TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO INTENSIVO DE
LA GLUCEMIA CON SULFONILUREAS E INSULINA
EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO
CONVENCIONAL E INCREMENTO DE RIESGOS DE
COMPLICACIONES EN PACIENTES CON DIABETES
TIPO 2
INTENSIVE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF
GLYCEMIA WITH SULFONYLUREAS AND INSULIN
COMPARED TO CONVENTIONAL TREATMENT AND
INCREASED RISK OF COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH
TYPE 2 DIABETES
Dr. C. Juan Carlos Lema Balla, PhD. ESP. MSC.
Hospital Fibuspam, Ecuador
Dr. M. Gustavo Patricio Valdivieso Caraguay. MD. ESP.
Neurosur-Ec, Ecuador
Mgs. Marlon Patricio Cazorla Martínez. ESP.
Hospital Santa Cecilia , Ecuador
Dr. M. Edwin Rubén Pilalumbo Choloquinga. MD. ESP.
Clínicas y Hospitales de la Red de Especialidades Médicas Provida , Ecuador
Dr. C. José Roberto Lema Balla, PhD. ESP. MSC.
Hospital Fibuspam, Ecuador
pág. 9825
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i4.13132
Tratamiento Farmacológico Intensivo de la Glucemia con Sulfonilureas e
Insulina en Comparación con el Tratamiento Convencional e Incremento
de Riesgos de Complicaciones en Pacientes con Diabetes Tipo 2
Dr. C. Juan Carlos Lema Balla, PhD. ESP.
MSC.
1
cirplasrio2021@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-2573-7426
Hospital Fibuspam
Riobamba, Ecuador
Dr. M. Gustavo Patricio Valdivieso Caraguay.
MD. ESP.
guspavalca87@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-3614-9133
Neurosur-Ec
Loja, Ecuador
Mgs. Marlon Patricio Cazorla Martínez. ESP.
marloncazorla2023@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-9741-0682
Hospital Santa Cecilia
Latacunga, Ecuador
Dr. M. Edwin Rubén Pilalumbo Choloquinga.
MD. ESP.
neuropilalumbo@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-9316-2943
Clínicas y Hospitales de la Red de
Especialidades Médicas Provida, Latacunga,
Ecuador.
Latacunga, Ecuador
Dr. C. José Roberto Lema Balla, PhD. ESP.
MSC.
jose.lema@hgl.mspz3.gob.ec
https://orcid.org/0000-0002-1401-7503
Hospital Fibuspam
Riobamba, Ecuador.
RESUMEN
La diabetes tipo 2 (DM2) es una enfermedad hiperglucémica crónica causada por más de dos cambios
patogénicos: la resistencia a la acción periférica de la insulina (RI) y la insuficiencia pancreática. La RI
generalmente se inicia y mantiene durante el curso de la enfermedad y puede mejorar con cambios en el
estilo de vida y ciertos medicamentos. La insuficiencia pancreática requiere intervenciones médicas más
intensivas y fármacos que requieren dosis más altas, tratamientos combinados y combinaciones de
insulina. El tratamiento debe ser individualizado, aunque las recomendaciones de las guías de práctica
clínica (GPC) suelen sugerir decisiones más o menos cerradas. En esta investigación nos proponemos
un análisis comparativo de dos formulaciones de tratamiento y la comparación entre ellas. Se realizó
una búsqueda sistemática de la literatura para determinar el número de directrices existentes. Una
búsqueda amplia. La información se limitó a guías de práctica clínica relacionadas con los tratamientos,
con el siguiente mecanismo: “Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y tratamiento farmacológico”. De igual
forma se han incluido las guías de Canadá, Reino Unido, el Consenso de la Asociación Latinoamericana
de Diabetes (ALAD), las guías europeas y las guías españolas; todos fueron revisados intencionalmente.
Palabras Claves: diabetes mellitus tipo 2, sulfonilureas e insulina, tratamientos convencionales
1
Autor principal
Correspondencia: cirplasrio2021@gmail.com
pág. 9826
Intensive Pharmacological Treatment of Glycemia with Sulfonylureas and
Insulin Compared to Conventional Treatment and Increased Risk of
Complications in Patients with Type 2 Diabetes
ABSTRACT
Type 2 diabetes (T2DM) is a chronic hyperglycemic disease caused by more than two pathogenic
changes: resistance to the peripheral action of insulin (IR) and pancreatic insufficiency. IR usually begins
and is maintained over the course of the disease and may improve with lifestyle changes and certain
medications. Pancreatic insufficiency requires more intensive medical interventions and drugs that
require higher doses, combination treatments and insulin combinations. Treatment must be
individualized, although the recommendations of clinical practice guidelines (CPG) usually suggest
more or less closed decisions. In this research we propose a comparative analysis of two treatment
formulations and the comparison between them. A systematic search of the literature was conducted to
determine the number of existing guidelines. A broad search. The information was limited to clinical
practice guidelines related to treatments, with the following mechanism: “Type 2 diabetes mellitus
(DM2) and pharmacological treatment.” Likewise, the guidelines from Canada, the United Kingdom,
the Consensus of the Latin American Diabetes Association (ALAD), the European guidelines and the
Spanish guidelines have been included; all were intentionally reviewed.
Keywords: diabetes mellitus type 2, sulfonylureas and insulin, conventional treatments
pág. 9827
INTRODUCCIÓN
La diabetes tipo 2 (DM2) es una enfermedad hiperglucémica crónica causada por más de dos cambios
patogénicos: la resistencia a la acción periférica de la insulina (RI) y la insuficiencia pancreática. La RI
generalmente se inicia y mantiene durante el curso de la enfermedad y puede mejorar con cambios en el
estilo de vida y ciertos medicamentos. La insuficiencia pancreática requiere intervenciones médicas más
intensivas y fármacos que requieren dosis más altas, tratamientos combinados y combinaciones de
insulina. El enfoque terapéutico de la hiperglucemia en la DM2 no se ajusta a directrices consistentes
basadas en evidencia. El tratamiento debe ser individualizado, aunque las recomendaciones de las guías
de práctica clínica (GPC) suelen sugerir decisiones más o menos cerradas.
El objetivo final es intentar reducir las complicaciones microvasculares y macrovasculares, así como la
mortalidad prematura, lo que requiere un abordaje integral del conjunto de factores de riesgo
cardiovascular (hipertensión arterial, dislipidemia, tabaquismo y control glucémico). La elección de un
fármaco oral específico (o una combinación) se basa en el mecanismo de acción fisiopatológico, las
recomendaciones generales de la GPC, revisiones sistemáticas y el análisis de datos de ensayos clínicos
y estudios observacionales, aunque cabe señalar que en algunos En algunas situaciones es
particularmente difícil recomendar el uso de una determinada clase de agentes orales sobre otra, dada la
falta de evidencia de ensayos clínicos controlados aleatorios que comparen directamente las diferentes
clases de medicamentos. En general, los aspectos a considerar son: a) potencia o eficacia en la
disminución de la hemoglobina glucosilada (HbA1c); b) seguridad, especialmente el riesgo de
hipoglucemia; c) fisiopatología de la diabetes, evaluando el predominio de la resistencia a la insulina
versus la deficiencia de insulina; d) grado de control previo; e) complicaciones o patologías asociadas
del paciente; f) efectos secundarios y tolerancia; g) influencia sobre el peso; h) impacto preferencial
sobre la glucemia basal o posprandial; i) costo, y j) preservación de las células beta. (Menéndez, S. A.
(2010)
En la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) el objetivo del tratamiento no es solo evitar
síntomas, sino prevenir la aparición de complicaciones a medio/largo plazo, por lo que el paciente puede
no percibir los beneficios del tratamiento, salvo la reducción de peso (en los fármacos que la producen)
o la consecución de los objetivos de control. (Saheb Kashaf M, McGill ET, Berger ZD. 2017)
pág. 9828
La diabetes tipo 2 no tiene una aparición repentina y los pacientes pueden sufrir hiperglucemia
asintomática durante años antes de ser diagnosticados. Por este motivo y debido a la dificultad de
mantener los cambios en el estilo de vida, a la mayoría de los pacientes se recomienda la prescripción
conjunta, desde el diagnóstico, del tratamiento farmacológico acompañado de cambios en el estilo de
vida. Sin embargo, dado que el paciente puede estar muy atento a las recomendaciones de dieta y
ejercicio y que los niveles de HbA1c no son demasiado elevados (< 8%), se puede evaluar la eficacia
del tratamiento inicial exclusivamente no farmacológico para 3. 6 meses.
En esta investigación nos proponemos un análisis comparativo de dos formulaciones de tratamiento y
la comparación entre ellas.
METODOLOGÍA
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura para determinar el número de directrices existentes.
Una búsqueda amplia. La información se limitó a guías de práctica clínica relacionadas con los
tratamientos, con el siguiente mecanismo: “Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y tratamiento
farmacológico”.
De igual forma se han incluido las guías de Canadá, Reino Unido, el Consenso de la Asociación
Latinoamericana de Diabetes (ALAD), las guías europeas y las guías españolas; todos fueron revisados
intencionalmente.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
El tratamiento de la diabetes mellitus II es variable y depende esencialmente del grado de insuficiencia
de insulina endógena. La deficiencia absoluta de insulina no suele ser lo suficientemente grave como
para alterar las necesidades de insulina basal (excepto en la diabetes secundaria a enfermedad
pancreática grave o pancreatectomía casi total); Por tanto, estos pacientes muestran resistencia a la
cetoacidosis, excepto cuando se añade un estrés muy intenso. La glucemia en ayunas representa un
indicador aproximado del grado de insuficiencia de insulina. Los pacientes con diabetes mellitus II y
otros tipos son más vulnerables a complicaciones crónicas relacionadas con la duración y gravedad de
la hiperglucemia. El tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus II está determinado por el nivel
de hemoglobina glucosilada. Siempre debe ir acompañado de cambios en el estilo de vida,
principalmente medidas dietéticas y ejercicios físicos. (Dennis L. Kasper, Eugene Braunwald).
pág. 9829
Además, se debe individualizar según las características de los pacientes y establecer los objetivos de
control glucémico. Al seleccionar los medicamentos, se recomienda seguir un enfoque centrado en el
paciente, teniendo en cuenta la efectividad, el costo, los efectos adversos, los efectos sobre el peso, las
comorbilidades, el riesgo de hipoglucemia y las preferencias del paciente. (Sacyl. 2010=. La obesidad
es el factor de riesgo más fuerte para el desarrollo de diabetes mellitus II (RR = 2,9). También se ha
comprobado que la mayor duración de la obesidad y el momento de su aparición (en la edad adulta)
afectan la probabilidad de desarrollar diabetes mellitus II La asociación de obesidad abdominal,
hipertensión, tolerancia reducida a la glucosa y dislipidemia (aumento de VLDL, disminución de HDL)
conduce a un aumento del riesgo cardiovascular y constituye lo que se denomina síndrome
plurimetabólico. Probablemente el origen de este síndrome sea la presencia de resistencia a la insulina
en el tejido adiposo, hígado y músculos. (Marín L, Márquez L et al. 2009).
El IMC (peso en kg/talla en m2) es el parámetro aceptado por la OMS para conocer el estado nutricional
del paciente. En presencia de obesidad o sobrepeso aumenta el riesgo cardiovascular y la resistencia a
la insulina, con consecuencias sobre el control glucémico. El 80% de los diabéticos tipo II tienen un
IMC superior a 27 en el momento del diagnóstico. (Sacyl. 2010.)
La hiperglucemia persistente es el fenómeno central de todas las formas de diabetes. El tratamiento debe
tener como objetivo reducir los niveles de azúcar en sangre lo más cerca posible de lo normal.
Procedamos de la siguiente manera:
1. Evite descompensaciones agudas, cetoacidosis o síndrome hiperosmolar.
2. Alivio de los síntomas cardinales (poliuria / polidipsia / astenia / pérdida de peso con polifagia).
3. Minimizar el riesgo de desarrollar o progresar retinopatía, nefropatía y/o neuropatía diabética.
4. Evitar la hipoglucemia
5. Mejorar el perfil lipídico de los pacientes.
6. Disminución de la mortalidad.
Para el tratamiento farmacológico de la diabetes se encuentran disponibles insulina en sus diversas
presentaciones y antidiabéticos orales. Entre estos últimos se encuentran actualmente a la venta
sulfonilureas, biguanidas, inhibidores alfa-glucosilados, repaglinidas y tiazolidinedionas. (Alfaro J.
2010.)
pág. 9830
Si después de un período de al menos 3 a 6 meses con medidas no farmacológicas no se obtiene un
control glucémico adecuado, se debe considerar el inicio de tratamiento farmacológico. Los
hipoglucemiantes orales deben prescribirse a modo de prueba y controlarse la respuesta, utilizando la
HbA1c como medida de eficacia. (Casallas J. 2013.)
Las sulfonilureas pueden considerarse agentes hipoglucemiantes orales de primera línea en personas de
peso normal o con contraindicaciones para la metformina. Sin embargo, las SU provocan aumento de
peso y riesgo de hipoglucemia por cada 100 pacientes tratados en un año. (Sacyl. 2013.)Son derivados
de sulfonamidas, en los que la estructura de sulfonilurea constituye el grupo esencial para la actividad
hipoglucemiante. Diferentes sustituciones en el anillo de benceno y en el grupo de la urea han dado
lugar a compuestos que difieren significativamente en potencia y propiedades farmacocinéticas.
Propiedades químicas.
Las sulfonilureas se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones de fármacos. Todos los
miembros de esta clase de fármacos son arilsulfonilureas sustituidas. Se diferencian por sustitución en
la posición para del anillo de benceno y por un residuo de nitrógeno de la fracción de urea. El primer
grupo de sulfonilureas incluye tolbutamida, acetohexamida, tolazamida y clorpropamida. Ha surgido
una segunda generación de sulfonilureas hipoglucemiantes. Estos compuestos (gliburida
[glibenclamida], glipizida y gliclazida) son mucho más potentes que los fármacos anteriores. (Marín L,
Márquez L, et al. 2009 è Protocol for the management of arterial hypertension and diabetes mellitus.
2004).
Las sulfonilureas causan hipoglucemia al estimular la liberación de insulina de las células β pancreáticas.
Sin embargo, sus acciones en el tratamiento de la diabetes son más complejas. La administración aguda
de sulfonilureas en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente aumenta la liberación de
insulina del páncreas. (Marín L, Márquez L, et al. 2009, Protocolo para el manejo de la hipertensión
arterial y diabetes mellitus. 2004, Protocolo de Atención a la Diabetes Mellitus. 2011.)
Es necesario distinguir entre acción a corto plazo y acción a largo plazo: a corto plazo, las sulfonilureas
provocan la liberación de insulina preformada en las células β del páncreas porque aumentan su
sensibilidad a la glucosa. Para ello, las sulfonilureas actúan con alta afinidad sobre los receptores
asociados con los canales del ion potasio (K+) sensibles al trifosfato de adenosina (ATP), que se unen
pág. 9831
específicamente a la proteína receptora de sulfonilurea (SUR1). La meglitinida, una parte de la
glibenclamida que no es una sulfonilurea, también puede unirse a estos receptores, que también
estimulan la liberación de insulina. Como resultado de esta acción, el canal se cierra y la despolarización
resultante facilita la secreción de insulina. Las células β deben ser funcionales.
Esta acción liberadora se ve potenciada por otros estímulos, como la propia glucosa, aunque también es
detectable en células β que han perdido sensibilidad a la glucosa. Los canales de K-ATP con proteína
SUR1 no son exclusivos de las células β pancreáticas, sino que se encuentran en otros tejidos y órganos,
como vasos sanguíneos, corazón, cerebro, etc. A largo plazo, la tolerancia a la glucosa mejora, pero los
niveles plasmáticos de insulina, tanto basal como posglucosa, no permanecen elevados, sino que pueden
disminuir. Así, se cree que la acción prolongada de los agentes hipoglucemiantes orales se debe no sólo
a la acción secretora de la insulina en el páncreas, sino también a un aumento o potenciación de la acción
de la hormona en los tejidos. (Casallas J. 2004)
Tradicionalmente se ha considerado el uso de terapia combinada en caso de fracaso de la monoterapia,
lo que ocurre en el 30% de los diabéticos.
La historia natural de la enfermedad y la pérdida de la función de las células beta se suman al fracaso
secundario de la monoterapia, que puede ocurrir estimado en un 10% anual. Las directrices canadienses
de 2008 introdujeron un nuevo concepto en el algoritmo de tratamiento: si el paciente tenía una HbA1c
> 9, se iniciaba inmediatamente el tratamiento farmacológico combinado o insulina. Posteriormente, la
Asociación Estadounidense de Endocrinólogos propuso iniciar la terapia combinada con HbA1c más
alta, más del 7,6% y, si la terapia dual no es efectiva, cambiar a terapia triple con medicamentos orales
o agregar insulina. Comité de Expertos en Guías de Práctica Clínica de la Asociación Canadiense de
Diabetes. (Asociación Canadiense de Diabetes 2008)
El grupo de trabajo de la Asociación Española de Diabetes (SED), en "Recomendaciones para el
tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2", recomienda el inicio de terapia
combinada si la 'HbA1c es superior al 8,5%. (Sociedad Española de Diabetes. 2010).
La glitazona, la sulfonilurea de segunda generación y la metformina logran reducciones similares de la
HbA1c cuando se usan solas: una reducción absoluta de alrededor del 1%. La repaglinida logra
pág. 9832
reducciones similares a las de las sulfonilureas. La combinación de tratamientos tiene un efecto aditivo,
produciendo una reducción de la HbA1c del 1% mayor que la monoterapia.
Respecto a los efectos secundarios más comunes:
• La hipoglucemia es más común en pacientes que toman sulfonilureas de segunda generación que en
aquellos que toman metformina o glitazonas.
• La acarbosa produce síntomas gastrointestinales entre el 15% y el 30% de los casos, tasa similar a la
metformina y mucho mayor que la producida por glitazonas y sulfonilureas.
• La insuficiencia cardíaca congestiva es más común si las glitazonas se usan solas o en combinación.
• La acidosis láctica la producen la metformina, las sulfonilureas y otros antidiabéticos orales en similar
proporción.
Los estudios clínicos demuestran que la metformina, las sulfonilureas, las glitazonas y la repaglinida
tienen un efecto similar en la reducción de la HbA1c entre 1,0 y 1,5 %. Por otro lado, la nateglinida y la
acarbosa reducirán la glicación entre un 0,5 y un 1,0%. Los análogos del GLP-1 y los inhibidores de la
DPP-4, en comparación con el placebo, reducen la HbA1c en un 0,97 y un 0,74%, respectivamente.
En cuanto al peso, los inhibidores de DPP-4 son neutros, mientras que los análogos de GLP-1 reducen
el peso en 1,4 kg en comparación con el placebo y los inhibidores de DPP-4. 4,8 kg en comparación con
la insulina. (Sherifali, D., et al 2010)La elección de la sulfonilurea como segundo fármaco se basa en:
a) el bajo precio de la sulfonilurea en comparación con otros fármacos, b) cambios marginales en el
control glucémico y complicaciones a largo plazo, yc.) Riesgo absolutamente bajo de hipoglucemia
grave que requiera atención médica. (Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud.
2010.)
En tratamientos a largo plazo, la gliclazida mejora la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos
(músculo esquelético e hígado), resultando en una mayor utilización de la glucosa celular, inhibición de
la gluconeogénesis hepática y activación de la síntesis de glucógeno muscular. Aunque no se han descrito
los mecanismos exactos, estos efectos de la gliclazida probablemente se deben a una reducción de la
glucotoxicidad después de la mejora del estado hiperglucémico. (Palmer KJ, Brogden RN. Gliclazide.
1993.) La estimulación de la secreción de insulina pancreática y los efectos periféricos de la gliclazida
pág. 9833
dan como resultado una disminución de los niveles de glucosa plasmática en ayunas y posprandial, así
como de la HbA1c un rango de 1,5 a 2%. (Elena OG, Margarita CP, Susana AG. 2008.)
Las sulfonilureas (SU) son un grupo de fármacos hipoglucemiantes ampliamente utilizados en el
tratamiento de la DM2. Estos son los fármacos de elección en caso de contraindicación o intolerancia a
la metformina (4,5). Actúan estimulando la secreción de insulina pancreática, por lo tanto, son eficaces
sólo si la actividad de las células β pancreáticas se mantiene al mínimo. Las SU más utilizadas son
glibenclamida, glimepirida y gliclazida. (Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. 2012. 5. Nathan
DM, Buse JB et al. 2006.).
La insulina y las glitazonas agregadas a MET + SU se asocian con un aumento de peso significativo
(entre 1,9 y 5 kg) (Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud. 2013.) Las
sulfonilureas se usaban anteriormente para tratar la diabetes en el mecanismo de acción de la Los años
cincuenta consisten en estimular. La secreción de insulina por la célula beta del páncreas, a través de su
unión a un canal de potasio dependiente de ATP. (Lief C et al. 1992.)
Los efectos secundarios de las sulfonilureas incluyen hiperinsulinemia, aumento de peso e
hipoglucemia, esta última es la más peligrosa porque en situaciones de reducción de la ingesta de
alimentos sin reducir la dosis de sulfonilureas, puede ocurrir hipoglucemia esto requiere tratamiento
hospitalario, especialmente con sulfonilureas de vida media larga.
Otros efectos secundarios menores son los trastornos gastrointestinales. La insulina aún debería usarse
en el tratamiento de la DM1, y en un número importante de diabéticos tipo 2, ya que se usó por primera
vez en humanos en los años 1920, es una proteína de 51 aminoácidos adaptada de dos cadenas que se
obtiene hoy mediante ingeniería genética.
Existen muchos preparados comerciales que se diferencian en las sustancias que añaden para modificar
sus características farmacocinéticas (inicio, pico y duración de acción). La insulina se puede administrar
mediante jeringa, dispositivos tipo pluma o bombas de infusión continua. (Alfaro J. 2010)
El tratamiento farmacológico de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 puede incluir el
uso de sulfonilureas e insulina. Aquí hay un resumen de cómo funcionan y se usan estos medicamentos:
Sulfonilureas Estimulan la segunda fase de la secreción de insulina después de la ingestión. En la
mayoría de guías se consideran el tratamiento de elección tras el fracaso de la monoterapia con
pág. 9834
metformina, debido a su amplia experiencia y a la eficacia demostrada en ensayos clínicos, donde han
demostrado la prevención de complicaciones microangiopáticas. Su principal limitación es el riesgo de
hipoglucemia, especialmente con glibenclamida y clorpropamida. Se prefieren el glucósido 8 de
liberación sostenida, la glimepirida o la glipizida. Su verdadero efecto sobre la mortalidad
cardiovascular es controvertido. La duración del efecto puede ser más corta que la de las glitazonas, al
menos como monoterapia (Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et
al. 2006.)
Insulina-sulfonilurea: Una combinación útil puede ser la administración de insulina intermedia o lenta
antes de acostarse con una vida media corta SU antes de las 3 comidas; También se puede combinar con
glimepirida, que se puede administrar en una única dosis diaria. Con esta dieta se obtiene un control
metabólico similar al de dos o tres inyecciones de insulina, pero conlleva un menor aumento de peso. El
paciente ideal para este régimen es aquel que no tiene sobrepeso, que no está controlado con SU sola o
en combinación con metformina. . (Franch J, Goday A, Mata M et al. (2004. , McIntosh A, Home PD,
Brown F et al. 2001.).
Tratamiento con medicamentos orales Los medicamentos orales son el tratamiento de elección para casi
todos los diabéticos en quienes la dieta y el ejercicio fracasan. Aún no existe un estándar claro a utilizar
en función del tipo de paciente, pero se han desarrollado diferentes algoritmos para tomar decisiones de
tratamiento.
Los pacientes con niveles basales de glucosa en sangre inferiores a 140 mg/dL se benefician más de los
medicamentos que no causan hipoglucemia, como la metformina, la troglitazona o los inhibidores de la
alfa-glucosidasa. Quienes sufren principalmente de hiperglucemia basal (valores más elevados antes del
desayuno que en la cena) deben utilizar metformina.
Si su hiperglucemia predominante es principalmente posprandial y mayor antes de la cena que por la
mañana, se pueden utilizar inhibidores de la alfa-glucosidasa. En pacientes con resistencia significativa
a la insulina, se debe utilizar troglitazona o, si no está disponible, metformina, independientemente del
perfil glucémico. Las biguanidas actúan principalmente a dos niveles: en el músculo, aumentando la
absorción de glucosa en las células, y en el hígado, disminuyendo la producción de glucosa al disminuir
la neoglucogénesis, la glucogenólisis o ambas. Por otro lado, parecen tener un efecto anorexigénico,
pág. 9835
contribuyendo a la pérdida de peso en personas obesas. Los efectos secundarios más frecuentes se
producen a nivel gastrointestinal y pueden provocar, especialmente al inicio del tratamiento, diarrea,
dolor abdominal, náuseas y vómitos y, con menor frecuencia, cambios en el gusto o malabsorción de
vitamina B12.
El principal peligro de las biguanidas es la posibilidad de producir acidosis láctica que puede ser mortal.
Este riesgo era mayor con fenformina, siendo muy bajo con las biguanidas actualmente disponibles en
el mercado español (Tabla IV) siempre y cuando no se utilicen en pacientes en los que existe alguna
contraindicación (Rojas E. 1997): insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca,
insuficiencia respiratoria, infecciones graves o alcoholismo y en general situaciones que favorezcan una
mala perfusión tisular. Por esta razón, deben suspenderse antes de cirugías mayores o técnicas de imagen
que impliquen el uso de contraste intravenoso y pueden reintroducirse 48 horas después del
procedimiento.
Inhibidores de la Alfa-Glucosidasa
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa actúan inhibiendo las enzimas límite de los enterocitos que
hidrolizan los oligosacáridos en disacáridos y monosacáridos, que luego se absorben. El efecto es un
retraso en la absorción de polisacáridos complejos, pero el área bajo la curva no cambia. De hecho, los
sistemas enzimáticos más distales se activan y contribuyen a la hidrólisis de los polisacáridos. Así, estos
fármacos reducen el azúcar en sangre después de comer, siempre que la dieta sea rica en carbohidratos
complejos (Braun D, Schonhrerr U, Mitzkat HJ. 1996).
Los principales efectos secundarios ocurren a nivel gastrointestinal (dolor abdominal, hinchazón y
diarrea), dependen de la dosis, generalmente.
El primero de estos fármacos que tuvo aplicación clínica fue la troglitazona. Actúa a nivel muscular y
hepático, reduciendo la resistencia a la insulina y, en menor medida, reduciendo la producción hepática
de glucosa. El inicio de acción de la troglitazona es muy lento. Se absorbe mal si se toma en ayunas, por
lo que debe administrarse con las comidas principales.
El efecto de reducir la resistencia periférica a la insulina es más fuerte que el de las biguanidas y se
produce en dosis más bajas que el efecto de reducir la producción hepática de glucosa. Los efectos
secundarios de la troglitazona son raros, incluido el aumento de peso, la retención de líquidos y la
pág. 9836
hemodilución. Se ha descrito un efecto idiosincrásico con una incidencia de 1/60.000 consistente en
insuficiencia hepática grave que puede provocar la muerte, por lo que se recomienda monitorización
periódica de las transaminasas, más frecuentemente al inicio del tratamiento (Bell D. 1998). Por lo tanto,
está contraindicado en pacientes con enzimas hepáticas elevadas más de tres veces el límite superior
normal. La repaglinida es un nuevo antidiabético oral (autorizado el año pasado) que representa una
nueva entidad estructural en esta clase de fármacos llamados "meglitinidas", aunque su mecanismo de
acción es similar al de las sulfonilureas. Su indicación aprobada es el tratamiento de la diabetes mellitus
tipo 2 (DMNID no insulinodependiente) en pacientes cuya hiperglucemia no se controla con dieta,
ejercicio y pérdida de peso o en aquellos tratados con metformina como terapia coadyuvante cuando el
tratamiento por sí solo no ha sido eficaz con metformina.
En general podemos decir que dependiendo de las características del paciente, habría antidiabéticos
orales de elección u otros. Así, en los pacientes obesos se preferirán las biguanidas, en los de peso normal
podremos iniciar tratamiento con sulfonilureas, y en aquellos con mal control de la diabetes, sobre todo
a costa de la glucemia postprandial, los alfa-inhibidores serán la repaglinida, que esencialmente tiene un
control de la diabetes. La eliminación biliar, puede ser una buena alternativa en pacientes con
insuficiencia renal. Las tiazolidinedionas prometen ser muy útiles en el tratamiento de pacientes con
resistencia grave a la insulina. Como ya se ha comentado, la elección de uno u otro medicamento de
cada grupo debe basarse en si el paciente presenta otros problemas de salud (insuficiencia cardíaca,
insuficiencia renal, etc.).
Sulfonilureas
Las sulfonilureas son medicamentos que estimulan la secreción de insulina por las células beta del
páncreas. Son eficaces en las etapas tempranas de la diabetes tipo 2, cuando todavía hay una función
significativa de las células beta. Algunos ejemplos de sulfonilureas incluyen glibenclamida, glipizida y
gliclazida.
Ventajas
- Reducción de la glucemia basal y posprandial.
- Disminución de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en un 1.5-2%¹.
pág. 9837
Desventajas
- Riesgo de hipoglucemia.
- Aumento de peso.
Insulina
La insulina es una hormona que regula los niveles de glucosa en la sangre. En pacientes con diabetes
tipo 2, la insulina puede ser necesaria cuando otros medicamentos no logran controlar adecuadamente
la glucemia. La insulina puede administrarse en diferentes formas, como insulina basal (de acción
prolongada) o insulina prandial (de acción rápida).
Ventajas
- Control efectivo de la glucemia.
- Flexibilidad en el ajuste de dosis según las necesidades individuales².
Desventajas
- Riesgo de hipoglucemia.
- Posible aumento de peso.
Insulina
En pacientes con una HbA1c basal > 9% 7, las modificaciones en el estilo de vida y la metformina u
otro fármaco oral en monoterapia no logran el objetivo de control, por lo que se recomienda iniciar
tratamiento con 2 hipoglucemiantes orales. En personas con hiperglucemia grave, es mejor combinar
medicamentos orales e insulina o iniciar una terapia completa con insulina. El uso únicamente de agentes
orales, que tardan más en controlar la hiperglucemia, sería la opción a considerar en situaciones menos
graves. Siempre debe incluirse una SU u otro secretagogo por su acción más rápida y efecto sobre la
secreción de insulina. La insulinización completa se elige en pacientes con control metabólico más débil
o si existen contraindicaciones-riesgos para el uso de medicamentos orales, por ejemplo en presencia de
procesos concomitantes que agravan la situación o en caso de sospecha de destrucción autoinmune de
la célula beta.
La combinación de medicamentos orales e insulina basal proporciona control en la mayoría de
situaciones, es más fácil de manejar que la insulina total y facilita la posible reanudación del tratamiento
con hipoglucemia oral sola.
pág. 9838
Esto puede ocurrir dentro de 1 a 3 semanas, cuando la glucotoxicidad mejora y el efecto de los agentes
hipoglucemiantes orales es máximo. La combinación de monoterapia con insulina durante la noche con
medicamentos orales produce un control similar a la monoterapia con insulina, con menos aumento de
peso. Los análogos lentos de la insulina reducen el riesgo de hipoglucemia, especialmente por la noche,
pero son más caros. Existe controversia sobre si se debe continuar el tratamiento con SU debido a la
falta de efectos sinérgicos y al mayor riesgo de hipoglucemia. Además, la asociación con glitazonas
puede aumentar el efecto sobre la retención de líquidos con edema y también con IC.
Terapia Combinada
En muchos casos, se utiliza una combinación de sulfonilureas e insulina para mejorar el control
glucémico. Esta combinación puede ser útil para reducir la dosis de insulina necesaria y minimizar los
efectos secundarios.
El tratamiento convencional de la diabetes tipo 2 se basa en varios pilares fundamentales:
1. Alimentación saludable: Seguir una dieta equilibrada y controlada en carbohidratos es crucial para
mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de los rangos deseados.
2. Ejercicio regular: La actividad física ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina y a controlar el peso.
3. Pérdida de peso: Mantener un peso saludable puede mejorar significativamente el control de la
diabetes.
4. Medicamentos: Dependiendo del caso, se pueden recetar medicamentos orales como la metformina,
sulfonilureas, o inhibidores de la DPP-4, entre otros.
5. Insulina: En algunos casos, puede ser necesario el uso de insulina para controlar los niveles de glucosa
en sangre.
6. Monitoreo de glucosa: Es importante realizar un seguimiento regular de los niveles de glucosa en
sangre para ajustar el tratamiento según sea necesario.
Comparar los tratamientos intensivos de la glucemia con sulfonilureas e insulina frente al tratamiento
convencional es crucial para entender sus beneficios y riesgos.
pág. 9839
Comparación de los resultados del tratamiento combinado con sulfonilureas e insulina y los
tratamientos convencionales
Tratamiento Intensivo con Sulfonilureas e Insulina
- Control Glucémico: El tratamiento intensivo con sulfonilureas e insulina puede lograr un control
glucémico más estricto en comparación con el tratamiento convencional¹.
- Riesgos: Este enfoque puede aumentar el riesgo de hipoglucemia, especialmente con el uso de
sulfonilureas¹. Además, puede haber una mayor ganancia de peso asociada con el uso de insulina¹.
- Complicaciones: Aunque el control glucémico estricto puede reducir las complicaciones
microvasculares, el riesgo de hipoglucemia severa es una preocupación significativa¹.
Tratamiento Convencional
- Control Glucémico: El tratamiento convencional generalmente implica un control glucémico menos
estricto, lo que puede resultar en niveles de glucosa en sangre más altos en comparación con el
tratamiento intensivo².
- Riesgos: Menor riesgo de hipoglucemia en comparación con el tratamiento intensivo².
- Complicaciones: Puede haber un mayor riesgo de complicaciones microvasculares a largo plazo debido
a un control glucémico menos estricto².
Comparación de Riesgos y Complicaciones
- Hipoglucemia: Mayor riesgo con el tratamiento intensivo debido al uso de sulfonilureas e insulina¹.
- Ganancia de Peso: Más común con el tratamiento intensivo, especialmente con insulina¹.
- Complicaciones Microvasculares: Menor riesgo con el tratamiento intensivo debido a un mejor control
glucémico².
Intervención terapéutica en diabetes mellitus 21
Enfoque paso a paso para el tratamiento de la diabetes mellitus 2
Dieta:
• Cantidad de calorías adecuadas para su actividad física, edad, sexo y relación talla-peso.
• La composición se adapta en función de su peso, la presencia de factores de riesgo (HTA, dislipidemia)
o complicaciones macro y microvasculares.
• Se puede permitir el consumo moderado de alcohol con las comidas (máximo 3 unidades por día).
pág. 9840
• La cantidad diaria de grasa en la dieta debe ser inferior al 30% del total de calorías y la cantidad de
ácidos grasos saturados inferior al 10%. (Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parking HH, Pedersen
O. 2003).
Actividad física:
• Valora lo que haces habitualmente y adapta las recomendaciones a tus posibilidades y preferencias.
• Para tener en cuenta los riesgos que pueden surgir en cuanto a complicaciones (cardiopatía isquémica,
neuropatía, retinopatía, hipoglucemia, etc.)
• Se recomienda realizar ejercicios de intensidad ligera o media (dependiendo de la situación básica
para cada persona) durante al menos 30 minutos y al menos 3 días a la semana (ibídem).
Farmacoterapia
• En el ensayo clínico prospectivo de 10 años del UKPDS, fue evidente que el control glucémico
intensivo permitió una reducción significativa de las complicaciones microvasculares, sin diferencias
entre los pacientes tratados con sulfonilurea e insulina (Franch J, Goday A, Mata M et al .2004)
Sin embargo, en el grupo de pacientes obesos tratados con metformina y sometidos a control glucémico
intensivo también se obtuvo una reducción significativa del riesgo de infarto de miocardio, por lo que
es el tratamiento de elección en este grupo de pacientes (McIntosh A, 2001).
Actualmente, existen cinco grupos de antidiabéticos orales que tienen los siguientes mecanismos de
acción (Franch J, Goday A, Mata M et al. 2004)
• Estimulan la secreción de insulina: sulfonilureas y secretagogos de acción rápida (glinidas).• Reducir
la resistencia a la insulina:
• Biguanida y Glitazona.
• Reducir o ralentizar la absorción de glucosa: inhibidores de la α-glucosidasa. Sulfonilureas (SU)
Estimula la secreción de insulina preformada en el páncreas. En los ancianos, los de vida media corta
(glipicida o gliquidona) son la opción.
Los efectos secundarios más comunes de la SU son el aumento de peso y la hipoglucemia. Los alimentos
interfieren con su absorción (a excepción de la glimepirida), porque el medicamento se administrará al
menos 30 minutos antes de tragarlo. Son el fármaco de elección para pacientes que no tienen sobrepeso.
(Lancet 1998, Franch J, Goday A, Mata M et al. 2004, McIntosh A, 2001)
pág. 9841
Contraindicaciones:
• Diabetes con deficiencia de insulina: tipo 1 o secundaria a enfermedad pancreática
• Embarazo
• cirugía mayor o enfermedad grave
• Historial de reacciones adversas a las sulfonamidas (sufilurea)
• Enfermedades del hígado (si es leve, se puede usar glipizida)
• Enfermedad renal (si es leve, se pueden usar gliquidona, gliclazida y glimepirida)
Biguanidas:
Metformina Inhibe la gluconeogénesis hepática. Es el fármaco de elección para pacientes con sobrepeso
u obesidad. No provoca aumento de peso y es el único agente antidiabético oral que ha demostrado una
reducción de las complicaciones macrovasculares a largo plazo. (Franch J, Goday A, Mata M et al.
2004., McIntosh A, 2001.)El efecto secundario más común es la diarrea, que ocurre en aproximadamente
el 30% de los pacientes; la diarrea depende de la dosis y es autolimitada y transitorio. Nunca producir
hipoglucemia como monoterapia. Contraindicaciones:Insuficiencia renal y/o hepática.
Alcoholismo durante el embarazo o la lactancia, enfermedad aguda grave o cirugía mayor, dentro de las
24 a 48 horas posteriores al uso de contraste yodado. Insuficiencia cardíaca congestiva grave
Tiazolidinedionas (glitazonas). Actualmente existen dos: \ n n Pioglitazona, Rosiglitazona (troglitazona
) retirado debido a toxicidad hepática grave). Su acción se realiza aumentando la absorción y utilización
de la glucosa en los músculos y tejidos grasos, aumentando la sensibilidad a la insulina. Su eficacia es
menor que la de la sulfonilurea y la metformina. Su principal indicación sería en combinación en
pacientes obesos en los que fracasa la monoterapia con metformina o sulfonilurea. No provocan
hipoglucemia, pero producen retención de líquidos que puede provocar anemia dilutiva, insuficiencia
cardíaca descompensada o edema. También suelen provocar un ligero aumento de peso. La rosiglitazona
aumenta el colesterol total, LDL y HDL, mientras que la pioglitazona sólo aumenta el HDL y reduce
los triglicéridos. La FDA también aprobó el uso de glitazonas en combinación con insulina, pero no en
Europa.
pág. 9842
Contraindicaciones:
• Diabetes tipo 1 Embarazo o lactancia Insuficiencia cardíaca
• Trastornos hepáticos (verifique las enzimas hepáticas).
Inhibidores de la Alfa Glucosidasa: Acarbosa y Miglitol Actúan retardando la absorción de
carbohidratos a nivel intestinal. Son útiles en casos de hiperglucemia posprandial con azúcar en sangre
basal. Nunca causan hipoglucemia como monoterapia.
Cuando se utiliza en combinación con sulfonilureas, secretagogos o insulina puede producirse
hipoglucemia, que se tratará con glucosa oral, pero no con sacarosa (azúcar), porque tardará un tiempo
en ser eficaz, ya que se retrasa su absorción. Su efecto secundario más común es la hinchazón, que
ocurre en el 30% de los casos.
Contraindicaciones:
• Embarazo o lactancia
• Trastornos gastrointestinales
Secretagogos de acción rápida (glinidas):
Repaglinida y Nateglinida
Producen una liberación posprandial de insulina a través de un receptor diferente al de las sulfonilureas.
Son útiles para controlar la hiperglucemia posprandial y tienen un riesgo menor de hipoglucemia que
las sulfonilureas. La repaglinida es más potente que la nateglinida.
Se debe advertir a los pacientes que no tomen la dosis si se saltan una comida, ya que producen una
liberación rápida y de corta duración de insulina, que puede provocar hipoglucemia. También pueden
ser útiles en pacientes con horarios y distribuciones de comidas irregulares.22 Pueden usarse en
pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal. Sus efectos secundarios son
hipoglucemia y ligero aumento de peso.
Contraindicaciones
• Diabetes tipo 1 o secundaria a enfermedad pancreática
• Embarazo o lactancia
• Insuficiencia hepática
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Repaglinida no debe combinarse con gemfibrozilo
Insulina. Criterios de insulinización:
• Contraindicaciones para el uso de medicamentos orales.
• Control metabólico deficiente (HbA1c > 8%) a pesar de la dosis completa de medicación oral.
• Pérdida de peso que no puede explicarse por una dieta baja en calorías, persistencia de síntomas
cardinales o cetonuria.
• Embarazo o lactancia. Temporalmente en caso de descompensación hiperglucémica aguda,
enfermedad febril intercurrente, tratamiento con corticoides, cirugía mayor, infarto agudo de miocardio
o traumatismo grave.
Trastornos gastrointestinales Secretagogos de acción rápida (glinidas)
Repaglinida y Nateglinida Producen la liberación posprandial de insulina a través de un receptor
diferente al de las sulfonilureas.
Son útiles para controlar la hiperglucemia posprandial y tienen un riesgo menor de hipoglucemia que
las sulfonilureas. La repaglinida es más potente que la nateglinida. Se debe advertir a los pacientes que
no tomen la dosis si se saltan una comida, ya que producen una liberación rápida y de corta duración de
insulina, que puede provocar hipoglucemia. Hiperglucemia posprandial con niveles bajos de azúcar en
sangre basal. Nunca causan hipoglucemia como monoterapia. Cuando se utiliza en combinación con
sulfonilureas, secretagogos o insulina puede producirse hipoglucemia, que se tratará con glucosa oral,
pero no con sacarosa (azúcar), porque tardará un tiempo en ser eficaz, ya que se retrasa su absorción. Su
efecto secundario más común es la hinchazón, que ocurre en el 30% de los casos.
Contraindicaciones:
• Embarazo o lactancia.
CONCLUSIONES
Finalmente, en el tratamiento terapéutico de la DM2 no debemos olvidar que para la prevención o el
retraso de las complicaciones micro y especialmente macrovasculares, es fundamental el control precoz
de otros factores de riesgo que muchas veces las acompañan, como la hipertensión arterial, la
dislipidemia y el consumo de alcohol, tabaco y otras malas costumbres. Determinar qué tratamiento es
el más adecuado para cada paciente en función de su diagnóstico y complicaciones es la disyuntiva de
pág. 9844
cada especialista.
Pudiendo elegir una combinación de sulfonilureas e insulina para mejorar el control glucémico. Esta
combinación puede ser útil para reducir la dosis de insulina necesaria y minimizar los efectos
secundarios. O puede emplear los tratamientos convencionales que además exigen de los pacientes un
cambio en el estilo de vida que demanda dietas y consumo de alimentos saludables y ejercicios.
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