pág. 3297
REVISION SISTEMATICA SOBRE EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Y
MANEJO DE 2 ENTIDADES DENTRO DEL MISMO ESPECTRO DE LAS
TOXICODERMIAS GRAVES, STEVENS–JOHNSON Y NECROLISIS
EPIDÉRMICA TOXICA
Laura Kamila Pérez Alquichire
Universidad de Santander UDES, Colombia
Jesús David González Martínez
Universidad autónoma de Bucaramanga, Colombia
Karina Estefany González fuentes
Universidad de Santander Udes, Colombia
Jesus Enrique Palacios Caicedo
Universidad Antonio Nariño, Colombia
Danuil Julián Melo Ascanio
Universidad Metropolitana, Colombia
Emilena Hernandez
Universidad de Pamplona, Colombia
Corina Villareal
Universidad Cooperativa de Colombia
Erika Durán
Universidad de Pamplona, Colombia
Maritza Johanna Camacho Santamaria
Universidad de Santander, Colombia
pág. 3298
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i3.11554
Revision Sistematica sobre el Diagnostico Diferencial y Manejo de 2
Entidades Dentro del Mismo Espectro de las Toxicodermias Graves,
Stevens–Johnson y Necrolisis Epidérmica Toxica
Laura Kamila Pérez Alquichire1
laurakamilaperez@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-2415-342X
Medico General
Universidad de Santander UDES
Colombia
Jesús David González Martínez
jgonzalez781@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0009-8365-3480
Medico General
Universidad autónoma de Bucaramanga
Colombia
Karina Estefany González Fuentes
estefanyg98@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0006-5002-562X
Medico General
Universidad de Santander Udes
Colombia
Jesus Enrique Palacios Caicedo
enriquepalaca@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-8214-4541
Medico General
Universidad Antonio Nariño
Colombia
Danuil Julián Melo Ascanio
julian_9529-10@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0003-1077-2880
Medico General
Universidad Metropolitana
Colombia
Emilena Hernandez
emilena0110@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0003-4166-7023
Medico General
Universidad de Pamplona
Colombia
Corina Villareal
Corinavochoa@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-4836-1282
Medico General
Universidad Cooperativa de Colombia
Colombia
Erika Durán
erika_1609_@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0003-4166-7023
Medico General
Universidad de Pamplona
Colombia
Maritza Johanna Camacho Santamaria
mcamacho26@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-6950-664X
Medico general
Universidad de Santander Udes
Colombia
1
Autor principal
Correspondencia: laurakamilaperez@gmail.com
pág. 3299
RESUMEN
El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son enfermedades raras
que se caracterizan por necrosis epidérmica generalizada y desprendimiento de la piel. Se asocian con
una morbilidad y mortalidad significativas, y el diagnóstico y tratamiento tempranos son fundamentales
para lograr resultados favorables para los pacientes. En esta revisión se abordaran los avances recientes
en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Se identificaron múltiples proteínas (galectina 7 y
RIP3) que son biomarcadores poNETciales prometedores para SSJ/NET, aunque ambos aún se
encuentran en fases iniciales de investigación. En cuanto al tratamiento, la ciclosporina es la terapia
más eficaz para el tratamiento del SSJ, y una combinación de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) y
corticosteroides es más eficaz para la superposición SSJ/NET y NET. Debido a la naturaleza rara de la
enfermedad, hay una falta de ensayos controlados aleatorios prospectivos y realizarlos en el futuro
proporcionaría información valiosa sobre el tratamiento de esta enfermedad.
Palabras clave: síndrome de stevens-johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacciones adversas
cutáneas a medicamentos
Artículo recibido 28 abril 2024
Aceptado para publicación: 25 mayo 2024
pág. 3300
Revisão sistemática sobre diagnóstico diferencial e manejo de 2 Entidades
Dentro do Mesmo Espectro de Toxicodermia Grave, Stevens-Johnson e
Necrólise Epidérmica Tóxica
ABSTRACT
Stevens–Johnson Syndrome (SSJ) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) are rare diseases that are
characterized by widespread epidermal necrosis and sloughing of skin. They are associated with
significant morbidity and mortality, and early diagnosis and treatment is critical in achieving favorable
outcomes for patients. In this scoping review were searched for publications that addressed recent
advances in the diagnosis and management of the disease. Multiple proteins (galectin 7 and RIP3) were
identified that are promising potential biomarkers for SSJ/NET, although both are still in early phases
of research. Regarding treatment, cyclosporine is the most effective therapy for the treatment of SSJ,
and a combination of intravenous immunoglobulin (IVIg) and corticosteroids is most effective for
SSJ/TEN overlap and TEN. Due to the rare nature of the disease, there is a lack of prospective,
randomized controlled trials and conducting these in the future would provide valuable insights into the
management of this disease.
Keywords: stevens–johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, cutaneous adverse drug reactions
pág. 3301
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son emergencias
dermatológicas caracterizadas por necrólisis epidérmica generalizada y desprendimiento. Se considera
que tienen la misma fisiopatología y se clasifican según el área de superficie corporal (SAC) involucrada
(tabla 1) (1). Estas son enfermedades raras y las tasas de incidencia reportadas varían según la ubicación.
Frey et al (2) informó una incidencia de 5,76 casos de SSJ/NET por millón de personas por año en el
Reino Unido entre 1995 y 2013. Hsu et al (3) informaron 9,2- 1,6 y 1,9 casos por millón de adultos por
año en los EE. UU entre 2009 y 2012 para SSJ, SSJ/NET y NET, respectivamente. Yang et al. (4)
informaron tasas de incidencia en Corea entre 2009 y 2013 de 3,96 a 5,03 y de 0,94 a 1,45 por millón
de personas por año para SSJ y NET, respectivamente. En cuanto a la población pediátrica, Hsu et al.
(5) informaron una tasa de incidencia de 5,3 y 0,4 casos por millón de niños para SSJ y NET,
respectivamente. Además, las mujeres se ven afectadas con más frecuencia que los hombres en una
proporción de aproximadamente 1,5:1 (6, 7, 8, 9, 10, 11). Las tasas de mortalidad son del 4,8 al 9 %
para SSJ, del 19,4 al 29 % para SSJ/NET y del 14,8 al 48 % para NET (3, 6).
Tabla 1. Diagnóstico de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET)
basado en el área de superficie corporal (BSA) (%) involucrada
Diagnóstico Basado en BSA (%)
SSJ
<10%
Superposición SSJ/NET
10-30%
NET
>30%
Características clínicas
Las características clínicas son similares en todo el espectro de la enfermedad. La afectación cutánea
está precedida por una etapa prodrómica de síntomas, como fiebre, malestar general, dolor de garganta
y tos en la mayoría de los casos (12, 13, 14). La afectación subsiguiente de la piel y las mucosas es
universal y típicamente aparece como máculas eritematosas o lesiones diana atípicas en el tronco que
progresan hasta convertirse en áreas confluentes de eritema con centros oscuros, ampollas flácidas con
un signo de Nikolsky positivo y láminas de epidermis denudada (15, 16). La gran mayoría de los
pacientes tienen compromiso de la mucosa, con dos o más superficies mucosas involucradas hasta en
el 80% de los casos (3). La afectación oral es más común, con mucositis y ulceración hasta en el 100%
pág. 3302
de los casos ( 17 ). La afectación ocular también ocurre con frecuencia, con una gravedad que va desde
la hiperemia conjuntival hasta el desprendimiento epidérmico completo de la superficie ocular. La
consulta temprana con un oftalmólogo es fundamental para prevenir secuelas oculares a largo plazo
(13, 17, 18, 19). La afectación ginecológica también varía en gravedad, pero se observa hasta en el 77
% de las pacientes (17).
Fisiopatología
Las drogas son el desencadenante más común de SSJ/NET (Tabla 2), pero también se ha implicado una
infección, más comúnmente neumonía por Mycoplasma (12, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28). En
hasta el 15-30% de los casos, no se puede identificar ningún agente agresor (1, 29). Si bien los factores
desencadenantes de estas enfermedades han sido bien documentados, su fisiopatología aún no se ha
dilucidado por completo. Se cree que son reacciones de hipersensibilidad de tipo IV mediadas por
células T. Hay una serie de hipótesis con respecto a cómo las drogas generan una respuesta
inmunológica para causar SSJ/NET (30, 31, 32, 33). El primero es el concepto hapteno/pro-hapteno,
que establece que los fármacos de molécula pequeña se unirán covalentemente a las proteínas del suero,
formando un complejo que es reconocido por ciertas moléculas HLA y presentado a las células T para
generar una respuesta inmunitaria. La siguiente hipótesis, denominada concepto de interacción
farmacológica (pi), establece que los fármacos químicamente inertes, que no pueden unirse
covalentemente con las proteínas séricas, se unen directamente a las moléculas HLA, lo que conduce a
la activación de las células T. La hipótesis final es el concepto de péptido alterado, que establece que
los fármacos se unen dentro de los bolsillos de unión de HLA de una manera que altera la presentación
de las proteínas propias a las células T, de modo que ya no se reconocen como propias, lo que lleva a
una respuesta inmunitaria (30, 31, 32, 33). A pesar de la incertidumbre sobre el mecanismo exacto, el
resultado final es la activación de las células T en respuesta a un fármaco o infección y necrosis
epidérmica corriente abajo.
pág. 3303
Tabla 2. Medicamentos comunes implicados en la patogenia del SSJ/NET.
Desencadenantes farmacológicos comunes del SSJ/NET
antibióticos
○ TMP-SMX
○ Aminopenicilinas
○ Tetraciclinas
○ Cefalosporinas
Inhibidores de puntos de control inmunitarios
○ Nivolumab
○ Pembrolizumab
Las primeras hipótesis postularon que la muerte de los queratinocitos estaba mediada por interacciones
del ligando Fas soluble (sFasL) con el receptor Fas en la superficie de los queratinocitos (34). Estudios
posteriores identificaron a la granulisina como un mediador más importante de la apoptosis. Chung et
al. (35) analizó el líquido de las ampollas de pacientes con SSJ/NET y encontró que los niveles de
granulisina eran de 2 a 4 veces más altos que los de perforina, granzima B y FasL. Además, la reducción
de los niveles de granulisina redujo la citotoxicidad y la inyección de granulisina en la piel de los ratones
indujo una reacción similar a SSJ/NET (35). Otros estudios confirmaron el papel de la granulisina como
un importante mediador de la enfermedad y demostraron que los niveles de granulisina en el líquido de
las ampollas se correlacionaban con la gravedad de la enfermedad (36, 37, 38). Si bien la granulisina
parece ser el principal impulsor de la necrosis epidérmica, no actúa sola. Su et al. (39) examinó los
niveles séricos de 28 citocinas y quimiocinas diferentes y encontró un número que aumentaba en
pacientes con SSJ/NET, de los cuales la granulisina y la IL-15 se correlacionaban con la gravedad de
la enfermedad. Además, se examinó el papel de la necroptosis, o necrosis programada, y se descubrió
que contribuye a la muerte de los queratinocitos, lo que podría NETer importantes implicaciones
diagnósticas (30, 40, 41, 42).
Diagnóstico diferencial
Antes del diagnóstico de SSJ/NET, se puede considerar un diagnóstico diferencial amplio (Tabla 3).
Esto incluye otras dermatosis vesiculoampollosas y descamativas, como el pénfigo vulgar, la dermatosis
ampollosa IgA lineal, el síndrome de la piel escaldada por estafilococos (SSSS) y el eritema multiforme
pág. 3304
mayor (EM). Es importante destacar que, históricamente, la EM y el SSJ/NET se clasificaron como
existentes en el mismo espectro de enfermedades, según la presentación clínica e histopatológica de
estas enfermedades pueden ser similares, pero luego se determinó que eran enfermedades distintas (6,
13, 14, 15, 16). Por lo tanto, el diagnóstico debe hacerse sobre parámetros clínicos. Las características
clave de estos trastornos se describen en la Tabla 4 (1, 6, 13, 14, 15, 16, 43, 44, 45).
Tabla 3 Diagnóstico diferencial de sospecha de SSJ/NET.
Diagnóstico diferencial de SSJ/NET
Eritema multiforme mayor
Pemphigus vulgaris
Síndrome de la piel escaldada por estafilococos
Penfigoide ampolloso
Erupción medicamentosa fija generalizada
(EAFF)
Dermatosis ampollosa IgA lineal
Pustulosis exantemática aguda generalizada
Pénfigo paraneoplásico
Erupciones fototóxicas
Lupus cutáneo agudo o subagudo con necrosis epidérmica
(síndrome de Rowell)
Tabla 4. Características distintivas de SSJ/NET y EM.
SSJ/NET frente a EM
SSJ/NET
EM
Lesiones
características
Lesiones atípicas en diana: máculas con
aclaramiento central y 2 componentes
mal delimitados
Lesiones en diana típicas: pápulas con un
centro oscuro y 3 componentes concéntricos
bien delimitados
Grandes láminas de descamación
dolorosa en lesiones posteriores
Distribución
Por lo general, comienza en la cara y el
tronco con una extension centrífuga.
Cara y piel acral, rara afectación de tronco
Disparadores
Drogas (verTabla 2)
Infección (más comúnmente HSV y M.
pneumoniae )
Compromiso de la
mucosa
Muy común: la mayoría de los casos
tienen afectación de ≥2 superficies
mucosas
Raro: típicamente solo una superficie
mucosa involucrada si está presente
Reaparición
Raramente visto con la eliminación y
evitación del fármaco causal.
visto con frecuencia
Histopatología
Licuefacción de la capa basal en etapa temprana
con cambios en la interfase vacuolar, queratinocitos necróticos dispersos y linfocitos en
la interfase
Etapa tardía *
Separación subepidérmica con necrosis epidérmica de espesor total
* La biopsia en las últimas etapas de SSJ/NET puede mostrar comparativamente poca inflamación en comparación con EM.
pág. 3305
Gestión
La gestión de SSJ/NET es multifacética y comienza con la identificación y el cese del agente causal
(46). Una historia completa es importante para identificar el agente causal (47), ya que los síntomas
generalmente se presentan dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de la terapia, y la mayoría de
los casos aparecen entre 4 días y 4 semanas después de comenzar un medicamento (12). Si la historia
no es suficiente para determinar el fármaco causante, una serie de herramientas de evaluación de
causalidad (CAT) pueden ser útiles. El algoritmo para la causalidad de fármacos para la necrólisis
epidérmica (ALDEN) (29) y el CAT de reacciones adversas a fármacos de Liverpool (48) son
algoritmos que han demostrado ser identificadores efectivos de fármacos causales. La prueba de
transformación de linfocitos (LTT, por sus siglas en inglés) es una prueba in vitro que puede detectar
la sensibilización de las células T a los antígenos y puede ser útil en la identificación de los fármacos
causales en SSJ/NET, aunque en este momento se usa principalmente con fines de investigación (45).
El pronóstico también es un paso importante en el manejo del SSJ/NET, ya que puede guiar el manejo
y la colocación en una unidad de cuidados intensivos o de quemados (49). La puntuación de gravedad
de la enfermedad para la escala de necrólisis epidérmica tóxica (SCORTEN) es la herramienta más
utilizada para determinar el pronóstico en pacientes con SSJ/NET. Esto ha sido verificado como una
herramienta eficaz en una serie de estudios (50, 51). Sin embargo, otros estudios han demostrado que
SCORTEN puede sobrestimar las tasas de mortalidad reales (52, 53). Sin embargo, esta discordancia
puede atribuirse potencialmente a las mejoras en la atención de apoyo desde el desarrollo de SCORTEN
en 1979 ( 51 ). Noé et al. (54) desarrolló un algoritmo de pronóstico alternativo llamado ABCD-10.
Este sistema de puntuación utiliza diálisis previa como indicador de disfunción renal grave,
distinguiéndolo de SCORTEN. Ambos sistemas de puntuación parecen ser predictores confiables de
mortalidad, pero un estudio (55) mostró que SCORTEN fue más preciso. Los sistemas de puntuación
SCORTEN y ABCD-10 y la mortalidad prevista se describen en la Tabla 5 y Tabla 6. Una nota
importante para ambos sistemas de puntuación es cómo determinar el BSA involucrado, ya que una
estimación precisa es fundamental para la clasificación y el pronóstico. Creamer et al. (56) describió
que la BSA involucrada incluye tanto la epidermis que es desprendible (signo de Nikolsky positivo)
pág. 3306
como la epidermis que ya está desprendida. No se incluyen áreas de eritema sin evidencia de
desprendimiento o desprendimiento inminente.
Tabla 5. Sistemas de puntuación SCORTEN y ABCD-10.
SCORTEN
ABCD-10
Parámetro
Peso
Parámetro
Peso
Edad ≥ 40 años
1
Edad ≥ 50 años
1
Malignidad—Sí
1
Bicarbonato sérico < 20 mmol/L
1
BSA desprendido > 10%
1
Cáncer activo—Sí
2
Bicarbonato sérico < 20 mmol/L
1
Diálisis antes de la admisión—Sí
3
Nitrógeno ureico sérico > 28 mg/dL
1
Participación de BSA > 10 %
1
Glucosa sérica > 252 mg/dL
1
Taquicardia ≥ 120 lpm
1
Puntuación máxima posible
7
8
Tabla 6. Mortalidad estimada en pacientes con SSJ/NET.
Mortalidad estimada en pacientes con SSJ/NET
Puntuación SCORTEN
Mortalidad estimada (%)
Puntaje ABCD-10
Mortalidad estimada (%)
0–1
3.2
0
2.3
2
12.1
1
5.4
3
35.3
2
12.3
4
58.3
3
25.5
>5
>90
4
45.7
5
67.4
>6
83.6
La eliminación del agente agresor y la atencion de apoyo son los pilares del tratamiento del SSJ/NET
(57). A menudo se utilizan terapias adyuvantes, como los corticosteroides y la inmunoglobulina
intravenosa (IVIg), aunque todavía no hay consenso sobre la terapia adyuvante más eficaz. El objetivo
de este artículo es revisar las actualizaciones más recientes tanto en el diagnóstico como en el manejo
del SSJ/NET para educar a los dermatólogos y otros médicos que manejan la aNETción aguda de
pacientes con SSJ/NET.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una búsqueda en la base de datos de PubMed y Embase, centrándose inicialmente en artículos
de revisión en los últimos 10 años, desde 2011 hasta 2022, con palabras clave “Síndrome de Stevens-
pág. 3307
Johnson”, “Necrolisis epidérmica tóxica”, “terapia”, “diagnóstico” , “gestión”, y sinónimos de todas
estas palabras clave. También se revisó la sección de referencias de cada uno de los artículos de revisión
para encontrar otros artículos que contenian información pertinente.
Actualizaciones clínicas
Actualizaciones sobre el diagnóstico
Biomarcadores potenciales
El diagnóstico rápido de SSJ/NET es fundamental para suspender el agente agresor, comenzar terapias
complementarias y de apoyo y mejorar los resultados. Sin embargo, la presentación clínica puede ser
similar a la de otros trastornos ampollares y el diagnóstico no siempre es sencillo. Dado que el
diagnóstico de SSJ/NET es sensible al tiempo, las secciones congeladas se pueden utilizar para una
toma de decisiones más rápida. SSJ/NET se puede distinguir de SSSS por el nivel de desprendimiento
epidérmico, que es subcórneo en SSSS y en la unión dermoepidérmica en SSJ/NET. La necrosis
queratinocítica generalizada es característica del SSJ/NET en la histopatología (43, 58). La distinción
entre SSJ/NET y EMM es difícil de hacer porque su histopatología puede ser idéntica (13 ,16). En la
etapa temprana de ambas enfermedades, se puede ver una interfase vacuolar o liquenoide con
queratinocitos necróticos dispersos. A medida que progresan ambas enfermedades, se observa una
escisión subepidérmica con aumento de la necrosis epidérmica. En estos casos, un infiltrado linfocitario
más denso favorece la EM, mientras que el aumento de eosinófilos y la necrosis epidérmica confluente
favorecen el SSJ/NET. Sin embargo, estas no son características distintivas confiables y se requiere una
correlación clinicopatológica.
Hay una serie de estudios que han investigado posibles marcadores de diagnóstico (Tabla 7) de la
enfermedad, y los primeros estudios se centraron en el papel de la granulisina. Abe et al. (37) analizó
el suero de 5 pacientes con SSJ/NET y encontró niveles elevados de granulisina en 4 de 5 pacientes,
incluso antes del desprendimiento cutáneo y la afectación de las mucosas. También se analizaron los
sueros de treinta y un pacientes de control y no mostraron elevaciones en los niveles de granulisina
sérica. Chen et al. (36) encontraron que los niveles de granulisina en el líquido de las ampollas estaban
marcadamente elevados y se correlacionaban con la gravedad de la enfermedad en SSJ/NET. Sin
embargo, estos hallazgos fueron consistentes en todos los trastornos ampollosos ampollosos mediados
pág. 3308
por linfocitos T citotóxicos (CTL), como EM y erupción ampollosa fija por fármacos (EAFF). También
se observaron niveles elevados de granulisina sérica en pacientes con reacción al fármaco con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (38). Por lo tanto, aunque la granulisina está elevada tanto
en el suero como en el líquido de las ampollas, no es un hallazgo específico para SSJ/NET y tiene una
utilidad limitada en el diagnóstico temprano.
RESULTADOS
Tabla 7. Biomarcadores poNETciales para el diagnóstico de SSJ/NET
Desencadenantes farmacológicos comunes del SSJ/NET
No específico para SSJ/NET
Específico para SSJ/NET
○ Granulisina
○ CCL-27
○ galectina-7
○ RIP3
CCL-27 es otra citocina no específica que probablemente esté involucrada en la patogenia del SSJ/NET
y ayuda en el tráfico de células T hacia la piel en los sitios de inflamación (30). Tapia et al. (59) informó
que los niveles de CCL-27 estaban elevados en la piel de pacientes con SSJ/NET durante la fase aguda.
Wang et al. (60) luego analizó los niveles de CCL-27 en el suero de 27 pacientes con SSJ/NET y
encontró elevaciones durante la fase aguda en comparación con 39 controles sanos. Esto implica a CCL-
27 en la patogenia de SSJ/NET, pero también se identificaron niveles elevados de CCL27 en exantemas
inducidos por fármacos no ampollosos. Por lo tanto, el uso de CCL-27 en el diagnóstico está limitado
de la misma manera que la granulisina, debido a la falta de especificidad.
Hay una serie de otros biomarcadores potenciales bajo investigación que pueden demostrar
especificidad para SSJ/NET. En un estudio (61), se cultivaron células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) de pacientes que se habían recuperado de SSJ/NET y se volvieron a exponer al
fármaco causante. El sobrenadante del fluido de cultivo se analizó mediante proteómica para identificar
biomarcadores potenciales. Este protocolo también se usó para evaluar las moléculas secretadas por
PBMC en reacciones adversas cutáneas no graves (cADR). Al comparar los dos grupos, Hama et al.
(61) descubrió que una proteína, la galectina-7, mostraba niveles más altos en el suero de pacientes con
SSJ/NET que en el suero de pacientes con RAMc no graves (p = 0,005). La galectina-7 sérica también
se correlacionó con la gravedad de la enfermedad con niveles significativamente más altos durante la
pág. 3309
fase aguda y niveles reducidos en la fase tardía de la enfermedad (>7 días). Galectina-7 podría ser un
mediador potencial de SSJ/NET y un biomarcador útil para el diagnóstico.
El papel de la necroptosis, o necrosis programada, en SSJ/NET ha sido el foco de múltiples estudios.
La necroptosis se diferencia de la apoptosis en que la muerte celular es el resultado de desencadenantes
externos que alteran la permeabilidad de la membrana y dan como resultado la lisis celular sin la
participación de caspasas. Estudios recientes han identificado a la quinasa-3 que interactúa con el
receptor (RIP3) como un mediador importante (41, 62). Hasegawa et al. (41) confirmaron que los
queratinocitos necroptóticos liberan RIP3 en el suero de los pacientes y sus niveles se correlacionan
con el grado de necroptosis y la gravedad de la enfermedad. En particular, los investigadores también
midieron los niveles de RIP3 en el suero de pacientes con EM y encontraron niveles significativamente
más altos en pacientes con SSJ/NET que en EMM (p< 0,001). El uso de RIP3 en suero como
biomarcador para el diagnóstico de SSJ/NET podría ayudar a distinguir entre SSJ/NET y EMM.
Subclasificación diagnóstica en pacientes pediátricos
La clasificación diagnóstica para pacientes pediátricos se ha actualizado recientemente. Canavan et al.
(63) realizó una revisión sistemática de 202 pacientes con una reacción similar a SSJ/NET a la infección
por Mycoplasma pneumoniae . Notaron que estos pacientes NETían una afectación mucosa
impresionante, pero la afectación cutánea era menos significativa y el pronóstico más favorable en
comparación con SSJ/NET. Canavan et al. nombró a esta dermatosis erupción cutánea y mucositis
inducida por Mycoplasma pneumoniae (MIRM) y la clasificó como distinta de SSJ/NET y EM.
Posteriormente, muchos otros estudios implicaron a otras infecciones como causas de reacciones
similares a MIRM, incluidos adenovirus (64), influenza B (65) y Chlamydia pneumoniae (66).
A la luz de estos hallazgos, Ramien et al. (67) propuso una nueva clasificación para los trastornos de
formación de ampollas en pacientes pediátricos. En este nuevo sistema, SSJ, SSJ/NET y NET se
condensan en un solo trastorno llamado necrólisis epidérmica inducida por fármacos (NEF). Los casos
relacionados con infección con afectación mucosa grave y afectación cutánea relativamente escasa se
consideraron una identidad clínica distinta y se denominaron erupción mucocutánea infecciosa reactiva
(ECIR). El eritema multiforme (EM) se clasificó como una enfermedad distinta de NEF y ECIR ( 68).
Esta nueva clasificación vale la pena porque el tratamiento de NEF y ECIR es diferente. En NEF, la
pág. 3310
identificación y el cese del fármaco causante con atencion de apoyo y posible terapia inmunosupresora
son los pilares del tratamiento. ECIR requiere la identificación y el tratamiento de la infección
subyacente, atención de apoyo y posibles terapias antimicrobianas e inmunosupresoras. De hecho, se
ha enfatizado el uso de antibióticos para tratar la neumonía adquirida en la comunidad en pacientes con
ECIR (69, 70). Un estudio examinó el papel del tratamiento con etanercept en ECIR y mostró que esta
terapia condujo a una mejora en los hallazgos físicos dentro de los 2 días posteriores a la administración
del fármaco (71). Sin embargo, este estudio está limitado por su pequeño tamaño de muestra (n= 6) y
tratamiento con antibióticos en 5/6 pacientes previo a la administración de etanercept, lo que también
podría haber contribuido a la mejoría observada. Se requieren más estudios para aclarar las estrategias
de tratamiento adecuadas tanto para NEF como para RIME.
Actualizaciones en la administración
Tratamiento no farmacológico
La atencion de apoyo es el pilar del tratamiento para los pacientes con SSJ/NET e incluye el cese del
fármaco causante, el control de líquidos y electrolitos, el control de infecciones y el cuidado de heridas.
De estos componentes, la identificación y el cese del fármaco causante son los más importantes (46, 49,
72), pero es necesaria la optimización de cada medida para lograr los mejores resultados.
El manejo de líquidos, electrolitos y nutrición es importante en pacientes con SSJ/NET y refleja los
requisitos de pacientes quemados debido a pérdidas insensibles a través de heridas, aunque los requisitos
de líquidos son aproximadamente un 30% menores en pacientes con SSJ/NET que en pacientes con
quemaduras con grados similares de lesiones cutáneas participación (73, 74). El ambiente debe
mantenerse cálido (30 a 32 °C) (49) debido a la pérdida de la función termorreguladora de la piel, y la
reposición de líquidos debe ser impulsada por la producción de orina, con un objetivo de 0,5 a 1 ml/kg/h
(73). La alimentación enteral debe iniciarse lo antes posible y, si es necesario, mediante alimentación
por sonda nasogástrica (49).
Los antibióticos profilácticos no mejoran los resultados (75), pero el cuidado adecuado de la herida y
el manejo estéril son importantes para prevenir la infección. El papel del desbridamiento quirúrgico ha
sido controvertido, y la decisión de seguir esta opción de tratamiento depende en gran medida del lugar
donde se brinde la atencion. McCullough et al. (57) describieron una serie de 40 pacientes con SSJ/NET
pág. 3311
que fueron tratados con su algoritmo de tratamiento, que incluyó atencion de apoyo agresiva,
desbridamiento de la herida quirúrgica con cobertura posterior con apósitos antimicrobianos,
suspensión de esteroides (si el paciente estaba recibiendo esteroides al momento de la transferencia) e
IgIV. Los autores de este estudio informaron una tasa de mortalidad del 10 %, que fue inferior a la tasa
de mortalidad del 16,7 % predicha por SCORTEN. Si bien este resultado refleja una combinación
efectiva de tratamientos, es difícil identificar el desbridamiento quirúrgico como la causa de esa
eficacia. Dorafshar et al. (76) analizó la eficacia de la terapia “anti-cizallamiento”, en la que se aspira
el líquido de las ampollas y se deja la epidermis denudada para que actúe como un injerto biológico de
piel. Los autores describieron 48 pacientes en su centro de atencion que recibieron este tratamiento y
presentaron una reducción de la mortalidad del 11 por ciento en comparación con la mortalidad esperada
prevista por SCORTEN. La terapia anti-cizallamiento es una alternativa al desbridamiento quirúrgico
y podría reducir los costos hospitalarios y el dolor. Sin embargo, falta evidencia de alta calidad para
guiar la toma de decisiones con respecto al desbridamiento quirúrgico (77), y se necesitan más estudios
para comprender completamente el papel de esta terapia.
Tratamiento farmacológico
Debido a la rareza de la enfermedad, pocos estudios prospectivos han analizado la eficacia de terapias
adyuvantes específicas para SSJ/NET. Como resultado, no existe un estándar de atencion establecido
relacionado con el tratamiento farmacológico. Debido a la naturaleza inmunológica de la enfermedad,
se cree que las terapias inmunosupresoras ayudarán en el tratamiento, y muchos informes de casos han
reportado resultados positivos con diferentes regímenes de tratamiento que involucran diferentes
combinaciones de corticosteroides, IgIV, ciclosporina e inhibidores de TNF-alfa (21, 78, 79, 80, 81).
Sin embargo, es difícil determinar si la remisión de la enfermedad se debió a un tratamiento específico
o simplemente a la historia natural de la enfermedad. Varias revisiones sistemáticas y metanálisis han
intentado superar estas limitaciones metodológicas y aclarar el papel de las terapias farmacológicas en
el tratamiento del SSJ/NET.
Todavía se debate el papel de los corticosteroides como monoterapia (82). Recientemente,
Zimmermann et al. (83) realizó un metanálisis de 11 estudios para comparar el uso de corticosteroides
versus terapia de apoyo y encontró un efecto del tratamiento positivo, aunque estadísticamente
pág. 3312
insignificante (OR, 0,54; IC del 95 %, 0,29–1,01). Otros estudios no han mostrado mejoría en la
mortalidad con el uso de corticosteroides solos (10, 30). El papel de la IgIV también ha sido
controvertido, y no parece haber un beneficio en la mortalidad asociado con la monoterapia (56, 58, 84,
85).
A pesar de la incertidumbre sobre los resultados de estas terapias, existen otras opciones de tratamiento
que parecen prometedoras. La ciclosporina ha mostrado resultados positivos en varios estudios hasta
este punto (83, 86, 87, 88, 89). Ng et al. (88) realizó un metanálisis de 10 estudios e informó sobre la
tasa de mortalidad estandarizada (TME) de la ciclosporina en comparación con la atencion de apoyo.
La TME tiene en cuenta la gravedad inicial de la enfermedad, lo que permite una descripción más
precisa de la mejora de la mortalidad en comparación con los índices de mortalidad (IM). En este
estudio, los autores informaron una TME de 0,320 (IC 95 %, 0,119–0,522, p= 0,002), lo que indica un
beneficio de supervivencia en pacientes tratados con ciclosporina. Chen et al. (89) realizó un metanálisis
de 7 estudios e informó resultados positivos similares con una TME de 0,42 (IC 95 %, 0,19–0,95)
cuando se administró ciclosporina.
En otro estudio, Tsai et al. (90) analizó los resultados del tratamiento de varias terapias y realizó un
metanálisis de 67 estudios en los que participaron 2079 pacientes. Los autores solo examinaron los
resultados de mortalidad de los pacientes con superposición de SSJ/NET y NET, eligiendo excluir los
resultados de SSJ porque la mortalidad suele ser más baja. La única terapia que mostró mejoras
estadísticamente significativas en los resultados fue la combinación de IgIV y corticosteroides, con una
TME de 0,53 (IC 95 %, 0,31–0,93). Históricamente, la IgIV se ha utilizado como monoterapia (91),
pero solo parece ser efectivo cuando se combina con corticosteroides. Estos autores también reportaron
resultados prometedores para ciclosporina (con o sin IgIV), IgIV y plasmaféresis y etanercept, aunque
enfatizaron la necesidad de más estudios.
Han et al. (92) realizó un estudio observacional prospectivo de 28 pacientes con superposición SSJ/NET
o NET, 13 de los cuales recibieron plasmaféresis y 15 de los cuales no. De los 13 que recibieron
plasmaféresis, 7 también fueron tratados con corticosteroides concomitantes o IgIV. Utilizando una
puntuación de la gravedad de la enfermedad que evaluó las lesiones mucosas, las lesiones cutáneas y el
estado general general (puntuaciones de 0 a 39), se demostró que los pacientes que recibieron
pág. 3313
plasmaféresis tenian una puntuación de gravedad de la enfermedad más baja más adelante en el curso
de la enfermedad (días 7, 10 y 10) (20).
Los inhibidores de TNF-alfa también son de interés debido a sus efectos inmunosupresores. Zhang et
al. (93) revisó 21 informes de casos, 4 series de casos y 2 ensayos controlados aleatorios (ECA) que
analizaron el uso de inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa e informaron resultados positivos en
el 86,8 % de los pacientes. Uno de estos ECA (94) incluyó a 91 pacientes y mostró una mejoría en la
mortalidad. La tasa de mortalidad observada del 8,3% fue inferior a la predicha por SCORTEN (17,7%)
e inferior a la mortalidad asociada al tratamiento con corticoides (16,3%), aunque estos resultados no
fueron estadísticamente significativos.
Dada la falta de consenso sobre el tratamiento farmacológico más efectivo para SSJ/NET, también se
deben tener en cuenta cuestiones prácticas como el costo al determinar el curso del tratamiento. En la
Tabla 8 y 9 delinear las consideraciones prácticas para estos medicamentos, incluidos los regímenes de
dosificación y los costos.
Tabla 8. Regímenes de dosificación típicos para tratar SSJ/NET para medicamentos seleccionados
Régimen de dosificación para SSJ/NET de medicamentos seleccionados
IgIV
3 g/kg, divididos en 3 días ( 90 )
Inhibidores de TNF-
alfa
- Infliximab: 5 mg/kg en dosis única ( 92 )
- Etanercept: Dosis única de 50 mg ( 92 )
Ciclosporina
2,5 a 5 mg/kg/día durante 7 a 10 días, seguido de una disminución gradual
( 87 , 88 )
Corticosteroides
Prednisona 0,5–1 mg/kg/día o pulsos de metilprednisolona 1 mg/kg/día durante 3
días ( 81 )
Tabla 9. Costo relativo de medicamentos seleccionados en un solo centro académico.
Costo Relativo de Medicamentos Seleccionados **
IVIG
$1932 por un curso de tratamiento *
etanercept
$1386 por una sola dosis subcutánea de 50 mg
infliximab
$4900 *
ciclosporina
~$336 por un curso/reducción de 3 semanas a $16 por día
prednisona
<$20 por reducción de 2 a 3 semanas a $1 por día
* Suponiendo un individuo de 70 kg. ** El costo y el acceso pueden variar según el centro médico.
pág. 3314
CONCLUSIÓN
SSJ/NET es una emergencia dermatológica que causa una morbilidad y mortalidad significativas. Al
principio del curso de la enfermedad, hay un diagnóstico diferencial amplio que debe considerarse, y el
diagnóstico rápido es fundamental para lograr resultados óptimos. Para la mayoría de los posibles
diagnósticos diferenciales, la morfología clínica y la histopatología pueden distinguirlos fácilmente del
SSJ/NET. Sin embargo, la EMM es una enfermedad que tiene características histopatológicas idénticas
al SSJ/NET, y la distinción segura entre estos dos trastornos requiere experiencia y una correlación más
cuidadosa. SSJ/NET tiene tasas de mortalidad y morbilidad significativamente más altas que las de
EMM, y a menudo requiere terapia quirúrgica o médica más allá de la atencion de apoyo por sí sola.
Varias pruebas serológicas son prometedoras para ampliar la capacidad de diagnosticar SSJ/NET. Los
marcadores séricos de granulisina y CCL-27 están elevados en pacientes con SSJ/NET y pueden ser
marcadores útiles para controlar la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, estos marcadores no son
específicos para SSJ/NET y están elevados en otros trastornos, lo que limita su especificidad. Tanto
galectina-7 como RIP3 juegan un papel patogénico y están elevados en mayor grado en los sueros de
pacientes con SSJ/NET en comparación con otras terapias. Se requiere más investigación antes de que
estos marcadores puedan usarse de manera confiable para el diagnóstico.
Una vez diagnosticado, el manejo de SSJ/NET se enfoca principalmente en el cuidado de apoyo y el
manejo de heridas con la adición de medicamentos adyuvantes. Se ha debatido el papel del
desbridamiento quirúrgico y la evidencia ha demostrado que tanto el desbridamiento quirúrgico como
la terapia anti-cizallamiento mejoran los resultados de los pacientes. El manejo de heridas y la
prevención de infecciones mejoran los resultados, ya que ambas terapias son efectivas. Los corticoides,
la IgIV, la ciclosporina, los inhibidores del TNF-alfa y la plasmaféresis son opciones terapéuticas. Se
han descrito resultados variables y aún no hay consenso sobre el tratamiento de elección. Se han
realizado pocos ECA y la mayoría de las investigaciones publicadas se han realizado en forma de
informes de casos, estudios de casos y revisiones sistemáticas y metanálisis. Los tratamientos más
eficaces parecen ser la ciclosporina y una combinación de corticosteroides con IgIV. Ambos han
mostrado mejoras estadísticamente significativas en la mortalidad de los pacientes. También es
importante NETer en cuenta la rentabilidad al seleccionar las terapias. De los fármacos descritos en el
pág. 3315
tratamiento del EAFF/NET, el más caro es infliximab, seguido de IgIV y etanercept. Las opciones
menos costosas son la ciclosporina y los corticosteroides. En última instancia, se requieren más estudios
prospectivos para solidificar las pautas de tratamiento.
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