ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES
QUÍMICO-CUÁNTICAS DEL ÁCIDO ELÁGICO Y
SU INFLUENCIA ÓXIDO-REDUCTIVA EN EL
HER2 Y EL CÁNCER DE SENO
STUDY OF QUANTUM-CHEMICAL INTERACTIONS
OF ELLAGIC ACID AND ITS REDOX INFLUENCE ON
HER2 AND BREAST CANCER
Manuel González Pérez
Universidad Tecnológica de Tecamachalco, México
Carolina Biviano Pérez
Tecnológico Nacional de México, México
Fanny Montes Damián
Tecnológico Nacional de México, México
Mariana Aguirre García
Tecnológico Nacional de México, México
pág. 10980
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i4.13235
Estudio de las Interacciones Químico-Cuánticas del Ácido Elágico y su
Influencia Óxido-Reductiva en el HER2 y el Cáncer de Seno
Manuel González Pérez
1
investigacionvinc@uttecam.edu.mx
manuel.gp@tepeaca.tecnm.mx
https://orcid.org/0000-0001-8700-2866
Universidad Tecnológica de Tecamachalco
México
Carolina Biviano Pérez
carolina.bp@tepeaca.tecnm.mx
https://orcid.org/0000-0003-3974-6216
Tecnológico Nacional de México
ITS de Tepeaca
México
Fanny Montes Damián
fanny.md@tepeaca.tecnm.mx
https://orcid.org/0000-0001-8749-3167
Tecnológico Nacional de México
ITS de Tepeaca
México
Mariana Aguirre García
mariana.ag@tepeaca.tecnm.mx
https://orcid.org/0009-0007-4389-0364
Tecnológico Nacional de México
ITS de Tepeaca
México
RESUMEN
El ácido elágico (AE) es un metabolito polifenólico que se encuentra en varias plantas medicinales y
vegetales, incluidas plantas leñosas, nueces, uvas y granadas. Esta investigación tuvo como objetivo
estudiar las interacciones cuántico-químicas del AE y su influencia redox en HER2 y cáncer de seno.
El AE se caracterizó para determinar qué coordenadas de la secuencia de AA (aminoácidos) son el
objetivo del AE. Se utilizó un software de diseño propio para contar el número de AA que componen
la secuenciación genética del receptor HER2. El software Hyperchem se utilizó para los cálculos
cuánticos de HOMO, LUMO y densidad electrónica negativa y positiva, respectivamente (-E), (+E).
Luego, se calcularon los valores de estos conceptos cuánticos y se determinaron el intervalo de banda
(BP) y el potencial electrostático (EP) para calcular finalmente el coeficiente de transferencia de
electrones (CTE). Como resultado y conclusiones, tenemos los siguientes hallazgos: 1) El AE es un
agente oxidante al 100% de los AA en el cuerpo humano; 2) su carácter oxidativo tiene alta afinidad
por los AA, alta potencia y muy alta probabilidad; 3) por lo tanto, es un excelente agente oxidante en
comparación con la ciclofosfamida.
Palabras clave: ácido elágico, óxido-reducción, HER2, química cuántica, aminoácidos.
1
Autor principal
Correspondencia: carolina.bp@tepeaca.tecnm.mx
pág. 10981
Study of Quantum-Chemical Interactions of Ellagic Acid and its Redox
Influence on HER2 and Breast Cancer
ABSTRACT
Ellagic acid (EA) is a polyphenolic metabolite found in various medicinal plants and vegetables,
including woody plants, nuts, grapes, and pomegranates. This research aimed to study the quantum-
chemical interactions of EA and its redox influence on HER2 and breast cancer. EA was characterized
to determine which coordinates of the AA sequence are targeted by EA. Self-designed software was
used to count the number of AAs composing the genetic sequencing of the HER2 receptor. Hyperchem
software was used for quantum calculations of HOMO, LUMO, and negative and positive electron
density, respectively (-E), (+E). Then, the values of these quantum concepts were calculated, and the
band gap (BP) and electrostatic potential (EP) were determined to calculate the electron transfer
coefficient (ETC) finally. As a result and conclusions, we have the following findings: 1) EA is a 100%
oxidizing agent of AAs in the human body; 2) its oxidative character has a high affinity for AAs, high
potency, and very high probability; 3) therefore, it is an excellent oxidizing agent compared to
cyclophosphamide.
Keywords: ellagic acid, oxidation-reduction, HER2,quantum chemistry, amino acids.
Artículo recibido 15 agosto 2024
Aceptado para publicación: 10 setiembre 2024
pág. 10982
INTRODUCCIÓN
El AE es un metabolito polifenólico, que se encuentra en varias plantas y vegetales medicinales,
incluidas plantas leñosas, nueces y uvas (Talcott y Lee, 2002). Principalmente, los compuestos
polifenólicos punicalagina, el AE, las urolitinas y el ácido gálico se encuentran entre las principales
moléculas con potencial antioxidante identificadas en la granada; es decir, estos compuestos tienen la
capacidad de prevenir las alteraciones celulares ocasionadas por el estrés oxidante y/o inducir la
respuesta antioxidante del propio organismo para proteger a las células (Vega, 2022).
Estructuralmente, el AE, un derivado dímero del ácido transgálico, comprende una dilactona
hexahidroxidifénica (HHDP), caracterizada por cuatro anillos fusionados y cuatro grupos hidroxilo.
Debido a esta estructura distintiva, el AE presenta una propiedad anfipática y posee una fuerte afinidad
por las proteínas, mejorando su capacidad para aceptar electrones y manifestando una fuerte capacidad
antioxidante (Zhao et al, 2022). Sin embargo, esta interacción entre el AE y las proteínas podría inducir
cambios estructurales en estas últimas. Lo cual concuerda con lo reportado por Vattem y Shetty (2005),
donde menciona que los fitoquímicos fenólicos como el AE pueden activar directamente cascadas de
señalización al inducir cambios estructurales en proteínas y bombas de receptores de la membrana,
modulando así su funcionamiento.
Lee et al. (2024) realizaron un estudio en donde muestran que el AE protege contra la hipertrofia
miocárdica inducida por Angiotensina II (Ang-II) y atenúa el estrés oxidativo a través de vías de
señalización de proteína quinasa activada por mitógenos mediadas por especies reactivas de oxígeno en
células H9c2. Por tanto, el AE puede ser un compuesto eficaz para prevenir la hipertrofia miocárdica
inducida por Ang-II.
Gull et al. (2023) realizaron un estudio con un enfoque in silico en tres metabolitos de la cáscara de
Punica granatum (punicalina, punicalagina y AE). Todos estos tres compuestos se acoplaron a nueve
dianas proteicas involucradas en el metabolismo de la glucosa (GFAT, PTP1β, PPAR-ᵞ, TKIR, RBP4,
α-amilasa, α-glucosidasa, GCK y AQP-2). Estos tres compuestos específicos de la granada demostraron
interacciones significativas con los objetivos proteicos GFAT, PTP1β, PPAR-ᵞ, TKIR, RBP4, α-
amilasa, α-glucosidasa, GCK y AQP-2.
pág. 10983
Específicamente, la punicalina, la punicalagina y el AE revelaron puntuaciones de unión significativas
(-9,2, -9,3, -8,1, -9,1, -8,5, -11,3, -9,2, -9,5, -10,1 kcal/mol; -10, -9,9, -8,5, -8,9, -10,4, -9,0, -10,2, -9,4,
-9,0 kcal/mol; y -8,1, -8,0, -8,0, -6,8, -8,7, -7,8, -8,3, -8,1, -8,1 kcal/mol, respectivamente), con nueve
dianas proteicas mencionadas anteriormente. Por lo tanto, la punicalina, la punicalagina y el AE pueden
ser candidatos prometedores en el descubrimiento de fármacos para controlar la diabetes, además, los
investigadores sugieren realizar ensayos in vivo y clínicos para validar los resultados del estudio.
Busto et al. (2018) realizaron un estudio en el Hospital Universitario Ramón y Cajal-Irycis con la
colaboración de científicos de la Universidad de Alcalá que muestra que el consumo de AE, tiene un
efecto neuroprotector frente a la esclerosis múltiple en un modelo animal.
El AE tiene efecto antienvejecimiento sobre el sistema nervioso central (Zhu et al., 2022), tiene
propiedades farmacocinéticas favorables por lo que es un compuesto eficaz para controlar la metástasis
de cáncer de pulmón (Xuru, 2024), además, en un estudio realizado por Ramadan y Alkarim (2022), el
AE demostró ser un potente modulador del estrés oxidativo al mejorar los biomarcadores antioxidantes
en el suero y la expresión del gen SOD en el cerebro, por lo que puede considerarse una medida
terapéutica prometedora para la enfermedad de Alzheimer.
El AE combinado con otras formulaciones aumenta su actividad terapéutica (Ahmadi, 2023), como se
demostró en una investigación realizada por Zhang et al. (2023), en donde se elaboró un hidrogel de
tiol-eno cargado con complejo de inclusión de AE y ciclodextrina con propiedades antioxidantes,
antibacterianas y antiinflamatorias para la curación de heridas.
De acuerdo con diversos autores, HER2 es una oncoproteína ubicada en el brazo largo del cromosoma
17 (Spector et al., 2009; Mitri et al., 2012) y forma parte de la familia de receptores (HER1, HER2,
HER3 y HER4) del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Asimismo, se ha reportado que HER2
controla el crecimiento celular, la diferenciación de supervivencia y la migración (Spector et al., 2009;
Mitri et al., 2012). Estos dímeros conducen a la fosforilación de residuos de tirosina quinasa en el
dominio citoplasmático que funciona como sitio de acoplamiento para proteínas, que activan el
fosfatidilinositol trifosfato quinasa (PI3K) y vías de señalización de la proteína quinasa activada por
mitógenos (MAPK).
pág. 10984
El dominio extracelular de HER2 no tiene ligando conocido y es activado por la formación de homo o
heterodímeros (Spector et al., 2009; Mitri et al., 2012). La sobreexpresión y la amplificación son las
anormalidades más comunes de HER2 en cáncer de seno, detectadas por inmunohistoquímica (IHC) o
hibridación fluorescente in situ (FISH), respectivamente (Bose et al., 2013; Connell et al., 2017).
METODOLOGÍA
Caracterización del receptor HER2. LOCUS AAA75493. 1255 aa. Linear
Esta caracterización se hizo para saber en qué coordenada de la secuenciación de AAs ataca el AE. Se
utilizó un software de diseño propio para contar el número de cada uno de los AAs que conforman la
secuenciación genética del receptor HER2.
Caracterización cuántica del AE
Se utilizó el sofware hyperchem para los cálculos cuánticos de HOMO, LUMO, -E, +E. Luego se
calcularon los valores de estos conceptos cuánticos y se determinó la banda prohibida, el potencial
electrostático para terminar calculado el CTE.
Con estos valores de los CTEs pudimos determinar las interacciones químico-cuántico de los 20 AAs
puros del cuerpo humano, incluyendo el CTE del AE. A continuación determinamos todas las posibles
interacciones de los 20 AAs del cuerpo humano, en total 400 cálculos; simultáneamente calculamos
todas las posibles interacciones óxido-reducción del AE atacando a cada aminoácido, en total 41
cálculos. Finalizamos todos los cálculos mezclándolos en una sola tabla que llamamos sopa cuántica.
Las unidades del CTE se llegó a la conclusión que sería en radios de Bohr (a°). Así por ejemplo si una
interacción X-Y tiene un CTE = 26 a° y otra interacción X-N tiene un CTE = 58 a°; se interpreta que la
interacción químico-cuántica X-Y tiene mayor fuerza y probabilidad, que la interacción químico-
cuántica X-N. En términos químico-clásico, en este ejemplo se puede interpretar que “la sustancia X
tiene mayor afinidad por la sustancia Y que por la sustancia N”. Por razones de facilidad de
interpretación se consideró que, de un par, en una interacción químico-cuántico -del lado izquierdo se
colocan los agentes reductores o antioxidantes y de lado derecho los agentes oxidantes-. Con estas
aclaraciones podemos ya interpretar resultados.
pág. 10985
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la tabla 1 se muestra la caracterización del receptor HER2. (NCBI, 2024).
Se observa que la Leu es el aminoácido moda estadística de este receptor. El Trp es el aminoácido de
menor cantidad en este HER2.
Tabla 1. Caracterización del receptor HER2.
Número
Internacional
Español
Porcentaje
1
a
Ala
6.69%
2
r
Arg
5.66%
3
n
Asn
3.27%
4
d
Asp
5.18%
5
c
Cys
4.70%
6
q
Gln
4.94%
7
e
Glu
6.14%
8
g
Gly
8.05%
9
h
His
2.79%
10
i
Ile
3.43%
11
l
Leu
11.00%
12
k
Lys
3.11%
13
m
Met
1.83%
14
f
Phe
2.79%
15
p
Pro
8.61%
16
s
Ser
5.82%
17
t
Thr
5.34%
18
w
Trp
1.20%
19
y
Tyr
2.79%
20
v
Val
6.69%
Total
100.00%
En la tabla 2 se presentan los CTEs de cada AA puro incluyendo el CTE del AE. En los encabezados
de cada columna se observan las unidades utilizadas.
Uno de los hallazgos más importantes es que el CTE del AE tiene la posición 1 en el pozo cuántico.
Este fenómeno se interpreta como la larga vida del AE dentro del cuerpo. Es decir, es una sustancia de
acción prolongada. Es muy difícil de eliminar del cuerpo
pág. 10986
Tabla 2. CTEs de los AAs puros del ser humano. Incluye el AE.
N
Agente
Reductor
Agente
Oxidante
HOMO
eV
LUMO
eV
BP
eV
E-
eV/a°
E+
eV/a°
PE
eV/a°
CTE
a°
21
Val
Val
-9.914
0.931
10.845
-0.131
0.109
0.240
45.188
20
Ala
Ala
-9.879
0.749
10.628
-0.124
0.132
0.256
41.515
19
Leu
Leu
-9.645
0.922
10.567
-0.126
0.130
0.256
41.279
18
Phe
Phe
-9.553
0.283
9.836
-0.126
0.127
0.253
38.879
17
Gly
Gly
-9.902
0.902
10.804
-0.137
0.159
0.296
36.500
16
Ser
Ser
-10.156
0.565
10.721
-0.108
0.198
0.306
35.037
15
Cys
Cys
-9.639
-0.236
9.403
-0.129
0.140
0.269
34.956
14
Glu
Glu
-10.374
0.438
10.812
-0.111
0.201
0.312
34.655
13
Ile
Ile
-9.872
0.972
10.844
-0.128
0.188
0.316
34.316
12
Thr
Thr
-9.896
0.832
10.728
-0.123
0.191
0.314
34.167
11
Gln
Gln
-10.023
0.755
10.778
-0.124
0.192
0.316
34.108
10
Asp
Asp
-10.370
0.420
10.790
-0.118
0.204
0.322
33.509
9
Asn
Asn
-9.929
0.644
10.573
-0.125
0.193
0.318
33.249
8
Lys
Lys
-9.521
0.943
10.463
-0.127
0.195
0.322
32.495
7
Pro
Pro
-9.447
0.792
10.238
-0.128
0.191
0.319
32.095
6
Trp
Trp
-8.299
0.133
8.431
-0.112
0.155
0.267
31.577
5
Tyr
Tyr
-9.056
0.293
9.349
-0.123
0.193
0.316
29.584
4
His
His
-9.307
0.503
9.811
-0.169
0.171
0.340
28.855
3
Met
Met
-9.062
0.145
9.207
-0.134
0.192
0.326
28.243
2
Arg
Arg
-9.176
0.558
9.734
-0.165
0.199
0.364
26.742
1
*AE
AE
-9.135
-1.514
7.621
-0.109
0.206
0.315
24.193
*El AE en el fondo del pozo cuántico. Sustancia de acción prolongada.
En la figura 1. Se observan tres diagramas de cajas y bigotes. Esta figura resume toda la sopa cuántica
de AAs puros, AAs puros atacados por el AE (óxido-reducción) y AAs puros combinados en secuencia
genética proteica.
El diagrama de la izquierda representa todos los valores CTEs de los AAs atacados por el AE en forma
reductiva. El diagrama del centro representa a los AAs atacados por el AE en forma oxidativa y el
diagrama de la derecha representa todas las interacciones de los AAs sin ataque del AE, incluyendo
combinaciones puras, como por ejemplo Arg-Arg, Glu-Glu (que también se presentan en la
secuenciación genética de las proteínas).
pág. 10987
De acuerdo al pozo cuántico, vemos que el ataque oxidativo del AE a los AAs se ubica en el fondo del
pozo. Con esta interpretación podemos concluir que el AE es 100% oxidante de los AAs del cuerpo
humano.
Además desde los dos puntos de vista químico cuántico o clásico, podemos decir que el AE tiene todas
sus interacciones óxido-reducción con los AAs humanos en forma: a) oxidativa, b) afín, c) muy fuertes
y d) muy probables.
La parte buena de este hallazgo es que el AE es un excelente agente quimioterapéutico para destruir no
solo el HER2, sino cualquier neoplasia. La ventaja del tejido humano bueno, es que, tiene una
orientación adecuada y protegida por el sistema inmune a nivel macro. La neoplasia no tiene esa
secuenciación ni esa protección para sus AAs. De todos modos sería mejor una terapia directa con AE
a la neoplasia e incluir vegetales en la dieta que contengan este anticancerígeno.
Figura 1. CTEs de las interacciones oxido-reducción del AE y los AAs.
En la tabla 3 se resumen las interacciones óxido-reducción en cuartiles del pozo cuántico. En el cuartil
1 se ubican las interacciones más probables, más fuertes y más afines. Luego van perdiendo fuerza hasta
llegar al cuartil 4 que son las interacciones más débiles y menos afines.
Se observan 21 que es el 100% de las interacciones oxidantes del AE contra todas las combinaciones
genéticas posibles en la secuenciación de AAs de la proteína HER2.
pág. 10988
Tabla 3. Resumen de las interacciones del pozo cuántico.
Cuartil
Límite
Inferior
Límite
Superior
Interacciones
Interacciones (%)
Reductor
Oxidante.
Reductor
Oxidante
4
36.579
51.388
5
0
23.80%
0%
3
33.276
36.579
4
0
19.05%
0%
2
30.916
33.276
8
0
38.10%
0%
1
20.653
30.916
4
21
19.05%
100%
Totales
21
21
100%
100%
En la figura 2 se visualiza mejor las interacciones de óxido-reducción de los AAs con el AE.
Figura 2.
Visualización de las interacciónes óxido-reducción de los AAs con el AE. En el pozo cuántico.
Nota. Las unidades son las interacciones de dos moléculas un aminoácido y la molécula del AE como agente reductor a la
izquierda, como agente oxidante a la derecha.
Para mejor detalle, en la tabla 4 se presentan todos los CTE de óxido-reducción. En ella se exhibe el
orden de cada aminoácido y cómo fue atacado. Se observa que todos los AAs combinados dentro de la
secuenciación genética de la proteína, en este caso el receptor HER2, es 100% oxidante.
pág. 10989
Tabla 4. CTEs de las interacciones oxido-reducción del AE vs. AAs. Primer cuartil.
N
Agente
reductor
Agente
oxidante
HOMO
LUMO
BP
E-
E+
PE
CTE
Existencia
HER2
Porcentaje
HER2
Reductor
Porcentaje
HER2
Oxidante
108
AE
Glu
-9.135
0.438
9.573
-0.109
0.201
0.310
30.880
77
6.14%
103
AE
Met
-9.135
0.145
9.280
-0.109
0.192
0.301
30.829
23
1.83%
93
AE
Asp
-9.135
0.420
9.555
-0.109
0.204
0.313
30.526
65
5.8%
40
Glu
AE
-10.374
-1.514
8.860
-0.111
0.206
0.317
27.951
77
6.14%
34
Ser
AE
-10.156
-1.514
8.643
-0.108
0.206
0.314
27.524
73
5.82%
31
Asp
AE
-10.370
-1.514
8.856
-0.118
0.206
0.324
27.334
65
5.18%
18
Gln
AE
-10.023
-1.514
8.509
-0.124
0.206
0.330
25.786
62
4.94%
17
Thr
AE
-9.896
-1.514
8.383
-0.123
0.206
0.329
25.479
67
5.34%
16
Asn
AE
-9.929
-1.514
8.415
-0.125
0.206
0.331
25.424
41
3.27%
15
Ala
AE
-9.879
-1.514
8.365
-0.124
0.206
0.330
25.348
84
6.69%
14
Ile
AE
-9.872
-1.514
8.358
-0.128
0.206
0.334
25.025
43
3.43%
13
Val
AE
-9.914
-1.514
8.400
-0.131
0.206
0.337
24.926
84
6.69%
12
Leu
AE
-9.645
-1.514
8.131
-0.126
0.206
0.332
24.492
138
11.00%
11
Gly
AE
-9.902
-1.514
8.389
-0.137
0.206
0.343
24.457
101
8.05%
10
Cys
AE
-9.639
-1.514
8.125
-0.129
0.206
0.335
24.254
59
4.70%
9
Phe
AE
-9.553
-1.514
8.039
-0.126
0.206
0.332
24.215
35
2.79%
8
AE
AE
-9.135
-1.514
7.621
-0.109
0.206
0.315
24.193
7
Lys
AE
-9.521
-1.514
8.007
-0.127
0.206
0.333
24.044
39
3.11%
6
Pro
AE
-9.447
-1.514
7.933
-0.128
0.206
0.334
23.751
108
8.61%
5
Tyr
AE
-9.056
-1.514
7.542
-0.123
0.206
0.329
22.925
35
2.79%
4
Met
AE
-9.062
-1.514
7.548
-0.134
0.206
0.340
22.200
23
1.83%
3
Trp
AE
-8.299
-1.514
6.785
-0.112
0.206
0.318
21.336
15
1.20%
2
His
AE
-9.307
-1.514
7.794
-0.169
0.206
0.375
20.783
35
2.79%
1
Arg
AE
-9.176
-1.514
7.662
-0.165
0.206
0.371
20.653
71
5.66%
4 AE
21 AE
Interacciones del primer cuartil
1255
13.74%
100%
En abundancia, el primer lugar lo tiene el AA Leu, mientras que el último lugar lo tiene el Trip. En
cambio la mayor afinidad del AE es por la Arg, siguiendo la secuencia: Arg, His, Trip, …ver el orden
ascendente de la tabla 4. Toda la tabla 4 contiene las reacciones óxido-reducción del AE en el primer
cuartil.
CONCLUSIONES
Objetivo
El objetivo de esta investigación fue estudiar las interacciones químico-cuánticas del ácido elágico (AE)
y su influencia óxido-reductiva en el HER2 y el cáncer de seno.
pág. 10990
Hipótesis
El AE influye como agente óxido-reductivo si interacciona con los AAs del cuerpo humano.
Tesis
1. El AE es un agente oxidante al 100% de los AAs del cuerpo humano (Tablas, 3,4).
2. Su cacáter oxidativo tiene mucha afinidad por los AAs, mucha fuerza y muy alta probabilidad
(figuras 1 y 2).
3. Por lo tanto, es un excelente agente oxidante comparado con la ciclifosfamida.
4. Por su parecido a la ciclofosfamida, el AE puede ser un excelente sustancia quimioterapéutica.
Recomendamos que sea de aplicación local, es decir, directamente a la neoplasia.
5. También recomendamos que sea introducido en la dieta humana con supervisión médica. Es
probable que sirva como apoyo a las quimioterapias dependiendo de su biodisponibilidad.
6. Deben de haber más estudios de laboratorio con animales de experimentación.
Corolario. (hallazgos no considerados en el objetivo general)
1. Hallamos que el AE es de acción prolongada en el cuerpo humano (Tabla 1).
2. Que el AE tiene un asombroso parecido a la ciclofosfamida en cuanto al número de interacciones
oxidantes de los AAs del HER2.
3. Hallamos que en el HER2, el AA más abundante en su secuencia genética es la Leu (Tabla 1).
4. Hallamos que en el HER2, el AA menos abundante es el Trp (Tabla1).
5. Por publicaciones anteriores podemos concluir que el patrón Leu y Trp como mayor y menor se
presentan en todos los GLUT y todos los SGLT.
6. Por publicaciones anteriores podemos decir que casi todas las espigas del Sar-cov-2 presentan el
mismo patrón.
Agradecimientos
Agradecemos a la Universidad Tecnológica de Tecamachalco y al Tecnológico Nacional de México,
campus Tepeaca, por su apoyo incondicional aún sin tener la carrera de medicina.
Al NCBI por poner a disposición conocimientos de la secuenciación del HER2.
Conflicto de intereses
No hay conflicto de intereses entre nuestras instituciones, al contrario, hay convenio de colaboración.
pág. 10991
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