DISEÑO PILOTO DE FORMULACIÓN CONTENIENDO
CURCUMINA Y JENGIBRE CON ENFOQUE CALIDAD
BASADA EN DISEÑO (QBD)
PILOT DESIGN OF FORMULATION CONTAINING
CURCUMIN AND GINGER WITH QUALITY BASED
DESIGN (QBD) APPROACH
Monserratt Abud González
Universidad de Guadalajara, México
Rogelio Alberto Aguilar Pacheco
Universidad de Guadalajara, México
María Fernanda Casasola Jiménez
Universidad de Guadalajara, México
César Ricardo Cortez Alvarez
Universidad de Guadalajara, México
Claudia Veronica Palacios Magaña
Universidad de Guadalajara, México
Marco Antonio Mejía Gálvez
Universidad de Guadalajara, México
César Ricardo Cortez Martínez
Universidad de Guadalajara, México
pág. 4057
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i5.13875
Diseño Piloto de Formulación Conteniendo Curcumina y Jengibre con
Enfoque Calidad Basada en Diseño (QbD)
Monserratt Abud González
1
monserratt.abud@academicos.udg.mx
https://orcid.org/0000-0001-8935-6123
Centro Universitario de Ciencias Exactas e
Ingenierías. Universidad de Guadalajara
Guadalajara, Jalisco, México
Rogelio Alberto Aguilar Pacheco
rogelio.aguilar.ra2@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-8506-0708
Licenciatura Químico Farmacéutico Biólogo
Centro Universitario de Ciencias Exactas e
Ingenierías. Universidad de Guadalajara
Guadalajara, Jalisco, México
María Fernanda Casasola Jiménez
maria.casasola7439@alumnos.udg.mx
https://orcid.org/0009-0005-2061-1524
Licenciatura Químico Farmacéutico Biólogo
Centro Universitario de Ciencias Exactas e
Ingenierías. Universidad de Guadalajara
Guadalajara, Jalisco, México
César Ricardo Cortez Alvarez
2
cesar.cortez@academicos.udg.mx
https://orcid.org/0000-0002-3763-7115
Centro Universitario de Ciencias Exactas e
Ingenierías. Universidad de Guadalajara
Guadalajara, Jalisco, México
Claudia Veronica Palacios Magaña
claudia.palacios@academicos.udg.mx
https://orcid.org/0000-0001-5926-1887
Centro Universitario de Ciencias Exactas e
Ingenierías. Universidad de Guadalajara
Guadalajara, Jalisco, México
Marco Antonio Mejía Gálvez
marco.mejia@utj.edu.mx
https://orcid.org/0009-0001-9149-6499
Universidad Tecnológica de Jalisco
Zapopan, Jalisco, México
César Ricardo Cortez Martínez
cesar.cortez3682@academicos.udg.mx
https://orcid.org/0000-0002-1322-456X
Centro Universitario de Tonalá.
Universidad de Guadalajara
Guadalajara, Jalisco, México
1
Autor principal
Correspondencia cesar.cortez@cademicos.udg.mx
pág. 4058
RESUMEN
Se realizó el diseño piloto de una formulación de curcumina y jengibre, aplicando la metodología de
calidad basada en diseño (QbD), desarrollada con excipientes que permiten su aplicación en un jarabe
libre de sacarosa como posible coadyuvante para diabéticos. La curcumina (Curcuma longa), jengibre
(Zingiber officinale) son suplementos alimenticios, con propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y
antidiabéticas. Esta formulación combina diversos beneficios en una forma farmacéutica. El enfoque
QbD se utilizó para identificar y controlar las variables críticas de calidad y atributos críticos del
proceso, asegurando la calidad del producto final. Se consideraron perfiles de calidad del producto, los
requerimientos de profesionales de la salud y 1necesidades del fabricante, se requiere un producto de
fácil dosificación, acción rápida, sabor agradable, libre de sacarosa y biodisponibilidad adecuada, que
cumpla con las normativas mexicanas de calidad y seguridad. Con la QbD se caracterizó el perfil físico,
químico y sensorial, e identificó y controlo cada parámetro de calidad que altere formulación o proceso.
Los resultados demuestran que el jarabe formulado cumple con los estándares, se cubrieron aspectos de
estabilidad de forma farmacéutica. Se destaco la importancia de QbD en el desarrollo de productos
innovadores proporcionando una base científica para el uso de curcumina y jengibre.
Palabras clave: formulación, jarabe, jengibre, curcumina, calidad basada en diseño (QbD).
Artículo recibido 08 agosto 2024
Aceptado para publicación: 10 septiembre 2024
pág. 4059
Pilot Design of Formulation Containing Curcumin and Ginger with
Quality Based Design (QbD) Approach
ABSTRACT
A pilot design of a curcumin and ginger formulation was carried out, applying the Quality by Design
(QbD), methodology developed with excipients that allow its application in a sucrose-free syrup as a
possible adjuvant for diabetic patients. Curcumin (Curcuma longa) and ginger (Zingiber officinale) are
dietary supplements with anti-inflammatory, antioxidant, and anti-diabetic properties. This formulation
combines various benefits into a single pharmaceutical form. The QbD approach was used to identify
and control critical quality variables and critical process attributes, ensuring the quality of the final
product. Quality profiles of the product, requirements of healthcare professionals, and manufacturer
needs were considered, necessitating a product that is easy to dose, acts quickly, has a pleasant taste,
sucrose-free and has adequate bioavailability, meeting Mexican quality and safety regulations. With the
applied QbD, the physical, chemical, and sensory profile was characterized, and each quality parameter
that could alter formulation or process was identified and controlled. The results demonstrate that the
formulated syrup meets the standards, and additional aspects of pharmaceutical form stability were
covered. The importance of QbD in the development of innovative products was highlighted, providing
a scientific basis for the use of curcumin and ginger.
Keywords: formulation, syrup, ginger, curcuminqualit, based design (QbD)
pág. 4060
INTRODUCCIÓN
En la actualidad los tratamientos complementarios, alternativos y los productos naturales han generado
muchas expectativas debido a sus propiedades terapéuticas y menores reacciones adversas en
comparación con los fármacos obtenidos por síntesis (American Diabetes Association, 2020). Entre
estos se encuentra como suplemento la curcumina, un polifenol derivado de la planta Curcuma longa,
y el jengibre (Zingiber officinale), que son reconocidos por sus beneficios antiinflamatorios,
antioxidantes y antidiabéticos (Majeed et al., 2015). La curcumina es un compuesto fenólico que posee
dos anillos aromáticos unidos por una cadena alifáticos (Esparza, 2021). Reduce los niveles de glucosa
en sangre a través de varios mecanismos, los cuales incluyen la activación de enzimas glucolíticas, el
incremento en la actividad de la glucocinasa hepática y la disminución de la gluconeogénesis mediante
la inhibición de la glucosa-6-fosfatasa y el fosfoenolpiruvato carboxicinasa (Preza, 2019). Por otro lado,
el jengibre contiene sustancias irritantes fenólicas conocidas en conjunto como gingeroles. Se ha
informado que el [6]-gingerol es el compuesto bioactivo más abundante en el jengibre con varios efectos
farmacológicos que incluyen propiedades antioxidantes, analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas
(Vega y Escobedo, 2022). Respecto a la estabilidad de estos polifenoles, Wang et al. (1997) concluyeron
que "la estabilidad de la curcumina en soluciones buffer varía significativamente dependiendo del pH
y la temperatura, demostrando que a pH ácidos (entre 3.0 y 6.0) la curcumina es más estable que en pH
neutros y básicos, donde aproximadamente el 90 % de la curcumina se descompone en 30 minutos".
Por otra parte, en su investigación sobre la estabilidad del gingerol y shogaol en soluciones acuosas,
Bhattarai y Duke (2001) señalaron que "el [6]-gingerol es relativamente estable en el rango de pH de 1
a 7 a 37 °C".
El desarrollo de un jarabe que contenga curcumina y jengibre representa una opción para optimizar los
resultados del tratamiento médico convencional para la diabetes mellitus, ya que no solo puede facilitar
la administración de estos compuestos bioactivos sino también mejorar su biodisponibilidad y
estabilidad química (Shehzad et al., 2011). Uno de los problemas que presenta la curcumina y que limita
su aplicabilidad como agente promotor de la salud es su extremadamente baja solubilidad en agua
(Tapal y Tiku, 2012).
pág. 4061
Carvalho et al. (2015), al evaluar la solubilidad de la curcumina en agua desionizada y en etanol P.A.
(99,5%). Demostró que la solubilidad de la curcumina pura en etanol es significativamente mayor que
en agua. Además, se observó una duplicación notable de la solubilidad del etanol cuando se empleó en
forma de nanosuspensión, lo que sugiere su capacidad para mejorar la solubilidad de la curcumina,
incluso en presencia de este solvente.
La metodología de calidad basada en diseño (QbD) se presenta como un enfoque sistemático y eficiente
para el desarrollo y optimización de productos farmacéuticos. El QbD implica una comprensión
profunda del producto y del proceso, basada en principios científicos y gestión de riesgos, con el fin de
asegurar la calidad desde las etapas iniciales del desarrollo hasta la producción (Yu et al., 2014). De
acuerdo a las guías ICH, 2009 Calidad basada en diseño se define como “un enfoque sistemático del
desarrollo que empieza con objetivos predefinidos y realizando un énfasis en la comprensión tanto del
producto y del proceso, y su control el control con base en criterios científicos y en la gestión de los
riesgos. Esta metodología busca disminuir la rigidez y la dependencia en las especificaciones que
evalúan el desempeño de un producto a través de sus datos históricos. Por lo que la identificación de
los parámetros críticos del proceso y sus límites de control en la etapa de desarrollo facilian su
identificación, contribuyendo a diseñar un producto que cumpla adecuadamente con los atributos
críticos de calidad anteriormente determinados (Díaz y Castillo, 2020). El enfoque de QbD se centra en
identificar las variables críticas de calidad (CQA) y los atributos críticos de proceso (CPP) que pueden
afectar la calidad del producto final. A través de un diseño experimental riguroso y el uso de
herramientas estadísticas, es posible optimizar el proceso de formulación y manufactura para garantizar
un producto seguro, eficaz y de alta calidad. Esto no solo mejora la eficiencia del desarrollo del
producto, sino que también facilita el cumplimiento de los estándares regulatorios y reduce el riesgo de
fallos en la producción. (Yu et al., 2014)
Díaz y Castillo (2020) aplicaron el QbD mediante la integración en cuatro pasos: Establecer el perfil
del producto objetivo (Target Product Profile), definir el perfil de producto objetivo de calidad (Target
Product Quality Profile), identificar posibles atributos críticos de calidad (Critical Quality Attribute) e
identificar los parámetros críticos del proceso. (Critical Process Parameter CPP).
pág. 4062
En el estudio, se utilizarán los principios de QbD para diseñar, desarrollar y caracterizar un jarabe con
los fitofármacos curcumina y jengibre destinado a pacientes diabéticos tanto por el efecto terapéutico
de los polifenoles presentes como por los componentes de la formulación. La forma farmacéutica con
los activos permite la administración por vía oral en múltiples dosis y presenta características
organolépticas aceptables. Este enfoque permite identificar y controlar variables críticas de calidad,
asegurar la consistencia del producto y cumplir con los estándares regulatorios.
METODOLOGÍA
Perfil del producto objetivo (TTP)
Rocha et. al (2013) señala que el TTP involucra todos los objetivos de seguridad y eficacia que se deben
lograr con las actividades de desarrollo a fin de obtener productos orientados hacia los pacientes. Para
la definición del perfil del producto se realizó la búsqueda de información sobre la curcumina y el
jengibre y así determinar los atributos cuali-cuantitativos que tendrían impacto sobre su calidad,
seguridad y eficacia.
Perfil de calidad del producto objetivo (TQTTP)
Son las características del producto que tienen un impacto en la calidad del producto pueden ser
estudiadas y controladas a través de un análisis de riesgo (Díaz y Castillo, 2020).
Después de analizar el perfil objetivo, se emprendió la tarea de identificar cuáles aspectos se
consideraban críticos tanto para el producto como para el proceso, con el propósito de asegurar la
calidad del producto. En la tabla 1 se establecen los parámetros fisicoquímicos a evaluar del producto.
Atributos críticos de calidad (Critical Quality Attribute CQA)
Estos pueden ser identificados mediante análisis de riesgos, que permite conocer cuáles son las
características de calidad claves para el producto; estas propiedades ya sean físicas, químicas,
microbiológicas o biológicas deben encontrarse dentro de un límite, rango o distribución apropiados
para asegurar la calidad del mismo. (Chaudhary, 2016).
Después de definir el TTP (Target Product Profile) y el QTPP (Quality Target Product Profile), se
procede a evaluar los elementos presentes para determinar la importancia crítica de cada uno en relación
al producto. Como resultado se obtienen los atributos de calidad del producto, que en la Tabla 2 son
pág. 4063
evaluados respecto a su criticidad utilizando una puntuación de 1, 3 o 9 según la importancia de cada
uno de ellos en la calidad, seguridad y eficacia del producto.
Parámetros críticos del proceso (Critical Process Parameter CPP)
Los Parámetros Críticos del Proceso (CPP) son definidos como aquellos parámetros cuya variabilidad
tiene un impacto en un Atributo Crítico de Calidad (CQA) y, por lo tanto, deben ser monitoreados y
controlados para garantizar que el proceso produzca la calidad deseada y proporcionan la justificación
de la probabilidad de cumplir con los criterios de aceptación de dicho Atributo Crítico de Calidad.
(CQA) (ICH, 2009).
De acuerdo a Méndez y Velásquez, 2021, en la práctica, la valoración del riesgo busca responder
algunas interrogantes básicas sobre lo que puede salir mal, su probabilidad, el impacto, gravedad y
como detectar fallas. Así, el nivel relativo o grado de riesgo es evaluado con relación a la probabilidad
de ocurrencia y a la capacidad para detectar falla e impedir un daño potencial para el producto, el
consumidor o el incumplimiento de una exigencia regulatoria. (Méndez y Velásquez, 2021). En la tabla
3 se mencionan todos los Parámetros Críticos del Proceso (CPP) que pudieran tener un impacto en un
Atributo Crítico de Calidad (CQA) durante su etapa de fabricación. Se utiliza nuevamente la escala
anteriormente conocida como Alto, Medio y Bajo con su respectiva ponderación numérica de 9, 3 y 1
respectivamente, considerando el impacto de los componentes en la formulación y del proceso de
fabricación cumpliendo con los atributos de calidad.
Análisis de Riesgo
De acuerdo a los preceptos de la calidad basada en el diseño, en este punto se lleva a cabo una evaluación
mediante la creación de una matriz de riesgos, considerando la probabilidad, severidad y la
detectabilidad de cada riesgo identificado. En la tabla 4, se muestra la metodología empleada para la
realización de análisis de riesgos.
Etapas del proceso de fabricación del jarabe
Una vez realizado el análisis de matriz y riesgo se establecen las etapas para el desarrollo de la
formulación. Se toma en cuenta la información de cada excipiente y la función del mismo.
pág. 4064
Para tal efecto se consultó el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (Rowe, Sheskey, & Quinn,
2009), las propiedades de la forma farmacéutica final de acuerdo a la mejor propuesta, dependen en su
mayor parte, en gran medida de los excipientes elegidos, su concentración y su interacción tanto con el
compuesto activo como entre sí.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Perfil de calidad del producto objetivo
Para la definición de los objetivos de calidad asociados al perfil del producto se consideró las pruebas
características para un estudio de estabilidad de un medicamento. De acuerdo con la Norma Oficial
Mexicana NOM-073-SSA1-2005 de la Secretaría de Salud.
Tabla 1. Definición de los objetivos de calidad asociados al perfil del producto para el desarrollo del
jarabe a partir de curcumina y jengibre.
Atributos del
producto
Objetivo
Atributos de calidad
Criterios de aceptación
Forma
farmacéutica
Solución oral
-
Identidad
Curcumina
Cumple
Presencia de curcumina en
jarabe
Aspecto
Cumple
Solución transparente de color
amarillo, libre de partículas
extrañas, de alta viscosidad con
olor a mango.
Contenedor
(cierre-envase)
Frasco de vidrio tipo 3 con tapa
de polietileno de alta densidad en
color ámbar para evitar
degradación del principio activo
Frasco de vidrio en color ámbar.
Propiedades
fisicoquímicas
Mantener las propiedades que
aseguran la calidad del
medicamento
4.5 - 5.5
190 cP - 1200 cp
pág. 4065
Propiedades
microbiológicas
(Límites
Microbianos)
Evaluar la calidad
microbiológica del jarabe de
curcumina y jengibre.
< 10 UFC/mL
< 10 UFC/mL
< 10 UFC/mL
< 10 UFC/mL
< 100 UFC/mL
Ausente en 25 mL
Valoración
Determinar la concentración real
de curcumina
Contiene no menos del 90.0 % y
no más del 115.0 % de
curcumina (marbete).
Estos parámetros indican la dirección que debemos seguir en términos de calidad del producto y cómo
la aplicación del Enfoque de Diseño de Calidad (QbD) contribuye al proceso de formulación
Atributos críticos de calidad (Critical Quality Attribute CQA)
Tabla 2. Atributos Críticos de Calidad (CQA) del producto.
Aspecto
Identidad
pH
Viscosidad
Valoración
Límites
microbianos
Alto (9)
Alto (9)
Medio (3)
Bajo (1)
Alto (9)
Alto (9)
Escala
Descripción del impacto sobre el CQA, de no cumplir con la especificación el atributo de calidad
Alto
9
Riesgo inaceptable. Requiere acciones de investigación para reducir el riesgo.
Medio
3
Riesgo aceptable. Puede requerir acciones de investigación / justificación en orden de reducir el
riesgo.
Bajo
1
Riesgo ampliamente aceptable o no hay riesgo. No es necesario acciones de investigación.
pág. 4066
Parámetros críticos del proceso (Critical Process Parameter CPP)
Tabla 3. Parámetros críticos del proceso (CPP)
Atributos Críticos de calidad
del producto (CQAs)
Composición de la
fórmula
Mezcla de excipientes
Mezcla de principios
activos
Filtración
Acondicionado
Aspecto
Bajo
Bajo
Alto
Bajo
Bajo
Viscosidad
Alto
Alto
Alto
Alto
Bajo
pH
Alto
Alto
Alto
Bajo
Medio
Identidad
Bajo
Bajo
Alto
Alto
Alto
Estabilidad
Alto
Alto
Alto
Bajo
Bajo
Valoración
Bajo
Alto
Alto
Bajo
Bajo
Límites microbianos
Alto
Alto
Alto
Bajo
Bajo
Nivel de Riesgo
Alto
Alto
Alto
Alto
Alto
Justificación
Es una operación de muy
alto riesgo debido a la
necesidad de una
investigación adecuada en
el diseño de la
formulación, lo cual
podría impactar
significativamente los
CQA.
Es una operación de riesgo
ya que es una de las partes
fundamentales del proceso,
la preparación inadecuada
podría alterar de manera
significativa las
características
fisicoquímicas de la
formulación.
Es una operación de riesgo
ya que la adición errónea de
los principios activos
afectaría el contenido
indicado en el marbete.
Es una operación de riesgo ya
que el proceso de filtración es
paso clave para la
elaboración de un jarabe.
Es una operación de riesgo
ya que la elección del
envase debe tomarse de
manera adecuada porque
los principios activos se
pueden degradar si se
exponen a la luz.
pág. 4067
De acuerdo al análisis realizado para la propuesta de formulación, se determinó que la mezcla de los
principios activos (APIs) con los cosolventes tiene un impacto considerable en el proceso. Respecto a
la adición del viscosante a la mezcla de los APIs y cosolventes, se identificó como un factor de alto
impacto para cumplir con los atributos críticos de calidad del producto final. Por otro lado, se asignó
una criticidad alta al proceso de filtración, dado que esta operación unitaria influye significativamente
en la calidad y estabilidad del jarabe. Finalmente, el proceso de acondicionado se consideró de alto
impacto, puesto que los APIs presentes en el jarabe son fotosensibles y, por lo tanto, es crucial
seleccionar un envase que proteja el producto de la degradación causada por la luz.
Análisis de Riesgo
Con el propósito de analizar los aspectos críticos de Calidad (CQAs) durante el proceso de fabricación,
se realizó un análisis de impacto, probabilidad y detectabilidad utilizando como guía la tabla 4. A partir
de una evaluación inicial para determinar la criticidad de cada una de las variables examinadas, se
llevará a cabo un análisis de riesgos más detallado sobre aquellas identificadas como críticas. Esto se
realizará mediante la aplicación de la matriz de análisis Modo Falla (AMEF), la cual permitirá evaluar
el impacto de cada etapa en los Atributos Críticos de Calidad (CQA's) al identificar los riesgos asociados
y las posibles causas. Además, se estimó la Probabilidad (P), Severidad (S) y Detectabilidad (D) de
cada riesgo con su respectivo Número Prioritario de Riesgo (NPR). De esta manera se propusieron
estrategias de control para que cada etapa sea ejecutada de manera adecuada.
Tabla 4. Probabilidad e impacto para los aspectos críticos de calidad.
Muy alta
5
25
50
75
100
125
Nula
Alta
4
16
32
48
64
80
Ocasional
Media
3
9
18
27
36
45
Media
Baja
2
4
8
12
16
20
Moderada
Muy
baja
1
1
2
3
4
5
Alta
1
2
3
4
5
Leve
Moderada
Media
Mayor
Máxima
SEVERIDAD
pág. 4068
Tabla 4.1 Análisis de riesgos
Etapa de
mezclado
Identificación del riesgo
Valoración del riesgo
Puntuación
Criticidad
Acciones a tomar
Análisis del riesgo
Cuantificación
Reducción
Aceptación
Subetapa
del
proceso
¿Qué puede salir mal?
Posibles
consecuencias
Causas
Imaginables
Actividades de
control
P
S
D
NPR
Acciones tomadas
P
S
D
NPR
Selección
de las
materias
primas
Que el producto final no
cumpla con los requisitos de
identidad y valoración
Producto no
conforme (por
degradación o
principio activo
no disuelto).
Retrabajo
Falta de
claridad en la
selección de
materias
primas.
Confusión en
la
identificación
de las materias
primas.
Rotulación correcta de
materias primas
1
5
3
15
Verificación continua
de las materias
primas a utilizar.
Revisar
detalladamente el
marbete de las
mismas.
1
3
1
3
Dispensa-
ción
Error en la
dispensación/pesaje/medición
de las materias primas
Balanzas
descalibradas
Descuido del
operario.
Error en el
cálculo del
pesaje
Procedimiento de
verificación diaria de
las balanzas y del
peso por la persona
encargada.
Verificación en los
cálculos de pesaje de
los APIs y materias
primas
3
5
2
30
Verificación de la
medición por parte de
una tercera persona.
Entablar
comunicación por
parte del equipo para
que no haya dudas en
el procedimiento.
3
3
1
9
pág. 4069
Adición
del
viscosante
a la
mezcla
Error humano
al momento de
realizar la
medición del
volumen.
Confusión de
selección de
materias
primas.
Verificar las
mediciones del
volumen.
Rotular correctamente
los
recipientes/envases
donde se depositen las
materias primas
2
5
2
20
Establecer las
cantidades
adecuadas de los
viscosantes a usar.
2
3
1
6
*P: Probabilidad
*S: Severidad
*D: Detectabilidad
*Número Prioritario de Riesgo: NPR
pág. 4070
Tabla 4.2 Análisis de riesgos
Etapa de
filtración
Identificación
del riesgo
Valoración del riesgo
Puntuación
Criticidad
Acciones a tomar
Análisis del riesgo
Cuantificación
Reducción
Aceptación
Subetapa del
proceso
¿Qué puede
salir mal?
Posibles consecuencias
Causas Imaginables
Actividades de
control
P
S
D
NPR
Acciones tomadas
P
S
D
NPR
Selección del
método de
filtración
adecuado
para el PT
Que el método
de filtración no
sea el adecuado
para el producto
Producto no conforme.
Retrabajo.
Pérdida del API o alguna
característica del jarabe
por el tipo de filtración
utilizado
Método inadecuado de
filtración/el jarabe no
llega a ser filtrado por el
método utilizado. Pérdida
del volumen final del
jarabe
Verificar por
medio de pruebas
cual es el mejor
método de
filtración a utilizar.
2
5
3
30
Comunicación por
parte del equipo
para que no haya
dudas en el
procedimiento
1
3
3
9
Tabla 4.3 Análisis de riesgos
Etapa de
acondiciona
do
Identificación del
riesgo
Valoración del riesgo
Puntuación
Criticidad
Acciones a tomar
Análisis del riesgo
Cuantificación
Reducción
Aceptación
Subetapa
del proceso
¿Qué puede salir
mal?
Posibles
consecuencias
Causas Imaginables
Actividades
de control
P
S
D
NPR
Acciones tomadas
P
S
D
NPR
Selección del
envase
primario
Escoger un tipo de
envase sin
contemplar las
características
físicas
del producto.
Producto no
conforme (por
degradación de
principio activo).
Retrabajo.
No se haya realizado
una investigación
adecuada de acuerdo a
las características
físicas de los APIs
utilizados
Verificación
por parte del
operario que el
envase si es el
adecuado.
2
5
3
30
Definir las
especificaciones del
envase primario de
acuerdo a las
características
físicas de los APIs en
el producto.
1
3
2
6
pág. 4071
De acuerdo al análisis de riesgos llevado a cabo, se identificaron tres etapas críticas del proceso (CPP),
las cuales comprenden el proceso de mezclado, filtración y acondicionamiento. Estas etapas se
subdividen en subetapas que podrían considerarse críticas para alcanzar los objetivos de calidad del
producto. Se tomó la decisión de utilizar una matriz de análisis de Modo de Falla y Efectos (AMEF),
dado que esta herramienta facilita la identificación, priorización y mitigación de los riesgos potenciales
asociados a un proceso determinado.
Considerando los análisis obtenidos del QbD, se desarrolló la siguiente propuesta de formulación piloto
para el jarabe de curcumina y jengibre (Tabla 5), que describe los ingredientes y la función que emplea
cada uno en la formulación.
Tabla 5. Formulación propuesta para el jarabe de curcumina y jengibre.
Ingredientes
Fórmula Porcentual
Función
Curcumina
0.25%
Principio Activo
Jengibre
0.5%
Principio Activo
Propilenglicol
10.8%
Cosolvente
Etanol
10.8%
Cosolvente
Glicerina
2.5 %
Cosolvente
Metilcelulosa
0.2 %
Viscosante
Metilparabeno sódico
0.02 %
Conservador
Stevia
0.82 %
Edulcorante
Sabor mango
0.83%
Características organolépticas
Agua purificada
c.b.p.
Vehículo
(1) c.b.p.- Cuanto baste para 100 mL
Variables de respuestas evaluadas
Medición de pH
Una vez que se obtuvo el producto terminado (PT), se realizó una medición del pH por triplicado
utilizando un potenciómetro para determinar de forma precisa el pH del jarabe de curcumina y jengibre.
La prueba consistió en sumergir las tiras reactivas en el jarabe y luego leer los resultados. Los resultados
mostraron pH de 4.98, 4.99 y 5.04, con un pH promedio de 5.00, el cual se encuentra dentro del rango
pág. 4072
especificado en los atributos de calidad del producto. Para establecer dicho rango de pH, se consideraron
los valores en los que los principios activos son estables. En el caso de la curcumina, se encuentra
estable a pH ácidos (entre 3.0 y 6.0), según el estudio realizado por Wang et al. (1997). Por otro lado,
el jengibre es relativamente estable en el rango de pH de 1 a 7, de acuerdo con el estudio realizado por
Bhattarai y Duke (2001). Por lo anteriormente mencionado, se consideró un rango de trabajo de pH de
4.5 a 5.5.
Viscosidad
Para esta evaluación, se siguió el método III conforme al MGA 0951 de Viscosidad de la Farmacopea
de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) en su 13ª edición. Este método consiste en medir la
resistencia que ofrece un fluido al movimiento rotatorio y es aplicable a fluidos no newtonianos. Se
empleó un viscosímetro tipo Brookfield, utilizando la aguja número 1, la cual se sumergió en el jarabe
y permitió que el viscosímetro funcionara libremente durante un minuto. Posteriormente, se tomaron
tres lecturas y se calculó el promedio correspondiente. Los cálculos se realizaron conforme al
procedimiento descrito en el MGA, resultando en un valor de viscosidad de 280 centipoises (cP).
Generalmente, los valores de viscosidad de un jarabe simple son aproximadamente 190 cP. Sin
embargo, el jarabe de curcumina y jengibre, diseñado específicamente para diabéticos, no contiene
sacarosa en su formulación. Lógicamente, estos valores se pueden modificar al incorporar otros
componentes a la formulación del jarabe (Martínez Pacheco, 2017).
Evaluación de color
El análisis visual del producto permitió identificar la tonalidad conferida por los componentes de la
formulación. La presencia de curcumina aportó una pigmentación amarilla al jarabe, evitando la
necesidad de añadir colorantes. Es importante destacar que los cambios de color en la formulación
pueden señalar inestabilidad o degradación de ciertos compuestos presentes en la mezcla.
Límites microbianos
Para este estudio, se llevaron a cabo determinaciones microbiológicas de bacterias mesófilas aerobias,
coliformes totales, mohos/levaduras, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Salmonella. Se
recolectó una muestra de 240 mL de jarabe de curcumina y jengibre, la cual fue analizada en el
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laboratorio de vinculación de microbiología sanitaria, ubicado en el modulo J del Centro Universitario
de Ciencias Exactas e Ingenierías. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6. Límites microbianos
Determinaciones
Resultados
Referencias
Bacterias Mesófilas Aerobias
< 10 UFC/mL
NOM-092-SSA1-1994
Coliformes Totales
< 10 UFC/mL
NOM-112-SSA1-1994
Mohos/ Levaduras
< 10 UFC/mL/>10 UFC/ mL
NOM-111-SSA1-1994
Escherichia coli
< 10 UFC/ mL
Bacteriological Analytical Manual
(BAM)
Staphylococcus aureus
< 100 UFC/ mL
NOM-115-SSA1-1994
Salmonella
Ausenta en 25 mL
NOM-114-SSA1-1994
Con los resultados obtenidos para cada determinación se concluye que el jarabe de curcumina y jengibre
cumple con el objetivo especificado en los atributos de calidad del producto y no presenta ningún riesgo
microbiológico.
Evaluación de identidad y valoración de curcumina
La evaluación de la identidad y valoración juega un papel crucial en la formulación de este jarabe, ya
que este permite demostrar que las concentraciones de curcumina y jengibre, no sufren alguna alteración
en sus concentraciones. La medición de estos parámetros se realizó por espectrofotometría
ultravioleta/visible (UV/Vis). Esta técnica analítica está fundamentada en la medición de la cantidad de
radiación producida o absorbida por las especies moleculares o atómicas de interés (Skoog et al., 2014).
Se realizó por triplicado la curva de calibración de curcumina, a intervalos de concentraciones de 1 a 5
ppm a partir de una solución stock de 100 ppm de curcumina. Se leyó en el espectrofotómetro a una
longitud de onda (ʎ) de 430 nm y se obtuvo el coeficiente de correlación correspondiente a r=0.99.
Se analizaron el jarabe y el placebo de jarabe. El jarabe contenía curcumina y jengibre, mientras que el
placebo incluía todos excipientes del jarabe con excepción de curcumina. Se preparo una solución de
jarabe a una concentración de 3 partes por millón (ppm) de curcumina en alcohol al 96%. El placebo
fue tratado de la misma forma, y ambas muestras (solución de jarabe y solución de placebo) fueron
medidas a una longitud de onda de 430 nm. La solución de jarbe tuvo una absorbancia de 0.587 y por
interpolación en la curva de calibración de curcumina, se determinó que una concentración es de 3 ppm
de curcumina correspondiente a lo reportado en el trabajo de investigación de (Alvarado Romo, 2015)
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mientras que, la solución de placebo arrojó una absorbancia de 0.003 por lo que se puede concluir que
los excipientes de nuestro jarabe de curcumina y jengibre no afectan las concentraciones de curcumina,
el método es específico.
De acuerdo a los resultados de la valoración el jarabe contiene 0.2446mg de curcumina correspondiente
al 97.85% en la formulación, resultado dentro del rango especificado en los atributos de calidad del
producto; que indican que el jarabe contiene no menos del 90.0 % y no más del 115.0 % de ingrediente
activo.
Caracterización de jengibre
Para caracterizar el espectro de absorción de jengibre se le realizo un barrido espectrofotométrico de
200 a 700 nm, a una solución de jengibre de 100 ppm, la que presentó un pico de máxima absorbancia
a 280 nm (Figura 1), coincidiendo con lo reportado por (Sachin et al., 2012).
Figura 1. Barrido espectrofotométrico de la solución de 100 ppm de jengibre.
Observaciones
En este estudio se ha llevado a cabo de manera exitosa la metodología de Calidad basada en el Diseño
(QbD). Sin embargo, es esencial realizar un seguimiento exhaustivo en estudios posteriores para
cumplir con los requisitos establecidos en la NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2015, que
regula la estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios. Este seguimiento
incluirá pruebas de estabilidad a largo plazo bajo diversas condiciones ambientales controladas, así
como la identificación de posibles productos de degradación y su impacto en la seguridad y eficacia del
medicamento.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 700
Absorbancia
Longitud de onda en nanometros (nm)
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CONCLUSIONES
Con base a los resultados sobre el diseño piloto de un jarabe de curcumina y jengibre como posible
coadyuvante para pacientes diabéticos, utilizando la metodología de calidad basada en diseño (QbD),
se puede concluir que la aplicación de este enfoque permitió identificar y controlar de manera eficaz las
variables críticas de calidad y los atributos críticos del proceso. Esto aseguró que el producto final
cumpla con los estándares de calidad y seguridad establecidos por las normativas mexicanas,
garantizando su seguridad para los pacientes. Por otro lado, el jarabe formulado combina los beneficios
antiinflamatorios, antioxidantes y antidiabéticos de la curcumina y el jengibre en una formulación apta
para diabéticos libre de sacaros, jarabe. La formulación no solo podría mejorar la biodisponibilidad y
estabilidad de estos compuestos bioactivos, sino que también podrá tener un potencial para mejorar el
control glicémico en pacientes diabéticos, por lo que es muy importante tener en cuenta que la dosis de
curcumina y jengibre no está estandarizada, ya que aún no existe suficiente investigación respecto a los
efectos sinérgicos conjuntos y la dosis óptima.
La caracterización física, química y sensorial del jarabe, realizada bajo la metodología garantizó la
identificación y el control de cada parámetro de calidad que pudiera alterar la formulación o el proceso
de fabricación. Esto contribuyó a la estabilidad y eficacia del producto final. Finalmente, este estudio
resalta la importancia del QbD en el desarrollo de productos farmacéuticos innovadores. En resumen,
la investigación confirma que la integración de la metodología QbD en el desarrollo de la propuesta de
una formulación piloto de un jarabe de curcumina y jengibre,
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