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ACONDROPLASIA UNA REVISIÓN
SISTEMÁTICA Y COMPRENSIVA DE LA
LITERATURA
ACHONDROPLASIA A SYSTEMATIC AND COMPREHENSIVE
REVIEW OF THE LITERATURE
Verónica Doria Rodriguez
Corporación Universitaria Rafael Nuñez
Paola Andrea Torres Ortiz
Universidad De Autonoma De Bucaramanga
Josue David Barrios Barrero
Corporación Universitaria Rafael Núñez
Miguel Ángel Gómez Florez
Universidad industrial de Santander
Wendy Katherine Rey Veja
Universidad de Santander UDES
Nathalia Andrea Lizarazo Lopez
Universidad de Santander UDES
Maritza Johanna Camacho Santamaria
Universidad de Santander UDES
pág. 10159
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i5.14403
Acondroplasia una Revisión Sistemática y Comprensiva de la Literatura
Verónica Doria Rodriguez1
verodoria09@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-9637-9763
Corporación Universitaria Rafael Nuñez
Paola Andrea Torres Ortiz
andreto950@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-6708-3969
Universidad De Autonoma De Bucaramanga
Josue David Barrios Barrero
jdaviba@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-1785-2181
Corporación Universitaria Rafael Núñez
Miguel Ángel Gómez Florez
drmiguelgf@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-4422-2288
Universidad industrial de Santander
Wendy Katherine Rey Vega
Wendy_17_03@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0002-8852-8920
Universidad de Santander UDES
Nathalia Andrea Lizarazo Lopez
Nathalia242022@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-4178-8332
Universidad de Santander UDES
Maritza Johanna Camacho Santamaria
mcamacho26@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-6950-664X
Universidad de Santander UDES
RESUMEN
La acondroplasia es la más común de las displasias esqueléticas que resultan en una baja estatura
marcada (enanismo). Aunque su fenotipo clínico y radiológico se ha descrito durante más de 50 años,
aún queda mucho por aprender sobre los problemas médicos que surgen como consecuencia de este
diagnóstico, la mejor manera de diagnosticarlos y abordarlos, y si las estrategias preventivas puede
mejorar los problemas que pueden comprometer la salud y el bienestar de las personas afectadas.
Esta revisión proporciona una discusión actualizada de las necesidades de atención de las personas
con acondroplasia y una exploración de los límites de la evidencia disponible con respecto a las
recomendaciones de atención, las controversias que existen actualmente y las muchas áreas de
ignorancia que quedan.
Palabras clave: acondroplasia, fgfr3, displasia esquelética, historia natural, pautas de atención
1
Autor principal.
Correspondencia: verodoria09@gmail.com
pág. 10160
Achondroplasia a Systematic and Comprehensive Review of the
Literature
ABSTRACT
Achondroplasia is the most common of the skeletal dysplasias that result in marked short stature
(dwarfism). Although its clinical and radiologic phenotype has been described for more than
50 years, there is still a great deal to be learned about the medical issues that arise secondary to this
diagnosis, the manner in which these are best diagnosed and addressed, and whether preventive
strategies can ameliorate the problems that can compromise the health and well being of affected
individuals. This review provides both an updated discussion of the care needs of those with
achondroplasia and an exploration of the limits of evidence that is available regarding care
recommendations, controversies that are currently present, and the many areas of ignorance that
remain.
Keywords: achondroplasia, fgfr3, skeletal dysplasia, natural history, care guidelines
Artículo recibido 5 septiembre 2024
Aceptado para publicación: 11 octubre 2024
pág. 10161
INTRODUCCIÓN
Se encuentran disponibles lineamientos explícitos para el cuidado de personas con acondroplasia.
Dichas pautas fueron desarrolladas por primera vez por la Academia Estadounidense de Pediatría en
1995 y revisadas en 2005 ( 1 ). Estos están ahora nuevamente algo desactualizados. También están
disponibles otras pautas de atención (por ejemplo, ver ( 2 – 4 )) y revisiones con orientación clínica
(como ( 5 – 7 ). Sin embargo, ninguno de estos explora en detalle las bases para las recomendaciones
y las incertidumbres que existen. Por lo tanto, esta revisión pretende ser una discusión actualizada
de las necesidades de atención en la acondroplasia y una plataforma para la exploración de la
evidencia para las recomendaciones, las controversias actuales y las áreas de desconocimiento actual
(que son muchas).
Como es el caso de prácticamente todos los trastornos genéticos poco comunes o raros, el nivel de
evidencia para las recomendaciones de atención en la acondroplasia es generalmente bajo. No hay
estudios controlados o ciegos de ningún tipo disponibles. Se han publicado muy pocas
investigaciones prospectivas (como ( 8 , 9) y algunos otros). La mayoría de las sugerencias de
atención se basan en series retrospectivas de tamaño variable o información anecdótica que carece
de una confirmación rigurosa. Tanto los estudios retrospectivos de grandes poblaciones como los
estudios prospectivos selectivos son muy necesarios. No obstante, algo tiene que recomendarse para
el cuidado de las personas afectadas. No es sorprendente que la falta de estudios rigurosos también
resulte en una variación considerable en las recomendaciones que se hacen. Desafortunadamente,
esto no es muy diferente de gran parte de la atención médica actual. Algunas de estas incertidumbres
dará lugar a estudios de poblaciones más grandes, como se ha iniciado recientemente ( 10 ).
Historia
El fenotipo de acondroplasia ha sido reconocido durante miles de años, como se evidencia en los
artefactos de muchas culturas diferentes ( 11 ), y sigue siendo el más fácilmente reconocible de los
trastornos de enanismo. El término parece haber sido utilizado por primera vez en el siglo XIX y,
aunque las características principales se describieron poco después ( 6 ), a menudo se usaba como
una descripción genérica de todos los trastornos de enanismo de las extremidades cortas (en contraste
con el enanismo del tronco corto). o tipo Morquio) para la primera mitad del siglo XX. Las
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características radiológicas y clínicas detalladas y específicas fueron delineadas cuidadosamente por
Langer et al. ( 12). Sigue siendo la mejor caracterizada y la más estudiada de los cientos de displasias
esqueléticas enanas. Es bastante común que muchos pediatras y médicos de familia ayuden a cuidar
a una o más personas en sus prácticas.
La distinción adecuada entre este y otros trastornos de enanismo de extremidades cortas fue, y sigue
siendo, crucial, por supuesto. La confusión anterior con la displasia tanatofórica llevó a la conclusión
errónea de que los adultos con acondroplasia tenían riesgo de tener hijos con una forma letal de
acondroplasia; la combinación de acondroplasia y procesos recesivos de enanismo de extremidades
cortas sugirió, incorrectamente, que los padres de estatura promedio con un hijo con acondroplasia
podrían tener un alto riesgo de recurrencia.
Genética
Predominio
Se ha estimado la prevalencia al nacer en varias poblaciones ( 13 ) (también ( 14 – 16 )). Estos
estudios arrojan estimaciones bastante consistentes, ya sea que se trate de evaluaciones basadas en
la población o en hospitales. Juntos sugieren que la acondroplasia surge en aproximadamente 1 de
cada 25 000 a 30 000 personas. Eso, a su vez, se traduce en alrededor de 250 000 personas afectadas
en todo el mundo ( 3 ).
Genética formal
Todos los casos de acondroplasia surgen de mutaciones que son autosómicas dominantes. Estas
mutaciones son completamente penetrantes y muestran solo una modesta variabilidad de expresión.
Debido a su patrón de herencia dominante, un individuo afectado con acondroplasia (y cuya pareja
es de estatura promedio) tiene un 50% de riesgo de que cada uno de sus hijos se vea afectado de
manera similar. Sin embargo, la mayoría de los casos de acondroplasia (quizás el 80 %) surgen de
mutaciones nuevas y espontáneas ( 17 ). A su vez, entonces, alrededor del 80% de los bebés afectados
nacen de dos padres no afectados y de estatura promedio.
Uno podría anticipar que las recurrencias en padres de estatura promedio no deberían ser mayores
que la ocurrencia en la población como un todo. Sin embargo, ese no parece ser el caso. Se ha
observado una gran cantidad de casos inesperados de recurrencia en hermanos ( 18 - 22 ) (y
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observaciones personales). Si bien es probable que aumente, es casi seguro que el riesgo de
recurrencia es mucho menor al 1 % ( 19 ). La probable explicación molecular de este mayor riesgo
se analiza a continuación.
Consideraciones especiales sobre los riesgos de recurrencia
Homocigosidad y heterocigosidad compuesta
El apareamiento selectivo, es decir, una mayor probabilidad de asociarse con un individuo con un
fenotipo similar al propio, es particularmente común dentro de la comunidad de individuos con
trastornos de enanismo ( 23 ). Debido a que la acondroplasia es mucho más común que cualquier
otra displasia de enanismo, el más común de estos apareamientos es entre dos individuos que tienen
acondroplasia. En cuanto a muchos otros procesos llamados dominantes, no se observa dominancia
pura (tener un alelo anormal o tener dos alelos que dan como resultado fenotipos indistinguibles).
Más bien, una "dosis doble" de la mutación que causa la acondroplasia da como resultado un proceso
mucho más grave ( 24 ). De hecho, la acondroplasia homocigótica es prácticamente siempre letal en
el período neonatal ( 24 ).). Estas muertes tempranas probablemente surgen a través de mecanismos
que también ponen en riesgo a los bebés con acondroplasia heterocigota: enfermedad pulmonar
restrictiva y constricción de la unión craneocervical ( 24 , 25 ), como se analiza a continuación.
El riesgo de acondroplasia homocigota cuando ambos padres tienen acondroplasia es del 25 %
(además de que existe un 50 % de probabilidad de acondroplasia heterocigota y un 25 % de
probabilidad para un niño con estatura promedio). Muchas parejas en riesgo optan por el diagnóstico
previo a la implantación o el diagnóstico prenatal únicamente para descartar la homocigosidad,
mientras que otras pueden optar por la adopción (a menudo de personas de baja estatura).
La hipocondroplasia es un trastorno de baja estatura generalmente algo menos grave que a menudo
es causado por una mutación en el mismo gen que las mutaciones que dan como resultado la
acondroplasia. Si uno de los padres tiene acondroplasia y el otro tiene hipocondroplasia, entonces
existe un riesgo del 25 % de que un niño con heterocigosis compuesta tenga tanto acondroplasia
como hipocondroplasia. Esto da como resultado un fenotipo muy grave que incluye discapacidad
cognitiva y problemas médicos importantes ( 26 - 29 ).
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Doble heterocigosidad
Del mismo modo, como resultado del apareamiento selectivo antes mencionado, puede surgir una
doble heterocigosidad cuando dos padres tienen dos displasias óseas diferentes y no alélicas ( 30 ,
31 ). Cada uno de estos es raro. Cada uno tiene un fenotipo distintivo. Algunos dan como resultado
un pronóstico muy malo (p. ej., acondroplasia-SEDC ( 30 , 32 , 33 ), mientras que otros pueden tener
un resultado bastante variable (p. ej., acondroplasia-pseudoacondroplasia ( 34 ) (y observación
personal)). Otros pueden tener un efecto de mejora ( 35 ) Los posibles resultados son lo
suficientemente complejos como para recomendar asesoramiento formal en todos estos casos.
Co-ocurrencias coincidentes
No debería sorprender que los trastornos relativamente comunes puedan ocurrir simultáneamente en
el mismo individuo. Se han descrito varias de estas coocurrencias coincidentes en individuos con
acondroplasia. De particular interés es la aparición de acondroplasia más síndrome de Down. Es de
esperar que esto surja en alguna ocasión: el síndrome de Down es más frecuente en los hijos de
madres mayores, mientras que la acondroplasia es más común en los hijos de padres mayores; y, por
supuesto, las edades materna y paterna tienden a covariar. Siete instancias han sido reportadas en la
literatura ( 36 , 37) pero ciertamente hay muchos más que no han sido reportados (incluyendo tres
observaciones personales). Desafortunadamente, estos dos trastornos tienen características que,
juntas, pueden provocar problemas muy graves: hipotonía en ambos; problemas de unión
craneocervical en ambos; enfermedad pulmonar restrictiva en ambos. Entonces, no sorprende que
esta combinación a menudo resulte en la muerte en la infancia ( 36 ).
Genética molecular y patogénesis molecular
Descubrimiento de la causa molecular de la acondroplasia
Miles de años después de su reconocimiento, casi un siglo después de su descripción clínica y un
cuarto de siglo después de su clara delimitación clínica y radiológica, se descubrió la base molecular
de la acondroplasia. Shiang et al. ( 38 ) mostró que las personas con acondroplasia tienen mutaciones
identificables en el gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 ( FGFR3 ).
Rápidamente se demostró que casi todos los casos de acondroplasia son causados por mutaciones en
FGFR3 ( 39 , 40 ). Esta homogeneidad de locus no fue particularmente sorprendente. Lo inesperado
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es que prácticamente todas las mutaciones en FGFR3surgen en el mismo par de nucleótidos y dan
como resultado la misma sustitución de glicina por arginina (G380R) en la proteína FGFR3 ( 40 ).
Esta mutación específica es al menos 500 o 1000 veces más frecuente de lo esperado ( 41 , 42 ).
Características de FGFR3
FGFR3 es uno de los cuatro receptores del factor de crecimiento de fibroblastos en humanos. Todos
son receptores de superficie celular que influyen en la proliferación celular. FGFR3 se compone de
un dominio extracelular con tres regiones similares a inmunoglobulinas, un dominio transmembrana
y una tirosina quinasa intracelular ( 43 ). Puede representarse como una taza vacía sobre la superficie
de las células. Es particularmente prevalente en la superficie de los condrocitos que dan lugar al
hueso cartilaginoso ( 44 ), pero también se expresa en las suturas craneales ( 45 ), los testículos ( 46
) y el cerebro ( 47 ).
En condiciones "normales", el FGFR3 típico es silencioso. Sin embargo, varios factores de
crecimiento de fibroblastos (FGF), principalmente FGF 2, 9, 18 y 23 ( 48 ), pueden actuar como
ligandos, uniéndose al FGFR3 ( 44 , 48 ), llenando de hecho la copa. Esto da como resultado la
dimerización de los receptores, la transfosforilación y la transactivación de las tirosina quinasas y la
propagación de una señal intracelular ( 43 ). Aunque la señalización aguas abajo es compleja ( 48 ,
49 ), en general, la señal dentro de la placa de crecimiento de los huesos cartilaginosos es negativa.
Es decir, el FGFR3 en general es un regulador negativo del crecimiento óseo condrocítico (mediante
el acortamiento de la fase proliferativa y la aceleración de la diferenciación terminal).49 )). La "taza
llena", entonces, da como resultado una señal neta de "disminución de la velocidad" dentro de las
celdas relevantes.
FGFR3 en acondroplasia
La mutación que produce acondroplasia es una mutación de ganancia de función ( 50 ) en lugar de
una mutación inactivante. Lo más probable es que resulte en una activación independiente del
ligando de FGFR3 ( 50 , 51 ). Esto, entonces, es la activación constitutiva de una señal inhibidora.
O bien, se puede pensar en esto como una señal continua de "desaceleración", liberada de las
restricciones habituales basadas en ligandos.
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Las displasias se pueden clasificar en familias en las que los miembros difieren principalmente según
la gravedad ( 52 ). Otros trastornos dentro de la familia de la acondroplasia (y discutidos más
adelante) también son causados por diferentes mutaciones en FGFR3 . La gravedad parece ser una
consecuencia de una serie graduada de activación relativa de FGFR3 ( 53 - 55 ).
Prácticamente todas las características clínicas y los problemas médicos de la acondroplasia surgen
debido a las consiguientes anomalías del crecimiento del hueso cartilaginoso, ya sea directamente o
debido al crecimiento desproporcionado del hueso cartilaginoso en comparación con las estructuras
cercanas derivadas de otros tejidos.
Origen de la frecuencia inesperada de la mutación de la acondroplasia
¿Por qué es tan frecuente la mutación que da como resultado la sustitución del aminoácido G380R?
Esto está relacionado con el efecto de la edad paterna que ya se ha mencionado brevemente. Se ha
reconocido durante mucho tiempo que ciertos trastornos genéticos que surgen a través de nuevas
mutaciones ocurren con mucha más frecuencia en la descendencia de padres mayores ( 56 ). Ese
fenómeno es particularmente marcado en la acondroplasia ( 17 ). Tanto el origen de este efecto de la
edad paterna como la tasa de mutación aparente extremadamente alta tienen una única base ( 41 , 42
). Esa base también ayuda a explicar por qué todas las mutaciones en los casos esporádicos de
acondroplasia son de origen paterno ( 57 ).
Parece que ciertos productos de proteínas mutantes, incluido el FGFR3 , se seleccionan
positivamente en las células precursoras de los espermatozoides (células madre espermatogoniales).
Una vez que ocurre tal mutación, habrá una expansión clonal de las células que contienen la mutación
y el consiguiente enriquecimiento dentro de la población de espermatogonias. Esta selección positiva
dentro de los precursores germinales, en lugar de un aumento real de la tasa de mutación,
probablemente explica la prevalencia de la acondroplasia. Si, como parece ser el caso, tal selección
solo ocurre en los precursores germinales masculinos, esto también explica el origen paterno de
prácticamente todos los casos de acondroplasia. Además, dado que la expansión clonal causará más
y más enriquecimiento con el tiempo ( 58), la fertilización que involucra un espermatozoide con tal
mutación se vuelve más probable con el avance de la edad paterna. Finalmente, esto también explica
por qué algunos hombres tienen más de un hijo afectado “esporádicamente” ( 22 ).
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La acondroplasia es uno de un pequeño número de los llamados trastornos RAMP (trastornos
recurrentes, autosómicos dominantes, sesgados por los hombres, efecto de la edad paterna), todos
los cuales probablemente surgen debido a su efecto selectivo positivo sobre la espermatogonia. Otros
trastornos para los que existe evidencia convincente de efectos similares incluyen el síndrome de
Apert, el síndrome de Noonan y la neoplasia endocrina múltiple tipo 2B ( 59 ).
Presentación y diagnóstico
Diagnóstico en el neonato
La gran mayoría de las personas con acondroplasia son diagnosticadas en la primera infancia, aunque
el reconocimiento prenatal se ha vuelto más frecuente y preciso. Es fundamental que el diagnóstico
no se retrase, ya que ciertas complicaciones solo pueden prevenirse mediante la evaluación en la
primera infancia (ver Preocupaciones especiales en el lactante pequeño).
No se han publicado criterios diagnósticos clínicos formales, pero las características clínicas y
radiológicas bien definidas de la acondroplasia ( 12 ) generalmente permiten una certeza virtual. En
ciertas circunstancias, particularmente en el recién nacido marcadamente prematuro ( 60 ), el
diagnóstico clínico puede ser especialmente desafiante.
Características clínicas y características radiológicas se enumeran aquí con algunos comentarios.
Las características clínicas incluyen:
Baja estatura. El tamaño pequeño no es una característica constante en los bebés, que pueden tener
longitudes dentro del rango normal ( 61 ).
Extremidades cortas y desproporción rizomélica. El acortamiento rizomélico (proximal) está
uniformemente presente (al menos en los brazos ( 12 , 62 )), aunque su gravedad es variable. A
menudo hay pliegues cutáneos redundantes en la parte superior de los brazos y los muslos.
Macrocefalia. El tamaño de la cabeza suele ser grande al nacer y lo sigue siendo durante toda la vida
( 61 ). Suele estar presente un abultamiento frontal y parietal variable (prominencia y protuberancia
abultada). La fontanela anterior suele ser grande en la infancia y puede persistir hasta los 5 o 6 años
de edad.
pág. 10168
Retrusión mediofacial. El subdesarrollo de los huesos cartilaginosos de la cara da como resultado el
aplanamiento de toda la cara media y un puente nasal plano, una espina nasal corta y anteversión de
la nariz.
Pecho pequeño. Además de que el pecho suele ser más pequeño que el promedio ( 63 ), las costillas
son demasiado flexibles. Esto da como resultado un movimiento paradójico con la inspiración, que
a menudo se malinterpreta como retracciones que reflejan dificultad respiratoria.
Cifosis toracolumbar. Prácticamente todos los bebés desarrollan una cifosis toracolumbar dinámica
en la infancia ( 64 ), pero esto no está presente al nacer.
Hiperlordosis lumbar. La lordosis exagerada ("swayback") surge cuando comienza a caminar.
Extensión limitada del codo. A diferencia de la mayoría de las demás articulaciones, los codos son
rígidos y, con la edad, pueden volverse cada vez más rígidos.
Dedos cortos y configuración tridente de las manos
Caderas y rodillas hipermóviles.
Arqueamiento del segmento mesial de las piernas. El arqueamiento no es congénito. Surge con
mayor frecuencia en la primera infancia y puede progresar a un ritmo y extensión impredecibles
hasta que se completa el crecimiento.
Hipotonía. La mayoría de los bebés con acondroplasia son hipotónicos ( 65 ). La combinación de
hipermovilidad articular e hipotonía significa que muchos bebés parecerán particularmente "flojos".
El fenotipo corporal se muestra en individuos de diferentes edades: De izquierda a derecha: infancia,
primera infancia, niñez y edad adulta. En total, nótese el acortamiento rizomélico de las
extremidades, que son desproporcionadamente cortas en comparación con el tronco. En el lactante
y el niño pequeño la macrocefalia es evidente. Los hallazgos característicos incluyen una pelvis
cuadrada, acetábulo horizontal, muesca sacrociática muy estrecha, radiotransparencia femoral
proximal característica y fémures cortos y robustos.
Aunque hay anomalías metafisarias generalizadas y acortamiento de todos los huesos largos, las
características aquí no son tan útiles para el diagnóstico. En resumen, las características que son más
útiles desde el punto de vista diagnóstico en el recién nacido y el lactante pequeño incluyen:
acortamiento rizomélico de los brazos; macrocefalia; hipoplasia mediofacial y anteversión nasal;
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pecho pequeño; dedos cortos y configuración tridente; hipermovilidad de caderas y rodillas;
hipotonía No todos los bebés mostrarán todas estas características.
La confirmación diagnóstica requiere evaluación radiográfica. Aunque la acondroplasia es una
displasia metafisaria, los cambios metafisarios generalizados son leves e inespecíficos. Las
características útiles para el diagnóstico incluyen: huesos tubulares ("largos") cortos y robustos; alas
ilíacas cuadradas; acetábulo plano y horizontal; marcado estrechamiento de la muesca sacrociática;
una característica radiolucencia femoral proximal; estrechamiento de la distancia interpediculada de
la columna caudal (aunque a menudo no presente en el recién nacido); falanges proximales y medias
cortas ( 12 ). Por lo general, se obtendrá un examen esquelético completo (o un examen parcial de
un lado del cuerpo. Sin embargo, la mayoría de las características críticas para el diagnóstico se
apreciarán en una sola radiografía anteroposterior de la pelvis y los fémures.
Solo en raras ocasiones debe permanecer la incertidumbre diagnóstica después de una cuidadosa
evaluación clínica y radiológica. Cuando es necesario, las pruebas moleculares son sencillas. Debido
a que casi todos los casos de acondroplasia surgen de un cambio en el mismo par de bases de FGFR3
( 40 ), el análisis de mutaciones específicas es la prueba molecular empleada de forma rutinaria.
Alrededor del 98 % de las personas con acondroplasia tendrán un cambio en el gen c.1138G>A y
aproximadamente el 1 % tendrán una mutación c.1138G>C ( 7 ). Las pruebas están disponibles
comercialmente en un gran número de laboratorios. Solo en muy raras ocasiones y en circunstancias
muy inusuales se justificarán pruebas moleculares adicionales.
En raras ocasiones, cuando se ha buscado confirmación molecular, no se encontrará una mutación
común. En tal caso, se justifica un mayor análisis de FGFR3 ( 66 ), ya que se han documentado
previamente casos ocasionales de otras variantes patogénicas de FGFR3 ( 67 - 71 ). Tenga en cuenta,
sin embargo, que en algunos de estos no hay documentación clínica adecuada ( 67 , 69 ), mientras
que en otros, como el caso descrito por Takagi et al. ( 70 ) el fenotipo es, de hecho, inconsistente con
la acondroplasia típica.
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Diagnóstico diferencial
En el sentido más general, cualquier trastorno de enanismo de extremidades cortas estaría dentro del
espectro del diagnóstico diferencial de la acondroplasia. Sin embargo, es probable que solo unas
pocas condiciones den lugar a una confusión sustancial.
Condiciones alélicas
Distintas mutaciones en FGFR3 pueden causar una serie de condiciones afines con características
compartidas y que difieren principalmente en severidad ( 52 ). El más importante de ellos es la
hipocondroplasia. La hipocondroplasia ha sido reconocida como una entidad clínica distinta solo
durante unos 50 años ( 72 - 79 ). Si bien, en general, las secuelas clínicamente significativas son
menos frecuentes y menos graves que las observadas en la acondroplasia ( 80 ), la hipocondroplasia
no es simplemente "acondroplasia, sino más leve". Por un lado, existe un continuo virtual de
gravedad: acondroplasia > hipocondroplasia grave > hipocondroplasia leve > baja estatura con
mínima o ninguna ( 81 ) desproporción corporal > normal. Por otro lado, el hecho de que la historia
natural de estos dos trastornos sea, en cierto modo, bastante diferente hace que la diferenciación entre
ellos en cualquier paciente en particular sea a veces difícil, pero a menudo de importancia crítica (
82 ).). Por ejemplo, la disgenesia del lóbulo temporal, las convulsiones y las anomalías cognitivas
son mucho más comunes en las personas con hipocondroplasia ( 82 – 84), mientras que los problemas
relacionados con la unión craneocervical son mucho menos frecuentes en la hipocondroplasia que
en la acondroplasia. Clínicamente, la desproporción craneofacial marcada es mucho menos común
en la hipocondroplasia que en la acondroplasia, y la gravedad de la rizomelia y la braquidactilia
generalmente es menor que la observada en la acondroplasia. Radiológicamente, todas las
características que se observan en las personas con hipocondroplasia también están presentes en las
personas con acondroplasia. Sin embargo, tres características radiológicas uniformemente presentes
en la acondroplasia pero virtualmente nunca evidentes en la hipocondroplasia ayudan con esta
distinción: la característica radiolucidez femoral proximal de la acondroplasia rara vez es evidente
en aquellos con hipocondroplasia; desproporción rizomélica de los brazos, uniforme en la
acondroplasia,85 ); las anomalías de moderadas a marcadas del contorno óseo facial de la
acondroplasia no están presentes en las personas con hipocondroplasia.
pág. 10171
No obstante, en ocasiones se justifican pruebas moleculares para distinguir la hipocondroplasia de
la acondroplasia. Si un niño que está siendo evaluado claramente tiene acondroplasia o
hipocondroplasia, pero no se sabe cuál de los dos está presente, el enfoque más parsimonioso es
probar primero la variante patogénica de la acondroplasia . Si está presente, se confirma el
diagnóstico. Si está ausente (y dado que prácticamente todos los individuos con acondroplasia tienen
la llamada mutación común) y el niño claramente tiene uno u otro de estos diagnósticos, entonces se
puede hacer un diagnóstico de hipocondroplasia. Con tal resultado, la hipocondroplasia puede haber
surgido ya sea por una mutación en FGFR3o en algún otro lugar, pero hacer esa distinción no es tan
importante como hacer la distinción entre acondroplasia e hipocondroplasia.
La displasia tanatofórica ( 86 , 87 ) fue descrita originalmente por Maroteaux et al. ( 88 ). Como
implica el significado de su nombre, "enanismo portador de la muerte", suele ser letal, generalmente
en la primera infancia. Probablemente sea tan común como la acondroplasia ( 15 , 89 ). Las
características clínicas y radiográficas son uniformemente similares, pero mucho más severas que
las mismas características en la acondroplasia. Hay dos formas de displasia tanatofórica. El tipo I
tiene fémur curvo tipo “receptor de teléfono” y cuerpos vertebrales muy planos, mientras que el tipo
II tiene fémures rectos, vértebras más altas y prácticamente siempre tiene craneosinostosis grave (
90 , 91 ). Ambos son causados por distintas mutaciones en FGFR3 . Rara vez debe haber confusión
diagnóstica entre displasia tanatofórica y acondroplasia.
El síndrome de SADDAN ( 92 - 94 ) tiene el nombre más infeliz. “SADDAN” significa
“acondroplasia severa con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans”. Uniformemente resulta de
una mutación que provoca una sustitución Lys650Met en FGFR3 . Antes de la edad a la que se puede
reconocer la discapacidad del desarrollo y antes de que se desarrolle la acantosis nigricans, la
diferenciación segura entre la acondroplasia y el síndrome SADDAN requiere una evaluación
molecular. Se debe realizar dicha evaluación, particularmente en los casos en los que se identifiquen
retrasos en el desarrollo global más graves que los que se observan típicamente en la acondroplasia.
Se han descrito otras displasias raras secundarias a mutaciones en FGFR3 ( 31 , 95 , 96 ). Es probable
que no se encuentre ninguno.
pág. 10172
Además de la familia de displasias óseas FGFR3 , otras mutaciones en este mismo gen pueden causar
síndrome de Crouzon con acantosis nigricans ( 97 ), síndrome de Muenke ( 98 ), acantosis nigricans
aislada con o sin crecimiento lineal lento ( 99 – 101 ) y crecimiento lineal sin características
inequívocas de una displasia ósea presente ( 81 ). Las mutaciones de pérdida de función (en contraste
con la ganancia de función que resulta en acondroplasia) causan un trastorno de crecimiento excesivo
tanto en ovejas ( 102 ) como en humanos ( 103 ).
Otras condiciones
La acondroplasia es una displasia metafisaria. En general, sin embargo, otras displasias metafisarias,
como el tipo Schmid de displasia metafisaria ( 104 ) y la hipoplasia de cartílago-cabello ( 105 ), se
distinguen directamente por las características clínicas, las características radiográficas y la edad de
presentación. Cualquier proceso de enanismo rizomélico ocasionalmente puede causar confusión
diagnóstica. La pseudoacondroplasia ( 106 ) merece una mención. A pesar de su nombre, es
principalmente una displasia espondiloepifisaria que comparte poco excepto el enanismo rizomélico
con la acondroplasia. No tiene ninguna de las características craneofaciales que están presentes en la
acondroplasia. Por lo general, no se diagnostica hasta el segundo o tercer año de vida. Las
radiografías son completamente diferentes.
Supervivencia
La mayoría de las personas con acondroplasia tendrán una esperanza de vida normal o casi normal.
Sin embargo, existe un mayor riesgo de muerte prematura ( 107 - 109 ) relacionado no solo con
muertes súbitas e inesperadas en la infancia (ver más abajo) sino también, al parecer, con
complicaciones cardiovasculares en la edad adulta media ( 108 ). En general, la esperanza de vida
media es unos 10 años menos que la de la población general ( 107 ). Un estudio recientemente
completado ( 110) confirma que las tasas de mortalidad estándar más altas se encuentran en los
menores de 4 años. Sin embargo, además, ese estudio multicéntrico de mortalidad muestra que ha
habido una disminución dramática en las muertes, incluidas las muertes súbitas e inesperadas, en
niños pequeños con acondroplasia, muy probablemente como consecuencia del reconocimiento de
sus riesgos especiales y la evaluación e intervención agresivas relacionadas con la unión
craneocervical. ( 110 ).
pág. 10173
Historia natural y manejo
La mayoría de los problemas médicos que deben abordarse en personas con acondroplasia se
presentan por sistema de órganos, a continuación. Sin embargo, hay dos preocupaciones, la
constricción de la unión craneocervical y la enfermedad pulmonar restrictiva, que pueden ser motivo
de gran preocupación en la primera infancia. Estos se resumen aquí. El primero de estos es una razón
particularmente importante (junto con las necesidades de los padres) para que el diagnóstico se
confirme lo más rápido posible en la infancia, de modo que las evaluaciones críticas se puedan
completar de manera oportuna.
Preocupaciones especiales en el lactante pequeño: la unión craneocervical
Reconocimiento inicial
Pauli & Lebovitz ( 111 ) y Bland & Emery ( 112 ) plantearon ya en 1982 la posibilidad de que los
niños con acondroplasia tengan un mayor riesgo de muerte inesperada . El único evento que precipitó
más de tres décadas de investigación es el siguiente ( 113). Un bebé nació de una madre de estatura
promedio y un padre que tenía acondroplasia. Aparte de la acondroplasia, el niño estaba sano y
prosperó hasta los 3 meses de edad cuando lo encontraron muerto en su cuna. Había sido
neurológicamente normal y no tenía antecedentes de enfermedad. La evaluación post-mortem no
encontró ninguna causa de muerte y se hizo un diagnóstico de síndrome de muerte súbita del lactante
(SMSL). Se aconsejó a la familia que la acondroplasia del bebé y el SIDS eran casi con seguridad
una coincidencia y no estaban relacionados. Un año después nació una nueva hermana, también con
acondroplasia. No por ninguna sospecha de que el SIDS y la acondroplasia estuvieran relacionados,
sino más bien por la noción entonces favorecida de que había una fuerte familiaridad sobre una base
genética para el SIDS ( 114), se completó la polisomnografía. Mostró una anomalía sustancial del
control respiratorio central, cuyas anomalías dieron lugar a dos episodios clínicos de apnea que
requirieron estimulación, pero que se resolvieron a los 5 meses de edad.
Esto llevó a considerar la posibilidad de que fuera su diagnóstico compartido de acondroplasia lo
que los pusiera en riesgo. Una investigación retrospectiva de 20 centros en los que se evaluó un
número considerable de personas con acondroplasia produjo 10 pacientes adicionales con
acondroplasia que habían muerto inesperadamente ( 113 ). De ellos, cuatro tenían evidencia de daño
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severo en el bulbo raquídeo y la parte superior del cordón cervical. La reevaluación posterior de la
unión craneocervical en el probando original mostró que histológicamente él también tenía evidencia
de daño hipóxico.
Ya se sabía que los niños con acondroplasia tienen un crecimiento disminuido del basicráneo, que
es de origen cartilaginoso, y un foramen magnum pequeño ( 115 , 116 ). La disminución del tamaño
foraminal surge directamente de la disminución del crecimiento del hueso cartilaginoso y, quizás, de
la anomalía de las sincondrosis ( 117 ). Además, el foramen magnum a menudo tiene una forma
anormal, con frecuencia tiene una apariencia de "agujero de llave" ( 8 ). Esto probablemente
disminuya efectivamente aún más el espacio realmente disponible. Aunque puede ocurrir una
compresión directa de la médula espinal (véase más adelante), es más probable que las muertes por
apnea se deban a la compresión de las arterias vertebrales en la unión craneocervical o cerca de ella.
Los eventos que rodearon las muertes incluyeron algunos en los que el movimiento incontrolado de
la cabeza podría haber resultado en una compresión craneocervical. Por lo tanto, postulamos que
esas muertes se debieron a una compresión aguda o crónica de la vasculatura en la unión
craneocervical que resultó en daño hipóxico a los centros de control respiratorio central en la médula.
A su vez, dicho daño hipóxico puede provocar una disminución del control respiratorio central y, en
los casos más graves, una apnea irreversible.
La experiencia posterior ha demostrado claramente que, sin una evaluación cuidadosa, algunos bebés
con acondroplasia morirán debido a problemas en la unión craneocervical ( 8 , 118 ). Varios estudios
han proporcionado información adicional importante. Por ejemplo, Reid et al. ( 118 ) confirmaron
que la compresión craneocervical puede causar problemas respiratorios no letales pero graves, y que
una interacción compleja de problemas respiratorios restrictivos, obstructivos y de origen central en
bebés con acondroplasia puede ser difícil de resolver en la práctica. También demostraron que los
problemas respiratorios no letales se aliviaron con la cirugía descompresiva suboccipital ( 118 ).
Aunque la interpretación de Tasker et al. ( 119) de los signos y síntomas de sus pacientes son
probablemente incorrectos en algunos aspectos, demostraron que la hipoplasia basicraneal parece no
solo causar apnea central sino que también puede resultar en apnea obstructiva ( 119 ) (lo que puede
denominarse apnea obstructiva mediada centralmente); esta también podría ser la razón de las
pág. 10175
observaciones de Sano et al. ( 120 ), que de otro modo serían inexplicables. Además, Tasker et al.
señaló que el reflujo gastroesofágico también puede complicar el cuadro en bebés con acondroplasia
( 119 ).
Estimación del riesgo
Aunque el riesgo de muerte sigue siendo incierto, se ha llegado a un consenso de que es sustancial.
Hecht y sus colegas ( 107 , 108 ) han estimado que el riesgo de muerte en el primer año de vida
puede llegar al 7,5%. Si bien ese puede ser un riesgo máximo y, de hecho, puede ser una
sobreestimación, sin embargo, sin una evaluación especial y, cuando sea necesaria, una intervención
quirúrgica, ese riesgo es probable que sea al menos 2-3%. Si bien hubo un desacuerdo inicial sobre
si se trata de un fenómeno real ( 121 ), posteriormente surgió un consenso (D. Rimoin, comunicación
personal, 2004) al menos en el hecho de que se trata de una preocupación real.
Evaluación prospectiva del nivel de riesgo y de los factores de riesgo
Entre 1983 y 1994 evaluamos prospectivamente a 53 lactantes con acondroplasia que fueron
derivados sin problemas neurológicos o respiratorios explícitos ( 8 ). Evaluaciones integrales y
uniformes demostraron que 5 de los 53 tenían problemas de gravedad suficiente para justificar la
cirugía descompresiva suboccipital. En cada uno de esos casos, se demostró intraoperatoriamente
una anomalía marcada de la médula cervical superior. Los predictores reproducibles de la necesidad
de descompresión incluyeron: (1) foramen magnum pequeño en comparación con los estándares de
acondroplasia ( 122 ); (2) hiperreflexia y/o clonus; (3) eventos hipopneicos centrales que resultan en
saturaciones de oxígeno por debajo de 0,85 por polisomnografía ( 8). Por lo tanto, las características
anatómicas, neurológicas y respiratorias, en conjunto, permiten la identificación de aquellos bebés
que probablemente corren el mayor riesgo de experimentar eventos potencialmente mortales
relacionados con la unión craneocervical.
Evaluación recomendada – evaluación estándar
Como ya se ha señalado, si se quiere que una evaluación marque la diferencia con respecto a las
muertes súbitas inesperadas, debe realizarse muy temprano en la vida, preferiblemente antes de los
3 meses de edad ( 123 ). Una evaluación 'estándar' debe incluir los siguientes componentes ( 4 ):
pág. 10176
Historial neurológico y examen neurológico, este último enfatizando si hay hipotonía más
severa que la típica de los bebés con acondroplasia, y si es demostrable hiperreflexia o clonus.
Imágenes de la unión craneocervical. Inicialmente, esto se hacía con mayor frecuencia
mediante tomografía computarizada ( 124 ). Este enfoque sigue ofreciendo ciertas ventajas. En
primer lugar, permite medir el tamaño del foramen para el que se dispone de estándares ( 122
) y que fue un predictor demostrable de la necesidad de descompresión ( 8 ). En segundo lugar,
la mayoría de las veces se puede completar sin sedación ni anestesia. Esta puede ser una
consideración seria dada la preocupación por los efectos sobre la sinaptogénesis de la anestesia
en bebés pequeños ( 125 ).
Polisomnografía (estudio del sueño). Esto debe realizarse en un centro del sueño cómodo para
evaluar a los bebés. La interpretación puede complicarse por problemas pulmonares
restrictivos con disminución de la reserva respiratoria. Por supuesto, se debe hacer hincapié en
evaluar la apnea central y la hipopnea.
En nuestro centro, solo en los bebés que tienen características preocupantes según estas evaluaciones
iniciales se completa la resonancia magnética (RM). En general, ahora obtenemos la resonancia
magnética tanto en flexión como en extensión ( 126 , 127 ). La resonancia magnética también
requiere una interpretación cuidadosa específica de la acondroplasia. Todos los bebés tendrán un
estrechamiento en el foramen magnum. La mayoría de los bebés con acondroplasia tendrán la
obliteración de la capa de líquido subaracnoideo posterior. Algunos tendrán "cortes" posteriores o
"cintura" del cordón. Estas características deben interpretarse a la luz de las características clínicas,
ya que claramente algunos bebés con todas estas características evolucionan bien y prosperan sin
cirugía descompresiva (observaciones personales). Prudence recomienda que los estudios de
resonancia magnética sean revisados por un neurorradiólogo con experiencia y conocimientos en
acondroplasia para limitar las cirugías innecesarias. La presencia de una anomalía de la señal T-2 o
una siringe probablemente justifique la intervención quirúrgica independientemente del estado
clínico.
pág. 10177
Enfoques alternativos a la evaluación inicial
Se han sugerido y utilizado varias alternativas. Tenga en cuenta que ninguno ha demostrado utilidad
prospectivamente, sino que se basan principalmente en la 'razonabilidad'. Tales investigaciones
prospectivas de qué esquema de evaluación es más útil se necesitan desesperadamente pero son muy
difíciles de desarrollar.
Muchos centros han optado por proceder directamente a la RM en lugar de la TC ( 128 ). Se espera
una mejor visualización del tejido neural, pero generalmente se necesitará sedación o anestesia
general debido a la duración del procedimiento. A menudo se elige MRI multiposición ( 126 , 129 ).
Los estudios de flujo también pueden ser de alguna ayuda para determinar si se justifica una
intervención quirúrgica ( 126 , 128 ). La TC tridimensional podría ser otra alternativa ( 130 ), al igual
que la resonancia magnética con tensor de difusión ( 131 ). Otra alternativa que se ha considerado es
la denominada resonancia magnética rápida (o quick-MRI) ( 132). Esto obvia la necesidad de
anestesia y los posibles riesgos que esto conlleva tanto inmediatos como, al menos
especulativamente, a largo plazo ( 133 ). Sin embargo, si bien es suficiente para muchos propósitos,
los detalles obtenidos por resonancia magnética rápida no son suficientes para determinar
definitivamente la necesidad de una cirugía relacionada con la unión craneocervical.
Incluso se ha sugerido que no se realice ningún tipo de imagen de forma rutinaria en los lactantes
con acondroplasia ( 134 ). Sin embargo, esta recomendación parece no estar basada en ninguna
evidencia objetiva publicada ( 135-136 ).
Algunos también han sugerido un protocolo paso a paso. Por ejemplo, solo se pueden obtener
imágenes de aquellos niños en los que las características preocupantes están presentes mediante un
examen clínico y/o polisomnografía (M. Bober, comunicación personal 2014). Si bien es lógico,
dicha evaluación gradual aún no se ha evaluado de manera rigurosa y no debe adoptarse sin evidencia
que la respalde. Del mismo modo, la sugerencia de que la polisomnografía no predice el problema
de la unión craneocervical, lo que implica que no es una evaluación esencial ( 137 ), se basa en una
pequeña serie retrospectiva de pacientes, de los cuales muchos estaban fuera del rango de edad de
relevancia. , y no es digno de mayor consideración.
pág. 10178
Los potenciales evocados somatosensoriales podrían ser de gran beneficio para identificar a los
lactantes de alto riesgo. Sin embargo, las primeras experiencias sugirieron que la mayoría de los
bebés con acondroplasia mostraban anomalías en los potenciales evocados somatosensoriales y que
no discriminaba entre los que tenían un alto riesgo y los demás ( 8 ). Sin embargo, otras
investigaciones sugieren que los potenciales evocados pueden desempeñar un papel en la evaluación
de la unión craneocervical en lactantes con acondroplasia ( 138 - 140 ). Si en el futuro se iniciaran
estudios prospectivos de la eficacia de las evaluaciones, probablemente se deberían incluir pruebas
de potenciales evocados somatosensoriales en dicho protocolo.
Prevención
El asesoramiento sobre las precauciones que se deben tener con todo bebé con acondroplasia se basa,
en parte, en el presunto mecanismo de lesión en la unión craneocervical y, en parte, en las
circunstancias que se han observado en casos de muertes infantiles inesperadas. Como se señaló, el
riesgo probablemente esté relacionado con una combinación de constricción del foramen magnum,
la cabeza típicamente grande de la acondroplasia y el control deficiente de la cabeza, que a menudo
tarda más en desarrollarse en los bebés con acondroplasia. Por lo tanto, debe evitarse el movimiento
incontrolado de la cabeza. Existe evidencia anecdótica de que las muertes son particularmente
probables en bebés que han sido colocados en columpios automáticos verticales ( 4 , 113); de hecho,
tengo conocimiento de al menos seis casos en los que los bebés con acondroplasia han muerto en
columpios automáticos verticales. También ha habido múltiples instancias de eventos que amenazan
o quitan la vida en los asientos de los automóviles ( 141 ) (y observaciones personales).
Las precauciones deben incluir
Apoyo cuidadoso de la cabeza y el cuello, especialmente en las transiciones.
Prohibición de columpios automáticos (“swingomatics”).
Uso de cochecitos con respaldo sólido en lugar de cochecitos con sombrilla que pueden flexionar el
cuello con más fuerza.
Utilización de un protector de nuca en los cochecitos y, en particular, en las sillas de coche. Cuando
están sujetos, los bebés con acondroplasia, que tienen occipucios grandes y prominentes, tendrán el
cuello en una posición de flexión forzada.
pág. 10179
Gestión
En aquellos lactantes en los que la evaluación demuestra una compresión inequívoca del cordón que
produce anomalías clínicas, la descompresión suboccipital debe completarse con urgencia ( 142 ,
143 ). La intervención quirúrgica puede ser particularmente desafiante debido a la anatomía única
del cráneo en la acondroplasia ( 116 , 142 ).
En los principales centros en los que se evalúa un gran número de niños con acondroplasia, la
mayoría informa una tasa de cirugía descompresiva en lactantes de alrededor del 10 % (11 % ( 144
); 8 % ( 145 , 146 ); 13 % ( 147 ); 10 % en nuestra institución). Aunque es probable que estas tasas
excedan el riesgo total, no está claro cómo pueden reducirse aún más. Que ciertos centros informen
tasas de cirugía mucho más altas ( 141 , 148 – 150 ) probablemente refleje sesgos de derivación y/o
una intervención demasiado agresiva. Las complicaciones mayores de la cirugía descompresiva son
raras ( 142 ) y la calidad de vida de quienes se someten a descompresión no se ve comprometida a
largo plazo ( 151 ).
Si, como se sugiere, dicha intervención salva vidas, entonces con la evaluación e intervención
universales se deberían salvar 4 o 5 vidas por año en los Estados Unidos y alrededor de 100 por año
en todo el mundo. Como se señaló, existe evidencia de que la evaluación y la intervención de rutina,
tal como se describe, disminuyen la mortalidad en los lactantes con acondropasia ( 110 ).
Preocupaciones especiales en el lactante pequeño: enfermedad pulmonar restrictiva
Los bebés con acondroplasia suelen tener pechos pequeños ( 63 ). Además, hay una mayor
distensibilidad de la caja torácica, a veces de forma espectacular. Ese exceso de distensibilidad se
manifiesta como un movimiento paradójico con la inspiración en la mayoría de los bebés pequeños
con acondroplasia, hundiéndose hacia adentro principalmente de la parte inferolateral del tórax, pero
también a menudo subesternal. También puede haber una deformidad leve del tórax ( 152 ), incluidas
hendiduras laterales y pectus excavatum. La combinación de estas características (tórax pequeño,
que presumiblemente pero no ciertamente refleja volúmenes pulmonares anatómicos más pequeños,
mecánica torácica ineficiente y deformidad torácica) juntas pueden dar como resultado volúmenes
pulmonares efectivos más pequeños.
pág. 10180
A pesar de estas características, la mayoría de los bebés no sufren consecuencias evidentes. Como
era de esperar, resulta en desaturaciones más rápidas con descuido fisiológico del control respiratorio
central o con eventos obstructivos menores, lo que hace que la interpretación de la polisomnografía
sea más desafiante en los bebés pequeños. El volumen torácico pequeño también provoca descenso
diafragmático y “pseudoorganomegalia” (con un borde hepático a menudo palpable muy por debajo
del margen costal inferior).
En una pequeña proporción este conjunto de características puede resultar en hipoxemia crónica.
Esto es particularmente probable en aquellos que viven a gran altura (observaciones personales). La
hipoxemia crónica puede ser lo suficientemente grave como para provocar retraso en el crecimiento
(presumiblemente debido al aumento del trabajo respiratorio), rara vez insuficiencia respiratoria y,
potencialmente, cor pulmonale si no se aborda ( 118 , 152 , 153 ).
La evaluación es sencilla. Puede haber taquipnea marcada clínicamente persistente, dificultades de
alimentación secundarias debido a esa taquipnea, signos adicionales de dificultad respiratoria crónica
y retraso en el crecimiento. En todos los bebés con acondroplasia, se debe completar una
polisomnografía para otras indicaciones (ver arriba). Esto también proporcionará una muestra de
oximetría larga. Las caídas de saturación por encima de los 80 son normales en los bebés con
acondroplasia (observación personal). Una saturación de oxígeno inicial baja y/o desaturaciones
frecuentes no acompañadas de eventos respiratorios registrables probablemente reflejen una
enfermedad pulmonar restrictiva. Además, las oximetrías puntuales diurnas, tanto durante el tiempo
de alerta activa como, en particular, durante las tomas, por ejemplo, pueden ser útiles. Las medidas
de la circunferencia torácica en comparación con los estándares de acondroplasia también pueden
ser de alguna ayuda (63 ).
En aquellos con enfermedad pulmonar restrictiva, se debe buscar la ayuda de un neumólogo
pediátrico. La suplementación con oxígeno por sí sola puede ser suficiente para mantener las
saturaciones y revertir el retraso en el crecimiento. Si no, puede ser necesaria una traqueotomía. La
enfermedad pulmonar restrictiva ha sido la condición principal que ha llevado a la necesidad de
traqueotomía en un pequeño subgrupo de bebés con acondroplasia: en nuestra institución, ~ 1 a 2%
pág. 10181
de los bebés han requerido traqueotomía, principalmente para eliminar el espacio muerto en aquellos
con enfermedad restrictiva. En total, ha sido temporal
Crecimiento
Dado que la mutación activadora de FGFR3 que da como resultado la acondroplasia causa una
inhibición general del crecimiento óseo endocondral, por supuesto, uno podría anticipar que todos
los huesos largos del cuerpo crecerán lentamente; y lo hacen. La baja estatura es la señal
característica de la acondroplasia.
Crecimiento lineal
Aunque la longitud al nacer puede ser normal ( 61 , 154 ), el crecimiento lento es evidente poco
después. La estatura baja moderada a marcada está presente en todos los individuos afectados. En
los machos adultos, la altura promedio es de unos 130 cm (4′3 ″) con un rango de alrededor de 120
a 145 cm. De igual forma, en las hembras la altura promedio es de 125 cm (4′1″) con un rango de
115 a 137 cm. La estatura promedio de los adultos es de -6 a -7 DE por debajo de la media de las
personas de estatura promedio ( 155 ).
Sorprendentemente, pocos padres de niños promedio entienden la importancia de la medición
rutinaria del crecimiento: ese crecimiento es una excelente indicación no específica del bienestar
general. Graficar el crecimiento de un niño con acondroplasia en gráficos de estatura promedio solo
confirmará la baja estatura y no ofrecerá la misma oportunidad de usar el crecimiento como una
medida de salud como se usa en individuos de estatura promedio. Por lo tanto, se deben usar tablas
de crecimiento estándar específicas para la acondroplasia ( 61 , 156 ), y la longitud o altura medidas
en cada encuentro con el proveedor de atención primaria del niño. Además de estas curvas suavizadas
a mano, están disponibles curvas de crecimiento estadísticamente más rigurosas para una población
de EE. UU. ( 154 -159 ), que son de particular valor ya que los puntajes Z proporcionados permiten
traducir estos gráficos de crecimiento a registros electrónicos.
La mutación de la acondroplasia modifica en lugar de anular otros determinantes genéticos del
crecimiento ( 160 ). La variabilidad de la altura en individuos con acondroplasia parece estar tan
fuertemente correlacionada con la altura de los padres como en los individuos promedio. Es decir,
pág. 10182
los padres altos tenderán a tener hijos acondroplásicos altos y padres bajos, niños acondroplásicos
más bajos que el promedio.
Existe incertidumbre sobre si los individuos con acondroplasia muestran ( 155 ) o no ( 154 ) un
estirón de crecimiento adolescente normal. La baja estatura tiene consecuencias sustanciales para el
individuo afectado. Puede haber secuelas psicológicas, cuya posibilidad debe ser abordada con los
padres y el afectado. También resultan limitaciones físicas y habrá necesidad de adaptaciones
ambientales, particularmente en la escuela (ver más abajo). Tenga en cuenta, sin embargo, que la
altura al sentarse es casi normal ( 161 ). Esto es relevante con respecto, por ejemplo, a las transiciones
seguras del asiento del automóvil al elevador y con respecto a las necesidades de adaptación para la
conducción.
Posible tratamiento de baja estaturaHasta la fecha, no se ha ideado ningún tratamiento que anule los
efectos sobre el crecimiento de la acondroplasia (pero consulte también Posibles terapias futuras a
continuación). Se ha publicado una cantidad considerable de estudios sobre el uso de la terapia con
hormona de crecimiento para mejorar el crecimiento en niños con acondroplasia (por ejemplo ( 162
– 164 )). Es predecible encontrar un aumento transitorio en la velocidad de crecimiento, pero el
efecto disminuye con la duración del tratamiento. De los muchos estudios publicados, prácticamente
ninguno ha seguido a los niños tratados hasta la finalización de su crecimiento ( 165). Sin embargo,
Harada et al. describieron recientemente un estudio observacional no controlado en el que se
evaluaron las estaturas finales de pacientes con acondroplasia que fueron tratados con hormona de
crecimiento recombinante. Después de la terapia a largo plazo, el aumento promedio en la estatura
adulta fue de + 2,8 cm en las mujeres y + 3,5 cm en los hombres ( 166 ). Por lo tanto, uno puede
anticipar alrededor de 1 a 1 ½ pulgadas de altura adulta adicional después de años de inyecciones.
La mayoría de las familias reconocen las desventajas de las inyecciones diarias y la medicalización
que acompaña a la baja estatura, y pocas optan por seguir la terapia con hormona de crecimiento.
El alargamiento extendido de extremidades se ofrece como otra opción para mejorar la altura ( 167
– 170 ). Se han utilizado diversas técnicas, generalmente mediante osteotomías y distracción gradual
mediante fijadores externos. Se puede lograr un alargamiento sustancial y una mejora de la altura,
de modo que potencialmente se puede lograr un aumento en la altura adulta de 25 cm o más. Este es
pág. 10183
un proceso largo y arduo. Se pueden esperar altas tasas de complicaciones ( 170). Se ha utilizado en
muchos pacientes con acondroplasia; la mayoría de ellos vivían fuera de los Estados Unidos, quizás
debido a diferentes actitudes hacia las diferencias físicas evidentes en el exterior. La mayoría de los
proveedores de atención y especialistas en ética en este país han defendido que dicha cirugía se
posponga hasta que el individuo afectado pueda participar en la toma de decisiones (es decir, en la
preadolescencia o más tarde), y que solo debe realizarse en un centro que ofrezca atención integral
y multidisciplinaria. 171 ).
Crecimiento ponderal
Al principio de la vida pueden surgir dificultades de alimentación debido a taquipnea, reflujo
gastroesofágico, hipotonía oromotora o alguna combinación de estos. Junto con un aumento del
trabajo respiratorio (ver arriba), puede resultar en un retraso en el crecimiento. A partir de entonces,
sin embargo, la obesidad prevalece, probablemente mucho más que en la población en general ( 172
). El exceso de peso puede ser particularmente problemático en personas con acondroplasia
relacionada con posibles secuelas neurológicas y ortopédicas ( 173 – 178 ).
Desarrollo
La función cognitiva es normal en la mayoría de las personas con acondroplasia ( 179 , 180 ), aunque
hace tiempo que se reconoce que los retrasos en el desarrollo, en particular los motores, son comunes
( 179 , 181 ). Por supuesto, pueden surgir problemas cognitivos secundarios a otras secuelas de la
acondroplasia: hidrocefalia, lesión hipóxica, etc. Además, la apnea obstructiva del sueño no tratada
puede tener graves consecuencias en el desarrollo de los niños con acondroplasia ( 182 ).
El primer intento de proporcionar estándares para comparar el desarrollo de un niño con
acondroplasia con el de sus compañeros afectados de manera similar fue el de Todorov et al. ( 181 )
La herramienta resultante, modelada según el Denver Developmental Screening Test ( 183 ), sirvió
solo como una guía muy aproximada del desarrollo esperado; esto es particularmente así porque se
generó utilizando un recuerdo retrospectivo temporalmente remoto. Además, abordó posibles
retrasos en el desarrollo pero no diferencias en el desarrollo.
Estudios posteriores han enfatizado los problemas motores que a menudo están presentes en niños
pequeños con acondroplasia ( 179 , 184 ). Los niños con acondroplasia no solo tienen un retraso
pág. 10184
motor uniforme, sino que muestran patrones inusuales de desarrollo motor ( 184 ). Varias diferencias
bioanatómicas parecen ser la base de estas diferencias, incluido un marcado acortamiento rizomélico
de brazos y piernas, extensión limitada del codo, hiperlaxitud articular generalizada, macrocefalia e
hipotonía ( 184 ). Juntas, estas características hacen que las típicas estrategias de movimiento
preortógrado no tengan sentido para un bebé con acondroplasia. Muchos niños, en cambio, eligen
“quitanieves” (movimiento con apoyo de los pies y la frente) o “quitanieves inverso” (soporte
proporcionado por los talones y el occipucio). Aunque tales estrategias pueden provocar la
preocupación de los padres, en realidad deben verse como diferencias normales y adaptativas en los
niños con acondroplasia. Fowler et al. ( 184 ) cuantificaron la frecuencia de tales estrategias a través
de un cuestionario a los padres y demostró que la mayoría de los bebés con acondroplasia se sientan
en el asiento o en el quitanieves, y que muchos también lo hacen en reversa. La ocurrencia de tales
estrategias de movimiento únicas ha sido confirmada en un estudio prospectivo de Ireland et al. ( 9
) Esta es una de una serie de contribuciones importantes con respecto al desarrollo de la
acondroplasia por parte de Ireland y sus colegas ( 9 , 185 – 187 ).
Los retrasos en la motricidad gruesa son sustanciales. La mediana de edad para caminar de forma
independiente es de alrededor de 18 ( 184 ) o 19 ( 9 ) meses. Esas medianas ocultan un rango
notablemente amplio, por lo que la primera caminata independiente puede no ocurrir hasta mucho
después del segundo cumpleaños ( 9 ). Los problemas de motricidad gruesa pueden ser suficientes
para que con el aumento de la edad resulten en una mayor dependencia del cuidador ( 186 ).
Las diferencias en la motricidad fina también parecen tener bases biofísicas, como la braquidactilia
y la configuración en tridente de los dedos e hiperlaxitud de las articulaciones pequeñas. Si bien los
problemas de motricidad fina son menos marcados y el logro de habilidades de motricidad fina se
retrasa mucho menos que las de motricidad gruesa ( 9 , 184 ), con frecuencia se observan diferencias.
Por ejemplo, debido a la braquidactilia y la hipermovilidad de las muñecas y los dedos, a menudo
persiste el agarre con cuatro dedos o agarre con dos dedos, este último a menudo aprovechando la
deformidad en tridente. A medida que los niños crecen, a menudo se quejan de fatigabilidad motora
fina, incapacidad para ejercer suficiente presión con los lápices, etc.
pág. 10185
Un número mayor de lo esperado de niños con acondroplasia tiene retrasos en el lenguaje ( 188 , 189
). Los retrasos documentados suelen ser de lenguaje expresivo ( 9 , 190 ). La pérdida auditiva
persistente o fluctuante no reconocida es común en las personas con acondroplasia (ver Oídos y
audición ), y puede explicar gran parte de estos retrasos expresivos ( 188 ). También puede, en parte,
surgir de la forma en que los adultos interactúan con los niños con acondroplasia ( 9 ). Puede estar
relacionado en parte con la expresión de FGFR3 en el cerebro ( 191). En la gran mayoría de los niños
con este tipo de retrasos en el lenguaje expresivo, con la terapia del habla y el lenguaje adecuada, la
normalización ocurrirá a los 5 o 6 años de edad (observación personal).
Parece que con muy poca frecuencia, pero aún con mayor frecuencia que en la población general,
los niños con acondroplasia pueden tener trastornos del espectro autista ( 190 ). Esta posibilidad aún
no ha sido adecuadamente documentada o confirmada.
Actualmente, la herramienta de detección más útil es la de Ireland et al. ( 9 ). Este u otros estándares
deben usarse en la detección de cada niño con acondroplasia.
Riesgos neurológicos: hidrocefalia
La mayoría de las personas con acondroplasia son macrocefálicas ( 61 ). El gran tamaño de la cabeza
parece tener múltiples factores contribuyentes. La megalencefalia de grado leve es típica ( 192 ), tal
vez debido a los efectos directos de FGFR3 en la morfogénesis del cerebro ( 47 ); por lo general, hay
ventriculomegalia y exceso de líquido extraaxial ( 193 ), presumiblemente como resultado de un
mecanismo compartido con el proceso que a veces da como resultado hidrocefalia ( 194 ); consulte
a continuación. Es fundamental distinguir entre macrocefalia "normal" con ventrículos grandes bajo
presión normal y exceso de líquido extraaxial e hidrocefalia clínicamente significativa.
A todos los niños con acondroplasia se les debe medir el perímetro cefálico en cada contacto de
atención médica, con las medidas trazadas en los estándares de perímetro cefálico específicos para
la acondroplasia ( 61 ). Esto debería continuar hasta al menos los 5-6 años de edad, ya que hay un
retraso en la maduración de las suturas en la acondroplasia (incluida la persistencia de la fontanela
anterior hasta los 5 o 6 años (observación personal)) y, por lo tanto, puede aumentar la presión
intracraneal. dan como resultado una aceleración del crecimiento de la cabeza durante mucho más
pág. 10186
tiempo que en otros niños. Graficar las circunferencias de la cabeza en estándares típicos dará la
falsa impresión de acelerar el crecimiento de la cabeza con el cruce de percentiles.
Nivel de riesgo
Aunque Hunter et al. informaron que ~ 10 % de las personas en una revisión multicéntrica tenían
una derivación ventricular colocada ( 195 ), debido a que esta evaluación retrospectiva abarcó
muchas décadas, es probable que esto incluya a personas en la primera parte del período a las que se
les colocó una derivación sin lo que ahora se consideraría necesidad inequívoca. Un estudio más
reciente informó una incidencia del 4,3 % de niños con acondroplasia que requirieron derivación (
144 ). Esto está más de acuerdo con nuestra propia experiencia. El diagnóstico del 3% al 5% de los
niños que requieren tratamiento es un desafío.
Presentaciones
En algunos individuos hay una aceleración transitoria del crecimiento de la cabeza con pocos o
ningún síntoma acompañante que sugiera un aumento de la presión intracraneal. Entonces puede
haber reequilibrio, recanalización del crecimiento de la cabeza y un curso benigno ( 196 ). Esto
sugiere que en individuos sin síntomas es apropiado un período de espera vigilante ( 145 ), incluso
si las imágenes demuestran un aumento de la ventriculomegalia en comparación con las imágenes
obtenidas en la primera infancia.
En unos pocos niños parece haber un aumento de la presión intracraneal intermitente y episódico (
25 , 197 , 198 ). Esto puede resultar en síntomas agudos y severos, pero sin persistencia. Solo se
puede evaluar si esto está presente y es relevante con el control de la presión intracraneal ( 198 ).
En raras ocasiones, los bebés tendrán signos y síntomas agudos y dramáticos de hidrocefalia. Más a
menudo, su desarrollo es más insidioso, con síntomas leves y difíciles de identificar, como letargo,
irritabilidad, dolor de cabeza, etc. En esos casos, los signos se vuelven más importantes. Se debe
enseñar a los padres que una fontanela anterior abultada y tensa, o una prominencia creciente del
patrón venoso superficial (ver más abajo), junto con letargo o irritabilidad y/o emesis requieren una
evaluación urgente.
pág. 10187
Mecanismo
A diferencia de la hidrocefalia obstructiva típica, se cree que el mecanismo de desarrollo de la
hidrocefalia en la acondroplasia es distintivo. Así como el agujero magno es de tamaño reducido
porque la base del cráneo es hueso endocondral, también los agujeros yugulares a ambos lados del
agujero magno son más pequeños. Evidentemente, esto puede conducir a una obstrucción parcial del
flujo venoso a través de ellos ( 128 ), lo que a su vez da como resultado un aumento de la presión
venosa intracraneal. La hipertensión venosa intracraneal provoca una limitación de la reabsorción
venosa del líquido cefalorraquídeo ( 193 , 194). Además de causar una mayor acumulación de líquido
cefalorraquídeo y, en algún punto de inflexión crítico, aumento de la presión intracraneal, la
obstrucción del flujo venoso en los agujeros yugulares hace que el flujo alternativo se vuelva más
importante. Las venas emisarias asumen ese papel de canales colaterales ( 199 , 200 ) dando como
resultado la prominencia de las venas superficiales del cuero cabelludo y el cráneo. El aumento
repentino de la prominencia venosa superficial probablemente sea indicativo de un empeoramiento
de la obstrucción del flujo de salida en los agujeros yugulares y un mayor riesgo de que se desarrolle
hidrocefalia.
Posibles futuras terapias
A medida que se comprenden mejor los procesos moleculares subyacentes a la acondroplasia, han
surgido una serie de sugerencias para una posible terapia farmacológica molecular ( 200 ). Por
supuesto, se desconoce si alguna de estas ideas eventualmente conducirá a una terapia efectiva de la
acondroplasia.
La más avanzada de estas posibles opciones terapéuticas es la investigación de un análogo del
péptido natriurético tipo C (CNP). El CNP actúa de muchas maneras como un contrapeso a los
efectos del FGFR3 en la placa de crecimiento. Las mutaciones de pérdida de función del receptor
CNP (el receptor del péptido natriurético transmembrana - NPR-B) dan como resultado otro trastorno
de enanismo grave llamado displasia acromesomélica, tipo Maroteaux ( 200 ). Este trastorno
ciertamente no es una imagen especular de la acondroplasia, ya que no comparte casi nada
fenotípicamente con ella, excepto una estatura marcadamente pequeña. No obstante, se postuló que
el aumento de la actividad de CNP podría contrarrestar el exceso de señal negativa de las mutaciones
pág. 10188
de FGFR3 . Y, de hecho, eso parece ser cierto ( 200 ). BioMarin Pharmaceuticals desarrolló un
análogo que tiene una mayor estabilidad, y se comenzaron experimentos con animales usando este
péptido, llamado BMN-111 ( 200 ). BMN-11 l (ahora llamado Vosoritide por BioMarin) revirtió el
fenotipo de acondroplasia en el modelo de ratón de este trastorno ( 363 ) y pareció mejorar el
crecimiento óseo en monos cynomolgus normales, incluidos aumentos en el grosor de la placa de
crecimiento y aumento en el tamaño del foramen vertebral lumbar ( 200 ). El CNP también parece
tener un efecto beneficioso sobre el desarrollo mediofacial (200).
CONCLUSIONES
Se ha aprendido mucho sobre las consecuencias de la acondroplasia en las personas afectadas. No
obstante, la calidad de la atención que se puede brindar se ve comprometida por la calidad limitada
de la evidencia que, en su mayor parte, está disponible. Aunque el futuro puede incluir terapias
impulsadas por vías, seguirá existiendo la necesidad de investigaciones clínicas de calidad con
respecto a la historia natural y las intervenciones óptimas para las secuelas de la acondroplasia.
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