ACTUALIZACIÓN EN CUANTO A
CLASIFICACIÓN INMUNO PATOLOGICA DE
LA ENFERMEDAD GLOMERULAR Y SU
COMPLEJO MANEJO
UPDATE ON THE IMMUNOPATHOLOGICAL
CLASSIFICATION OF GLOMERULAR DISEASE AND ITS
COMPLEX MANAGEMENT
Claudia Guzmán-Lara
Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, México
Alejandro Villaseñor Alvarez
Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, México
Rufino Osorio Marquez
Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, México
pág. 1288
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i4.12374
Actualización en cuanto a clasificación inmuno patologica de la enfermedad
glomerular y su complejo manejo
Carlos Javier Navarro Peñaranda1
navarrocarlosnp@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-9159-0113
Universidad De Santander
Tanner Schneider Sanabria Villamizar
tanner.sanabria10@outlook.com
https://orcid.org/0009-0001-6708-3969
Universidad De Santander
Rafael de Jesús Suárez Bustos
Rsuarezb@unicartagena.Edu.co
https://orcid.org/0000-0002-8340-5913
Universidad de Cartagena
Camilo José Romero Álvarez
Camiloromeroa10@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-7643-2721
Universidad de Cartagena
Daniela Valero Ordóñez
dvalero845@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0006-9005-8469
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Edgar Leonardo Maldonado Mantilla
leomaldo1994@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0003-4178-8332
col
Karen Paola Colmenares Carrero
kpcolmenares@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-0396-146X
Universidad de Santander UDES
José Miguel Barón Martínez
jbaronmartinez99@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-8425-9989
Universidad del Sinu
RESUMEN
En esta breve revisión, el lector encontrará una actualización oportuna sobre algunas de las
enfermedades glomerulares más comunes. La revisión incluirá una actualización sobre la etiología con
un enfoque en nuevos descubrimientos genéticos y moleculares. Se dilucidarán nuevas clasificaciones
y se actualizará la gestión a grandes rasgos. Se utilizarán diapositivas de patología ilustrativas según
corresponda. Es fundamental que el lector se dé cuenta desde el principio de que terminología como
glomeruloesclerosis focal y segmentaria y glomerulonefritis semilunar representa un patrón de lesión
más que una enfermedad específica. Siempre que sea posible, se debe buscar la etiología y la patogenia
específicas de un patrón dado. También es importante saber que una misma enfermedad o mecanismo
puede causar múltiples patrones de lesión,
Palabras clave: nefropatía C3, enfermedad glomerular, glomerulonefritis
1
Autor Principal
Correspondencia: navarrocarlosnp@gmail.com
pág. 1289
Update on the immunopathological classification of glomerular disease and
its complex management
ABSTRACT
In this brief review, the reader will find a timely update regarding some of the most commonly
encountered glomerular diseases. The review will include an update on the etiology with a focus on new
genetic and molecular discoveries. New classifications will be elucidated, and management will be
updated in broad strokes. Illustrative pathology slides will be used as appropriate. It is critical for the
reader to realize from the outset that terminology such as focal segmental glomerulosclerosis and
crescentic glomerulonephritis represent a pattern of injury rather than a specific disease. Whenever
possible, the specific etiology and pathogenesis of a given pattern should be sought. It is also important
to know that the same disease or mechanism can cause multiple patterns of injury, whereas the same
pattern of injury can be the result of multiple disease or mechanisms.
Keywords: C3 nephropathy, glomerular disease, glomerulonephritis
Artículo recibido 27 junio 2024
Aceptado para publicación: 30 julio 2024
pág. 1290
INTRODUCCIÓN
Los últimos años han sido testigos de un cambio de paradigma en las enfermedades glomerulares. Se
han hecho nuevos descubrimientos genéticos, se han abandonado viejas clasificaciones, ha surgido
nueva terminología y nuevos agentes terapéuticos se han abierto camino en la práctica clínica diaria.
Esta es una actualización oportuna, pero breve, no solo para el nefrólogo en ejercicio, sino también para
cualquier médico en ejercicio y estudiante de medicina. La revisión se centrará en las principales
entidades diagnósticas.
La extensión de esta revisión no permite la discusión de todas las glomerulonefritis primarias y
secundarias.
Un informe de consenso de la Clínica Mayo y la Sociedad de Patología Renal en 2016 [ 1 ] enfatizó la
importancia de incluir el patrón de lesión, la etiología o patogenia y la entidad de enfermedad específica
con el diagnóstico de enfermedad glomerular. Por ejemplo, en lugar de nefropatía membranosa (MN),
el diagnóstico sería MN anti-receptor de fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R).
Glomerulonefritis membranoproliferativa
La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) es posiblemente la más confusa de todas las
enfermedades glomerulares. Es un patrón de lesión más que una enfermedad específica. Este patrón de
lesión tiene múltiples etiologías. La antigua clasificación se ha abandonado en favor de un nuevo sistema
que incorpora la patogenia y la etiología que dan como resultado el patrón de lesión de la GNMP. La
microscopía óptica revela lobulación, engrosamiento de la pared capilar e hipercelularidad. También se
puede observar una duplicación de la membrana basal glomerular (reduplicación o división) debido a la
interposición de inmunocomplejos.
Según la antigua clasificación, existen tres tipos de GNMP en función de los depósitos inmunitarios
observados en la biopsia renal: tipo I (depósitos de complejos inmunitarios subendoteliales), tipo II o
enfermedad de depósitos densos (EDD) (depósitos inmunitarios intramembranosos) y tipo III
(subendotelial con depósitos subepiteliales o intramembranosos).
DESAROLLO
La nueva clasificación divide la MPGN basada en estudios inmunohistoquímicos en dos amplias
categorías (1, 2).
pág. 1291
MPGN nueva clasificación
Glomerulopatía 1-C3 : tiene depósitos positivos C3 solo o C3 dominante.
Esta categoría está mediada por el complemento y se debe a una variedad de anomalías adquiridas y
genéticas, como mutaciones en los reguladores del complemento: factor H, factor I o anticuerpos contra
la convertasa C3 (factor nefrítico C3).
La glomerulopatía C3 se divide además en glomerulonefritis C3 y DDD caracterizada por depósitos
intramembranosos de C3.
Figura 1. Patrón de glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN) en glomerulonefritis C3. Tinción
con ácido peryódico de Schiff (PAS). El diagnóstico solo se puede determinar con microscopía de
inmunofluorescencia (IF) (Cortesía de Arkana Laboratories)
Figura 2 Depósitos de C3 en la enfermedad de depósitos densos. Microscopía de microscopía de
inmunofluorescencia (IF) (Cortesía de Arkana Laboratories)
pág. 1292
Figura 3. Depósito de C3 en la enfermedad de depósitos densos. Microscopía electrónica (Cortesía de
Arkana Laboratories)
La glomerulonefritis C3 es una afección recientemente descrita que puede simular una glomerulonefritis
posinfecciosa aguda y se presenta con hematuria y proteinuria. Como se debe a la activación persistente
de la vía alternativa del complemento, el C3 es bajo mientras que el C4 es normal.
El tratamiento para la glomerulopatía C3 no está claro. Las opciones posibles incluyen esteroides en
dosis bajas más micofenolato de mofetilo (MMF) o eculizumab, que es un anticuerpo monoclonal que
se une a C5.
Ravulizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado y un nuevo inhibidor de C5. Fue aprobado por
la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en diciembre de 2018 para el tratamiento del
síndrome urémico hemolítico atípico. La función de los inhibidores del complemento en las
enfermedades glomerulares se definirá en los ensayos clínicos en curso.[ 3 ] Hasta la fecha, ningún
ensayo ha comparado directamente eculizumab con ravulizumab en la enfermedad glomerular.
2-Inmunoglobulina (Ig) y MPGN C3 positivo : esta categoría puede deberse a una variedad de entidades
infecciosas (endocarditis bacteriana, hepatitis B o C y malaria) y autoinmunes (nefritis lúpica [LN] y
artritis reumatoide), además a la gammapatía monoclonal (enfermedades por depósito de cadenas ligeras
y cadenas pesadas). En esta categoría, tanto C3 como C4 pueden ser bajos.
Enfermedad de Cambios Mínimos
Enfermedad de cambios mínimos (MCD) [Figura 4] se ve más comúnmente en niños. Se caracteriza por
un inicio abrupto del síndrome nefrótico. La etiología es probablemente una deficiencia de células T
pág. 1293
reguladoras (Tregs o células T supresoras). Los corticosteroides son el tratamiento principal ya que la
mayoría de los pacientes son sensibles a los esteroides. Se han utilizado otros agentes en pacientes
dependientes de esteroides o con recaídas frecuentes. En el pasado se usó ciclofosfamida; sin embargo,
tiene efectos adversos significativos. Los agentes más utilizados incluyen inhibidores de la calcineurina
(ciclosporina y tacrolimus) y rituximab. La recaída es alta cuando se suspenden los inhibidores de la
calcineurina. El tratamiento con rituximab se tolera bien y parece prometedor.[ 4] Rituximab es eficaz
tanto en niños como en adultos con síndrome nefrótico recurrente frecuente. En una gran serie de casos,
14 de 41 adultos con MCD permanecieron en remisión después del tratamiento con rituximab con una
mediana de seguimiento de 39 meses [ 5 ]. Los pacientes necesitaron 1 o 2 ciclos de rituximab y cada
ciclo constaba de 2 a 4 dosis.
Figura 4. Enfermedad de cambios mínimos (MCD). Borramiento del proceso del pie en microscopía
electrónica (Cortesía de Arkana Labs)
Glomeruloesclerosis Focal Segmental
Glomeruloesclerosis segmentaria focal (GEFS) [Figura 5] no es una enfermedad sino un patrón de
lesión. Puede ser primaria (idiopática), genética o secundaria (asociada a otra enfermedad glomerular).
pág. 1294
Figura 5. Glomérulo agrandado con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) en la tinción con
ácido peryódico de Schiff (PAS) (Cortesía de Arkana Labs)
Todos los niños y adultos jóvenes deben someterse a pruebas genéticas porque las formas genéticas de
GEFS responden mal a los esteroides. Las pruebas genéticas son razonables en adultos con antecedentes
familiares de GEFS.
La apolipoproteína L1 es una proteína codificada por el gen APOL1 . Es fundamental tener en cuenta
que más del 30 % de las personas de ascendencia africana occidental tienen variantes del gen APOL1
de alto riesgo que las predisponen a la GEFS primaria (especialmente la variante colapsante), nefropatía
por VIH y nefroesclerosis hipertensiva [ 6 ].
Los corticosteroides siguen siendo la piedra angular del tratamiento. Para los pacientes que son
resistentes a los esteroides, a menudo se agrega un inhibidor de la calcineurina a una dosis baja de
corticosteroides. En una serie de casos de ocho adultos con GEFS, el rituximab fue ineficaz.[ 7 ] Solo
un paciente mostró una mejoría en la función renal y una reducción significativa de la proteinuria.
Nefropatía Membranosa
En un estudio histórico, Beck et al. [ 8 ] observó que la mayoría de los pacientes con MN idiopática
[Figuras[Figuras66yy7]7] tienen anticuerpos contra PLA2R en los glomérulos. Los anticuerpos anti-
PLA2R son principalmente inmunoglobulina G4 (IgG4) y se pueden medir en el suero. Las muestras de
biopsia renal muestran hiperexpresión del antígeno PLA2R en los glomérulos.
pág. 1295
Figura 6. Nefropatía membranosa en tinción de plata (Cortesía de Arkana Labs)
Figura 7. Tinción de microscopía de inmunofluorescencia (IF) positiva para el receptor de fosfolipasa
A2 tipo M (PLA2R), nefropatía membranosa (Cortesía de Arkana Labs).
pág. 1296
La medición sérica de estos anticuerpos ayuda a diferenciar la MN idiopática de la secundaria. Por lo
tanto, una prueba negativa requiere una prueba de detección de cáncer agresiva. Además, las mediciones
en serie pueden ayudar a seguir el curso de la enfermedad en los pacientes y la identificación de la
remisión.
Durante décadas, los corticosteroides se utilizaron para el tratamiento de la MN junto con ciclofosfamida
o clorambucilo. Estos regímenes tuvieron éxito en la reducción del riesgo de enfermedad renal en etapa
terminal, pero tienen reacciones adversas significativas. Actualmente muchos pacientes son tratados con
corticoides y un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus). Más recientemente, Rituximab
ha tenido éxito en el tratamiento de la MN y puede convertirse en el tratamiento estándar [ 9 ].
Los resultados del Membranous Nephropathy Trial of Rituximab (MENTOR) recientemente publicado
mostraron la misma eficacia del rituximab y la ciclosporina para inducir la remisión parcial o completa
de la proteinuria durante el primer año de tratamiento.[ 10 ] El rituximab fue superior para mantener la
remisión hasta los 24 meses.
El gel de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es una inyección de corticotropina de depósito que se
ha utilizado para inducir la remisión de la proteinuria en pacientes con síndrome nefrótico resistente al
tratamiento. Una serie de casos retrospectiva multicéntrica [ 11 ] incluyó a 44 pacientes con síndrome
nefrótico de diversas etiologías, como nefropatía por IgA (IgAN), MN, nefropatía por cambios mínimos
(MCN) y GEFS. La mayoría de los pacientes habían recibido tratamientos previos. El gel de ACTH
mostró una reducción de proteinuria ≥50 % en aproximadamente el 60 % de los pacientes. La función
del gel de ACTH debe definirse más en ensayos más grandes.
Nefropatía Iga
El mecanismo de IgAN [Figura 8] se aclaró en los últimos años [ 12 ]. La IgAN se atribuye a la
inmunoglobulina A1 (IgA1) con glucanos unidos a O deficientes en galactosa en la región bisagra, que
actúa como un autoantígeno. Los autoanticuerpos como IgG reconocen este autoantígeno dando como
resultado complejos inmunes circulantes. Los inmunocomplejos se depositan en el mesangio de los
glomérulos dando como resultado una proliferación mesangial.
pág. 1297
Figura 8 Depósitos mesangiales de inmunoglobulina A (IgA) en microscopía de inmunofluorescencia
(IF). El diagnóstico de nefropatía por IgA (IgAN) solo se puede realizar con microscopía de
inmunofluorescencia (IF) (Cortesía de Arkana Labs).
Un avance importante en el campo de la NIgA es la publicación de la Clasificación de Oxford de la
NIgA.[ 13 ] Utiliza las puntuaciones MEST para predecir el resultado clínico. MEST significa:
hipercelularidad mesangial (M), proliferación endocapilar (E), esclerosis segmentaria (S) y fibrosis
intestinal/atrofia tubular (T).
El tratamiento de la NIgA sigue siendo en gran medida de apoyo con el uso de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina para reducir la
pág. 1298
proteinuria. En el pasado, los corticosteroides se usaban comúnmente en pacientes con proteinuria
persistente.
En el ensayo Supportive Versus Immunosuppressed Therapy for the Treatment of Progressive IgA
Nephropathy (STOP-IgAN),[ 14 ] los corticosteroides no desaceleraron la progresión de la enfermedad
renal crónica en IgAN de alto riesgo (proteinuria >0,75 g diarios) y se relacionaron con una efectos
adversos en comparación con la atención de apoyo.
Glomerulonefritis Rápidamente Progresiva (Crescéntica)
GN rápidamente progresiva (media luna) (RPGN) [Figuras 9yy10]10] se divide tradicionalmente en tres
categorías, véasediagrama 2:[ 15 ].
Figura 9. Media luna celular en la vasculitis por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).
Tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS) (Cortesía de Arkana Labs).
pág. 1299
Figura 10. Inmunoglobulina G lineal (IgG) anti-enfermedad de la membrana basal glomerular
(enfermedad anti-GBM), microscopía de inmunofluorescencia (IF) (Cortesía de Arkana Labs).
Enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal glomerular (anti-GBM), que se limita a los
riñones y el síndrome de Goodpasture cuando también hay compromiso pulmonar.
Vasculitis sistémicas de vasos pequeños con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)
circulantes. No se observan depósitos inmunitarios o se observan pocos en el examen con microscopía
de inmunofluorescencia (IF), de ahí el nombre pauciinmune. Es importante que el lector tome nota de
la nueva terminología. Este grupo se divide en tres síndromes:
pág. 1300
UNA.
Granulomatosis con poliangitis (GPA, anteriormente granulomatosis de Wegener). En este síndrome,
los ANCA generalmente se dirigen contra la proteinasa-3 (PR3). Se pueden ver granulomas en vías
respiratorias.
B.
Poliangeítis microscópica (MPA). En este síndrome, los ANCA suelen estar dirigidos contra la
mieloperoxidasa (MPO).
C.
Granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA, anteriormente síndrome de Churg-Strauss). En este
síndrome, el asma y la eosinofilia se encuentran con los riñones afectados con menos frecuencia.
Trastornos por inmunocomplejos: en esta tercera categoría, la GNRP se debe a entidades como la nefritis
lúpica, la IgAN, la crioglobulinemia mixta y la glomerulonefritis posinfecciosa.
Las semilunas se pueden ver en cualquiera de los trastornos anteriores, por lo tanto, GN semilunar es un
patrón de lesión, y el mecanismo debe agregarse al nombre, como PR3-ANCA GN semilunar o GN
semilunar con crioglobulinemia mixta.
Los corticosteroides y la ciclofosfamida se han utilizado durante décadas en el tratamiento de la
enfermedad anti-GBM, GPA y MPA. Más recientemente, el rituximab se usa para la terapia de inducción
y mantenimiento de GPA y MPA.[ 16 ] La plasmaféresis se usa habitualmente para la enfermedad de
Goodpasture, mientras que su función está menos definida en GPA y MPA.[ 17 ]
Nefritis Lúpica
La Sociedad de Patología Renal/Sociedad Internacional de Nefrología desarrolló un sistema de
clasificación [ 18 ]. Hay seis clases de NL que representan diferentes patrones de lesión:
Clase I (mesangial mínima), Clase II (proliferativa mesangial), Clase III (focal), Clase IV (proliferativa),
Clase V (membranosa) y Clase IV (esclerosante avanzada). Se requiere una biopsia renal para confirmar
el diagnóstico, determinar la clasificación y definir el curso de la terapia.
NL proliferativa (Clase IV) [Figura 11] fue tratado tradicionalmente con corticosteroides y
ciclofosfamida IV (el protocolo de los Institutos Nacionales de Salud [NIH]) para inducir la remisión; a
esto le sigue un tratamiento de mantenimiento con azatioprina.
pág. 1301
Figura 11. Nefritis lúpica de clase IV con proliferación endocapilar y formación de medias lunas
(Cortesía de Arkana Labs).
Muchos pacientes ahora son inducidos con un ciclo de reducción gradual de corticosteroides además de
MMF y luego se mantienen con MMF para mantenimiento.[ 19 ] Recientemente, existe un interés
creciente en la terapia multidirigida en la que se agrega un inhibidor de calcineurina (especialmente
tacrolimus) a MMF y corticosteroides para inducir la remisión.[ 20 ]
CONCLUSIÓN
Ha habido un cambio de paradigma reciente en la comprensión de las enfermedades glomerulares.
Caracterizar las enfermedades como idiopáticas o primarias es inadecuado y la nueva terminología
debería reflejar la patogenia de la enfermedad. Esto ha llevado a cambios en la terminología. También
se han producido avances en la gestión. Los cambios anteriores continuarán acelerándose en los
próximos años. Los puntos principales de esta revisión se resumen en las tablas 1 y 2.
pág. 1302
Tabla 1. Gran avance relevante para las enfermedades glomerulares comunes
Enfermedad glomerular
Principales avances recientes
Glomerulonefritis
membranoproliferativa
La GNMP se divide en glomerulopatía C3 (que incluye glomerulonefritis
C3 y enfermedad de depósitos densos) e inmunoglobulina y GNMP C3
positiva debido a infecciones, enfermedad autoinmune o gammapatía
monoclonal.
Enfermedad de cambios
mínimos
Es probable que la MCD se deba a la deficiencia de células T reguladoras
(Tregs).
Rituximab está desempeñando un papel cada vez más importante en el
tratamiento.
Glomeruloesclerosis
segmentaria focal
Se deben realizar pruebas genéticas en niños porque la GEFS genética
responde mal a los corticosteroides. Las variantes del gen APOL1
de alto riesgo son la causa del aumento de la incidencia de GEFS
primaria en afroamericanos
nefropatía membranosa
La mayoría de los pacientes con nefropatía membranosa idiopática tienen
anticuerpos contra los receptores de fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R)
en los glomérulos. Estos anticuerpos tienen valor diagnóstico y
pronóstico.
Rituximab se está convirtiendo gradualmente en el estándar de atención
para el tratamiento de la MN.
nefropatía por IgA
La IgAN se atribuye a la IgA1 deficiente en galactosa que actúa como un
autoantígeno.
La IgAN en la biopsia renal ahora se clasifica utilizando el sistema de
clasificación de Oxford.
Los corticosteroides están jugando un papel menor en el manejo de la
NIgA.
GN rápidamente
progresiva (semilunata)
La GNRP positiva para ANCA pauciinmune se divide en granulomatosis
con poliangeítis (GPA, anteriormente granulomatosis de Wegener) en la
que los ANCA se dirigen contra la proteinasa-3 (PR3) y poliangeítis
microscópica (MPA) en la que ANCA se dirige contra la
mieloperoxidasa (MPO). Rituximab está desempeñando un papel cada
vez más importante en la terapia de inducción y mantenimiento de la
GNRP ANCA positiva.
Nefritis lúpica
La clasificación de la Sociedad de Patología Renal/Sociedad
Internacional de Nefrología se utiliza para determinar la clase de NL en
la biopsia renal.
El micofenolato mofetilo (MMF) ahora se usa como terapia de inducción
y mantenimiento de la NL.
A veces se agrega un inhibidor de la calcineurina al MMF para inducir la
remisión.
GN = glomerulonefritis, MPGN = glomerulonefritis membranoproliferativa, MCD = enfermedad de
cambios mínimos, FSGS = glomeruloesclerosis focal y segmentaria, MN = nefropatía membranosa,
IgAN = nefropatía IgA, IgA1 = inmunoglobulina A1, ANCA = anticuerpos anticitoplasma de
pág. 1303
neutrófilos, RPGN = glomerulonefritis rápidamente progresiva (en forma de media luna) , LN = nefritis
lúpica
Tabla 2. Uso de terminología específica en la notificación de enfermedades glomerulares
Terminología antigua
Nefropatía membranosa idiopática
MPGN
GFS idiopática
Vasculitis ANCA
Abrir en una ventana separada
MPGN = glomerulonefritis membranoproliferativa, PLA2R = receptor de fosfolipasa A2 de tipo M,
FSGS = glomeruloesclerosis focal y segmentaria, ANCA = anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos,
PR3 = proteinasa-3
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