM al suprimir la fosforilación de la cadena ligera de miosina
dependiente de Ca 2+ . La IL-13 suprimió la liberación de STC1 de BEC, mientras que rhSTC1
(56-60).
Las modificaciones epigenéticas en las CEB están asociadas con el inicio de la enfermedad y la
respuesta a la terapia en el asma. La metilación de CpG de genes específicos contribuye a los
defectos de la barrera epitelial. La inversión de la metilación de CpG disminuye la permeabilidad
del epitelio y aumenta la expresión de las proteínas de las uniones estrechas (61). Además, el
estado de metilación de los genes inflamatorios diferencia a los pacientes asmáticos de los no
asmáticos (62). La disminución de la metilación y la baja expresión del gen de la vanina-1 se
asocian con una respuesta deficiente a los corticosteroides inhalados (ICS), mientras que la mayor
disponibilidad de cisteamina, un producto de la vía de la vanina-1, protege de la AHR (63). Estos
hallazgos sugieren que la modulación epigenética representa un método significativo para
restaurar la integridad de la barrera epitelial.
Los microARN (miARN) se involucraron recientemente en la asociación entre la infección viral
y el desarrollo de asma. En particular, los miRNA-29 pueden estar involucrados en la regulación
de IL-33 a través de la liberación de sST2. Los niveles nasales, bronquiales y/o exosómicos
elevados de miARN-29 en la infancia pueden ser un biomarcador útil para predecir el desarrollo
posterior de asma (64). El miRNA-31-5p regula la secreción de moco por las células caliciformes
en los fenotipos T2 y no T2 (65).
Varios mediadores regulan el reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos en las vías respiratorias.
Semaphorin 3A es una proteína derivada de neuronas con actividad antiinflamatoria y
antiangiogénica, que bloquea la inflamación tanto neutrofílica como eosinofílica (66). Un
pág. 8454
desequilibrio en los metabolitos de S1P o niveles altos de miARN-15b-5b circulante impulsan el
reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos (67 , 68).
Medicina de precisión en el asma: biomarcadores y nuevas herramientas
Biomarcadores
Los marcadores biológicos (biomarcadores) representan indicadores medibles que vinculan un
endotipo con un fenotipo. Lamentablemente, los biomarcadores actuales no son precisos a la hora
de seleccionar el endotipo de asma específico que responderá a un tratamiento específico. Un
buen ejemplo es la observación de que la eosinofilia en sangre predice la respuesta terapéutica a
todas las intervenciones actualmente disponibles en el asma grave (es decir, anti-IL-5, anti-IL-
4/IL-13 y anti-IgE) (69). Además, los marcadores moleculares de inflamación de las vías
respiratorias T2 no difieren entre el asma eosinofílica y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) eosinofílica; sin embargo, la relación entre la eosinofilia y los marcadores T2
parece más débil en la EPOC que en el asma grave (70). Además, los biomarcadores son
dinámicos y fluctúan temporalmente, lo que refleja la capacidad de adaptación para resistir
perturbaciones externas. Los estudios longitudinales podrían cubrir este aspecto, sin embargo, el
muestreo repetido es muy exigente, lo que limita su aplicabilidad. En la actualidad, los obstáculos
más destacados para el uso de biomarcadores ubicuos son su viabilidad y el costo de medir las
muestras. Se está trabajando para crear pruebas rápidas en el punto de atención que sean fáciles
de usar y de bajo costo. El advenimiento de estos nuevos métodos combinados con los
conocimientos sobre las estrategias de combinación de biomarcadores probablemente generará
información sólida que mejorará el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades alérgicas.
Las firmas de compuestos orgánicos volátiles del aliento exhalado medidas por la nariz
electrónica (eNose) han mostrado un potencial prometedor para el diagnóstico y fenotipado no
invasivo del asma donde el muestreo repetido no representa una carga importante para los
pacientes. Un pequeño estudio reciente mostró que los perfiles de eNose discriminaban las fases
de desafío previral de las posvirales en pacientes asmáticos y controles sanos por separado (71).
La tasa de basófilos activados, en particular de aquellos que expresan CD125, estuvo
inversamente relacionada con la efectividad de los fármacos anti-IL-5/IL-5Rα, por lo que la
pág. 8455
prueba de activación de basófilos (BAT) podría resultar una herramienta interesante para la
selección de pacientes para manejo con terapia biológica en el asma eosinofílica severa (72). Se
investigaron los niveles de mediadores inmunitarios en las vías respiratorias superiores durante
episodios con síntomas parecidos al asma en niños pequeños en relación con su capacidad para
predecir la respuesta a la azitromicina. Los niveles bajos de TNF-α e IL-10 y los niveles altos de
CCL22 predijeron una mejor respuesta al tratamiento (73).
Se observaron diferencias significativas en la metilación del ADN epitelial nasal entre el asma no
grave y el asma grave en niños afroamericanos, un subconjunto del cual puede ser útil para
predecir la gravedad de la enfermedad (74). Los TNFR1 y TNFR2 del esputo aumentaron en el
asma grave y se correlacionaron con una función pulmonar más deficiente, un peor control del
asma y una mayor edad. El TNFR1 sérico también aumentó en el asma grave. El TNFR2 en esputo
y suero aumentó en los exacerbadores frecuentes.
También se han hecho avances para los biomarcadores que predicen el riesgo futuro. Tanto los
datos a corto como a mediano plazo sugieren que la infección por rinovirus (RV) podría servir
como un marcador clínico importante del asma preescolar inestable. También se ha postulado que
la suplementación con vitamina D puede tener un efecto anti-rinovirus (75). En un grupo muy
seleccionado de niños con antecedentes de sibilancias tempranas, el grosor del ASM y la
infiltración de MC en la infancia se asociaron con broncoconstricción inducida por el ejercicio y
episodios de sibilancias que requirieron hospitalizaciones en la edad escolar, mientras que los
eosinófilos bronquiales en la infancia se asociaron con un aumento de la AHR a la metacolina. en
edad escolar (76-77). Las variantes genéticas en el gen similar al receptor 1 de la interleucina 1
( IL1RL1) se han asociado con la susceptibilidad a los ataques de asma en los niños (78). Además,
una regulación positiva defectuosa de TLR2 y TLR4 en los neutrófilos se relacionó con la
resolución tardía de las exacerbaciones desencadenadas por infecciones. 79 Las células Th2
periféricas activadas podrían representar un biomarcador de diagnóstico para las exacerbaciones
del asma (80). La caracterización del espectro de sensibilización de alérgenos, incluido el
diagnóstico resuelto por componentes en combinación con las características clínicas, puede
permitir una predicción de riesgo más precisa para el asma epidémico por tormentas eléctricas
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relacionado con el polen de ryegrass (ETSA). Se ha demostrado que la sensibilización a Lol p 5
pero no a Lol p 1 podría ser responsable de desencadenar ETSA (81).
Otros biomarcadores se relacionaron con la multimorbilidad del asma. Ocho genes (CLC,
EMR4P, IL-5RA, FRRS1, HRH4, SLC29A1, SIGLEC8 e IL1RL1) se sobre expresaron
constantemente en todos los tipos de multimorbilidad para asma, dermatitis y rinitis. La firma de
multimorbilidad se enriqueció en la respuesta inmune asociada a eosinófilos y la transducción de
señales. El análisis de la red de interacción proteína-proteína identificó a IL-5/JAK/STAT e IL-
33/ST2/IRAK/TRAF como vías de señalización clave en enfermedades multimórbidas (82).
Modelos ómicos/Inteligencia Artificial
La combinación de datos disponibles públicamente de diferentes fuentes ómicas podría ser un
enfoque poderoso para proporcionar información novedosa sobre los mecanismos de respuesta a
los esteroides. Siguiendo este enfoque, se identificó un nuevo locus potencial para la respuesta de
ICS en pacientes con asma como las proteínas de unión a TGF-beta latentes (LTBP)1, un miembro
de la familia de proteínas de unión al factor de crecimiento beta transformante latente (83).
La aplicación de citometría de masas y aprendizaje automático a las células BAL del asma
resistente a los corticosteroides generó dos grupos: uno enriquecido en células inmunitarias
innatas IL-4+ y otro dominado por células T IFN-γ+, incluidas las células de memoria residentes
en tejidos. El enlace de células inmunitarias desarrollado a través del algoritmo Exploratory
Matrices (ICLite) mostró firmas de mitosis y señalización de IL-7 en células innatas CD206-
FcεRI+CD127+IL-4+ en el primer grupo, y respuestas inmunitarias adaptativas en células T en
el otro (84).
Merged Affinity Network Association Clustering (MANAclust) es una canalización automatizada
sin codificación que permite la integración de datos categóricos y numéricos que abarcan perfiles
clínicos y multiómicos para la agrupación no supervisada para identificar subconjuntos de
enfermedades. MANAclust identificó grupos distintos desde el punto de vista clínico y molecular,
incluidos grupos heterogéneos de "controles sanos" y subconjuntos de sujetos asmáticos
impulsados por virus y alergias. También mostró que los sujetos con presentaciones clínicas
similares tienen perfiles moleculares distintos (85).
pág. 8457
Imágenes pulmonares
Las imágenes funcionales pulmonares pueden definirse como la cuantificación regional de la
función pulmonar mediante el uso principalmente de técnicas de tomografía computarizada (TC),
imágenes por resonancia magnética (IRM) y medicina nuclear. La distribución de los parámetros
fisiológicos pulmonares, incluida la ventilación, la perfusión, el intercambio de gases y la
biomecánica, se puede mapear y medir de forma no invasiva en todos los pulmones. No se puede
acceder a esta información mediante el uso de pruebas de función pulmonar convencionales, que
miden la función pulmonar total sin ver la distribución regional. Este último es importante debido
a la distribución heterogénea de la inflamación y la remodelación en el asma.
Principales ensayos clínicos recientes en asma
Los regímenes de dosificación simples mejoran la adherencia a las terapias a largo plazo. La
budesonida/formoterol según necesidad logra un mejor control y una tasa de exacerbación más
baja que la terbutalina según necesidad, al tiempo que expone a los asmáticos leves a menos ICS
que la terapia con dosis fija de budesonida. (86 , 87). Este enfoque terapéutico sobresale en la
disminución de las exacerbaciones a corto plazo en adolescentes con asma leve (88 , 89), una
población en riesgo de ataques de asma severos. El ensayo PALLADIUM mostró una mejora
comparable en la función pulmonar entre mometasona/indacaterol una vez al día y
fluticasona/salmeterol dos veces al día (90).
Las prostaglandinas y los leucotrienos son los eicosanoides más estudiados y son inductores
establecidos de la fisiopatología de las vías respiratorias, incluida la broncoconstricción y la
inflamación de las vías respiratorias (91). Fevipiprant es un antagonista selectivo de PD2 que
bloquea la activación de células Th2 e ILC2 mediada por PGD2. Dos ensayos clínicos no
encontraron reducción en las exacerbaciones de moderadas a graves en asmáticos ≥12 años que
recibieron fevipiprant oral adicional, en comparación con el tratamiento estándar (92).
Los LAMA se recomiendan como controladores adicionales en el paso 5 de GINA. Dos ensayos
investigaron el efecto de beclometasona/formoterol/glicopirronio en un solo dispositivo (terapia
triple) en adultos con asma no controlada de moderada a grave (93). Los pacientes con terapia
triple lograron una función pulmonar significativamente mejor que los que recibieron
pág. 8458
beclometasona/formoterol. Un análisis post hoc indicó que la terapia triple disminuyó la tasa de
exacerbaciones, especialmente en pacientes con mayor reversibilidad al inicio del estudio (94).
El ensayo CAPTAIN también mostró que fluticasona/umeclidinio/vilanterol mejoró la función
pulmonar en adultos con asma no controlada, en comparación con fluticasona/vilanterol (95).
Recientemente, el tiotropio demostró ser igual de efectivo que los ICS para tratar el asma leve
con eosinofilia baja en el esputo (96).
Tezepelumab, un anticuerpo monoclonal (mAbs) anti-TSLP, redujo las exacerbaciones y mejoró
la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida en pacientes no controlados de
moderados a graves de diferentes fenotipos (97 , 98). Es importante destacar que tezepelumab
redujo las exacerbaciones en todas las estaciones (99) y en pacientes con y sin rinosinusitis crónica
(100). Tezepelumab también disminuyó la AHR (medida por manitol) y la inflamación de las vías
respiratorias (medida en biopsias bronquiales) en comparación con el placebo (101). Tres ensayos
adicionales están en curso para evaluar la capacidad de tezepelumab para reducir la ingesta de
corticosteroides orales (OCS) (102) y la inflamación de las vías respiratorias (103) e investigar su
perfil de seguridad a largo plazo en asmáticos graves (104). Astegolimab, un mAb dirigido a ST2
(receptor de IL-33), reduce las exacerbaciones en pacientes adultos con asma grave
independientemente de los eosinófilos en sangre (105). En general, estos hallazgos describen el
potencial de los mAbs que bloquean la señalización de las citocinas epiteliales para mejorar los
resultados del asma tanto T2 como no T2
Un análisis post hoc de QUEST evaluó la eficacia de dupilumab en pacientes adolescentes de 12
a 17 años en comparación con adultos de ≥18 años. Dupilumab mejoró la función pulmonar y
redujo los niveles de biomarcadores T2 (106). En otro análisis post hoc, en un subgrupo de asma
T2 que recibió dosis altas de ICS dupilumab redujo significativamente las exacerbaciones graves
y mejoró la función pulmonar y el control del asma (107).
Los adultos con asma eosinofílica grave (SEA) y rinosinusitis crónica con pólipos nasales, que
experimentaron ≥2 exacerbaciones el año anterior a pesar de las dosis altas de ICS más un
controlador adicional tuvieron una mejora clínicamente significativa en la prueba de resultado
sino-nasal-22 (SNOT-22 ) después del tratamiento con benralizumab (ensayo ANDHI) (108).
pág. 8459
Consideraciones fármaco-económicas y evidencia del mundo real
La introducción de productos biológicos y su uso cada vez mayor en los últimos años han
transformado el tratamiento del asma grave. Desafortunadamente, su altísimo costo también crea
nuevos desafíos en términos de acceso y sostenibilidad. Por lo tanto, los estudios de economía de
la salud y del mundo real con productos biológicos son de gran valor para respaldar el uso más
amplio de estas terapias.
En un estudio del mundo real, los pacientes con asma grave no atópica lograron un mejor control
de la enfermedad después de 1 año de tratamiento con omalizumab, de manera similar a los
asmáticos con asma alérgica. Se observó una marcada reducción en las visitas no planificadas y
el ausentismo escolar o laboral. El 75,92% de los pacientes que recibían corticoides inhalados al
ingreso interrumpieron el tratamiento con corticoides inhalados. También se demostró una
reducción de los costes sanitarios (109). Se demostró un beneficio significativo en una gran serie
de casos que examinó los efectos de benralizumab en sujetos con asma eosinofílica grave (SEA)
con una respuesta subóptima a mepolizumab. Una minoría de pacientes no tuvo un beneficio claro
al cambiar a benralizumab (110). En otro análisis de una cohorte real de pacientes con SEA
dependiente de corticoides, se mostró una disminución en el uso de ICS durante el año de
tratamiento con benralizumab. Sin embargo, la adherencia subóptima al ICS no afectó la
frecuencia de las exacerbaciones (111).
Los análisis económicos pueden ser extremadamente útiles para guiar la toma de decisiones y la
priorización de la atención. Desafortunadamente, los análisis actuales de rentabilidad realizados
para el uso de productos biológicos en el asma arrojan resultados variables. El análisis de
decisiones de criterios múltiples (MCDA) es un enfoque emergente en el que los resultados de
los análisis económicos se incluyen en una matriz de datos integral organizada por criterios, junto
con todos los datos clínicos, contextuales, experienciales y éticos relevantes (112). Un interesante
estudio que utilizó un modelo de transición de estado de cohortes (modelo de Markov) evaluó las
posibles consecuencias en costes y calidad de vida relacionada con la salud de las estrategias
evaluadas en la vía clínica de pacientes asmáticos en un horizonte temporal de 10 años. Los
resultados sugirieron que la inmunoterapia subcutánea agregada a los ICS es rentable en
pág. 8460
comparación con los ICS en la reducción de las exacerbaciones y la interrupción de los
medicamentos de rescate y de control (113).
Asma y ciencias ambientales
Existen varios enfoques holísticos e interdisciplinarios para salvaguardar la salud. Tres de los
conceptos más influyentes en este momento son One Health, EcoHealth y Planetary Health (114).
El impacto del cambio climático sobre el medio ambiente, la biosfera y la biodiversidad se ha
hecho más evidente en los últimos años. La salud respiratoria puede verse particularmente
afectada por el cambio climático. La alergia al polen y la duración e intensidad de la temporada
de polen se ven alteradas por el cambio climático. La proliferación de moho aumenta con las
inundaciones. Las tormentas eléctricas durante las temporadas de polen pueden causar síntomas
graves de asma en pacientes con rinitis alérgica. Un fenómeno similar se observa para los mohos
(115), Los incendios forestales son cada vez más frecuentes y destructivos en un clima cambiante.
Se descubrió que las partículas finas PM2.5 específicas de los incendios forestales son ∼10 veces
más dañinas para la salud respiratoria de los niños que las PM2.5 de otras fuentes, en particular
para los niños de 0 a 5 años (116). El mecanismo inmunológico descrito implica a la IL-1β y la
proteína C reactiva (117).
La interacción entre el sistema inmunológico y el exposoma es decisiva para la resiliencia y la
homeostasis inmunológica (118). La dieta, el microbioma y la barrera epitelial son reguladores
clave de la comunicación cruzada que garantiza que el sistema inmunitario se adapte a los desafíos
al establecer, mantener y regular una respuesta inmunitaria adecuada. Hay un cambio de
paradigma en la prevención, de la tolerancia/resiliencia inmunológica, como lo ejemplifica el
primer programa nacional de prevención (El Programa de Alergia de Finlandia 2008-2018) (119).
Un estudio longitudinal realizado en 1050 niños de una cohorte de nacimiento basada en la
población reclutada en Portugal mostró que vivir muy cerca de un entorno más verde al nacer
tenía un efecto protector sobre el desarrollo de enfermedades alérgicas y asma a la edad de 7 años.
Por el contrario, vivir en barrios con un alto número de especies de fauna parece estar asociado
con un mayor riesgo de alergia, asma y sibilancias (120).
pág. 8461
Directrices internacionales sobre el asma
En los últimos 24 meses se publicaron varias guías relacionadas con el asma. Como característica
general, el modelo de "talla única" está siendo reemplazado por el enfoque estratificado para el
asma grave.
Asma leve: GINA no distingue entre el llamado asma 'intermitente' y 'persistente leve'. La
definición de asma grave se ha aclarado y ahora está redactada sin referencia a los pasos GINA.
El asma grave es el asma que no se controla a pesar de las dosis altas de ICS, beta2 de acción
prolongada (LABA), o que requiere dosis altas de ICS-LABA para permanecer controlada.
Se propone un algoritmo de gestión para el uso de biológicos en la clínica: (i) la decisión del
tratamiento biológico se basa en 3 pilares: fenotipo, biomarcadores y resultados más la decisión
compartida con el paciente en el establecimiento de los objetivos del tratamiento; (ii) el paciente
es evaluado después de 4 a 6 meses y clasificado como respondedor, respondedor parcial y no
respondedor, de acuerdo con los objetivos de tratamiento preestablecidos. Se discuten enfoques
futuros y prioridades de investigación.
Pandemias de asma y covid-19
Los estudios iniciales informaron una incidencia muy baja de COVID-19 en pacientes con asma,
incluidos aquellos con fenotipos graves (121 – 125). Estos estudios podrían estar sesgados por la
alta adherencia de los pacientes con asma a las medidas de protección frente al COVID-19. Este
hallazgo podría explicarse por el hecho de que los ICS disminuyen la expresión del receptor de la
enzima convertidora de angiotensina (ACE)-2 utilizado por el síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2) para invadir la mucosa de las vías respiratorias (126). Estudios
posteriores sobre tamaños de muestra más grandes mostraron que el asma grave es un factor de
riesgo de muerte relacionada con COVID-19 (127 – 130).
Las pruebas de función pulmonar son esenciales para el diagnóstico de asma. La guía
internacional destaca las mismas como un procedimiento generador de aerosoles. La transmisión
del SARS-CoV-2 dentro del entorno de atención médica es una preocupación importante, en
particular para las gotas pequeñas (típicamente ≤5 micrones), que se ha demostrado que contienen
virus, además de permanecer en el aire por más tiempo, lo que podría aumentar la propagación.
pág. 8462
La cuantificación de la formación de partículas durante diferentes maniobras de respiración
utilizando la técnica de Partículas en el aire exhalado mostró que la masa de partículas pequeñas
exhaladas variaba con las diferentes maniobras de respiración, con una producción muy baja en
la respiración corriente y una capacidad vital lenta y una producción baja durante la respiración.
La inducción de esputo es el enfoque estándar de oro para el estudio no invasivo de la inflamación
de las vías respiratorias. Recientemente se publicó un protocolo consensuado para garantizar su
bioseguridad en la práctica clínica durante la actual pandemia de COVID-19 (131). La pandemia
perjudicó significativamente el tratamiento del asma pediátrica y de adultos (132 , 135) y tiene
consecuencias impredecibles en curso.
CONCLUSIONES
A pesar de la heterogeneidad bien reconocida en el asma, (prácticamente) todos los fenotipos de
la enfermedad comparten varios mecanismos (p. ej., disfunción de la barrera epitelial, vías en el
asma no T2) y rasgos tratables (p. ej., broncoconstricción). Por lo tanto, el tratamiento correcto
de los pacientes con asma requiere un equilibrio adecuado entre el tratamiento adaptado a la
gravedad informado por las guías y los enfoques individualizados basados en la medicina de
precisión clinica. Adaptar la práctica clínica y la investigación del asma a las principales
provocaciones, como las pandemias de COVID-19, el cambio climático u otras amenazas para la
salud planetaria, es clave para hacer avanzar en este campo. Se deben priorizar las herramientas
para un diagnóstico rápido, preciso y de bajo costo de los endotipos y subendotipos de asma. Se
deben reforzar las medidas de prevención holística siguiendo el modelo de Salud Planetaria Se
necesita un enfoque unificado de la innovación para abordar el desafío del asma. La atencion
primaria permitira optimizar el manejo de estos pacientes y apoyarse en los grupos de mayor
experiencia al no lograr un control adecuado con las terapias disponibles actualmente.
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