pág. 11726
VERICIGUAT EN INSUFICIENCIA CARDIACA:
¿UN NUEVO PILAR EN EL TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO? REVISIÓN
VERICIGUAT IN HEART FAILURE: A NEW PILLAR
OF PHARMACOLOGICAL TREATMENT? REVIEW
Christopher Torres Bogarín
Instituto Cardiovascular de Puebla, Venezuela
Diego Duarte Lezama
Instituto Cardiovascular de Puebla, Venezuela
Juan Carlos Pérez Alva
Instituto Cardiovascular de Puebla, Venezuela
Francisco Lozano Fuantos
Instituto Cardiovascular de Puebla, Venezuela
Yuliangelys Amantina Márquez Marcano
Unidad de Explotación Cardiovascular Centro, Venezuela
pág. 11727
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i5.14564
Vericiguat en Insuficiencia Cardiaca: ¿Un Nuevo Pilar en el Tratamiento
Farmacológico? Revisión
Christopher Torres Bogarín
1
cardiotorres@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-8539-8520
Instituto Cardiovascular de Puebla
Venezuela
Diego Duarte Lezama
ddlezama.17@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-3812-5428
Instituto Cardiovascular de Puebla
México
Juan Carlos Pérez Alva
perezalva88@yahoo.es
https://orcid.org/0009-0007-1985-4988
Instituto Cardiovascular de Puebla
México
Francisco Lozano Fuantos
paco_lozanofuantos@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0006-3930-9357
Instituto Cardiovascular de Puebla
México
Yuliangelys Amantina Márquez Marcano
dra.cardiomarquez@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-3322-6271
Unidad de Explotación Cardiovascular Centro
Venezuela
RESUMEN
La activación de la guanilato ciclasa soluble (GCs) y la generación de GMPc son esenciales para el
correcto funcionamiento del sistema cardiovascular, ya que desempeñan roles clave en la
vasodilatación, la reducción de la fibrosis, la mejora del remodelado cardíaco y la relajación del
corazón, sin causar cambios significativos en la hemodinámica. No obstante, en personas con
insuficiencia cardíaca, la disminución de la disponibilidad de óxido nítrico reduce la activación de la
GCs, lo que lleva a una menor producción de GMPc. Debido a esto, se considera que vericiguat podría
ser un tratamiento efectivo para la insuficiencia cardíaca, actuando a través de un mecanismo distinto
al de los medicamentos comúnmente utilizados para esta patología. Además, el estudio VICTORIA ha
mostrado resultados prometedores, indicando un perfil de seguridad favorable, mejoras en la calidad de
vida, reducción de marcadores como los péptidos natriuréticos y la fracción de eyección ventricular
izquierda (FEVI), así como una tendencia a reducir la mortalidad y las hospitalizaciones.
Palabras clave: vericiguat, guanilato ciclasa soluble, insuficiencia cardiaca, VICTORIA
1
Autor principal
Correspondencia: ddlezama.17@gmail.com
pág. 11728
Vericiguat in Heart Failure: A New Pillar of Pharmacological Treatment?
Review
ABSTRACT
The activation of soluble guanylate cyclase (sGC) and the generation of cGMP are essential for the
proper functioning of the cardiovascular system, as they play key roles in vasodilation, reducing
fibrosis, improving cardiac remodeling, and heart relaxation, without causing significant hemodynamic
changes. However, in patients with heart failure, the decreased availability of nitric oxide leads to
reduced sGC activation, resulting in lower cGMP production. For this reason, vericiguat is considered
a potentially effective treatment for heart failure, acting through a mechanism different from those of
commonly used medications for this condition. Also, the VICTORIA study has shown promising
results, indicating a favorable safety profile, improvements in quality of life, reductions in markers such
as natriuretic peptides and left ventricular ejection fraction (LVEF), and lower mortality and
hospitalizations.
Keywords: vericiguat, soluble guanylate cyclase, heart failure, VICTORIA
Artículo recibido 10 septiembre 2024
Aceptado para publicación: 12 octubre 2024
pág. 11729
INTRODUCCIÓN
El vericiguat, es un nuevo estimulador oral de la guanilato ciclasa soluble (GCs) aprobado para el
tratamiento de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), es decir, pacientes con
insuficiencia cardiaca y una fracción de eyección (FE) menor o igual al 40%.
Una de las formas de la guanilato ciclasa es el receptor transmembrana de péptido natriurético, y otra
es la guanilato ciclasa soluble (GCs) como receptor del óxido nítrico, cuando la GCs convierte el
trifosfato de guanina (GTP) a monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), indirectamente tanto el óxido
nítrico como los péptidos natriuréticos aumentan la fosfoquinasa G (PKG), la cual tiene como acción
la hiperpolarización celular y la relajación del músculo cardiaco.
En pacientes con factores de riesgo cardiovasculares, la disfunción del endotelio es generada por estrés
oxidativo e inflamación, los cuales disminuyen la acción de óxido nítrico sintetasa endotelial, por lo
tanto, disminuyen los valores de óxido nítrico y de la GCs, la disminución de la guanilato ciclasa (GCs)
genera un déficit en la formación de GMPc a partir de GTP, lo que a su vez provoca una disminución
de PKG, conllevando a disfunción miocárdica y vascular. El tratamiento con vericiguat aumenta la
sensibilidad de la activación de la GCs por el óxido nítrico y estimula directamente a la GCs, generando
un aumento en la formación de GMPc, y con ello la mejora en la función cardiaca.
1,4,9.
En resumen, en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC), existe una alteración de GMPc, por lo que el
aumento de la estimulación oral de la guanilato ciclasa soluble (GCs) con vericiguat se interpreta como
una mejoría clínica cardiaca y vascular.
Propiedades farmacológicas del Vericiguat
Hablando de su farmacocinética, es relevante señalar que no se modifica significativamente en función
de a la edad, el sexo, la raza, el peso, o por los valores basales de péptido natriurético, por lo que no es
necesario realizar ajustes en la dosis.
1,13.
El vericiguat es un fármaco con gran biodisponibilidad, alcanzando hasta el 93% cuando se administra
con alimentos, mientras que, si se administra en ayunas, su biodisponibilidad es del 74%. La
concentración máxima alcanzada del vericiguat en presentación de 10mg es menor a 2 h y media en
ayunas, y de 4h si se combina con una ingesta alta de calorías y grasas.
1,4,7,13.
pág. 11730
Su distribución es muy alta en proteínas del plasma (98%), se une principalmente a albúmina, y alcanza
un volumen de distribución aproximado de 44 litros. Su vida media en pacientes sanos es de 30h. El
metabolismo de vericiguat se llega a cabo por glucoronidación, mediante las enzimas UGT1A9 y
UGT1A1, el metabolismo que involucra al citocromo P450 es mínimo, aproximadamente del 5%, lo
que reduce el riesgo de interacciones con otros medicamentos. Es importante mencionar que este
fármaco aumenta el deterioro de la función renal y hepática, pero no son incrementos clínicamente
significativos, aunque no hay datos en pacientes con enfermedad renal grave o daño hepático grave.
14.
Finalmente, la mayor parte del vericiguat se elimina a través de la orina en forma de metabolito inactivo
(53%), mientras que el 43% restante se excreta en las heces.
1, 14.
Tabla 1
FDA
Indicaciones
▪ Reducción de riesgo de muerte cardiovascular
▪ Hospitalización por IC
▪ Seguimiento de hospitalización de IC
▪ Necesidad de diuréticos IV para IC, pero sin hospitalización
▪ FE <45% en clase funcional de NYHA II-IV
Contraindicaciones
Uso de otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble.
Administración
Se recomienda una dosis diaria acompañada con la comida.
Dosificación
Iniciar una dosis de 2.5mg y aumentar la dosis cada dos semanas hasta llegar
a 10mg por día.
Precauciones
▪ Toxicidad fetal
▪ No se recomienda administrar con inhibidores PDE5
Como se mencionó anteriormente, vericiguat tiene un potencial bajo de interacciones con otros
fármacos gracias a su bajo metabolismo vía citocromo P450. Este fármaco no tiene interacción con
warfina, digoxina, ácido acetil salicílico o con sacubritril/valsartán, incluso, su administración con
nitroglicerina es bien tolerada en pacientes con Insuficiencia cardiaca (IC). Actualmente, la FDA no
recomienda utilizar simultáneamente inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5).
1,10,13.
pág. 11731
Imagen 1
Tanto el estrés oxidativo como la inflamación son factores que contribuyen al daño endotelial, disminuyendo la expresión de óxido nítrico sintasa endotelial
(eNOS), provocando una disminución de óxido nítrico (ON), esta disminución conlleva a una reducción en la actividad de la guanilato ciclasa soluble (GCs), y a
su vez, un déficit de GMPc, lo que provoca disfunción miocárdica y disfunción vascular. Por otro lado, el vericiguat aumenta la sensibilidad de la GCs por el ON,
por lo que la actividad de la GCs es estimulada, generando mayor producción de GMPc, y como resultado final mejorando la función cardiaca y vascular. .
Uno de los ensayos clínicos más importantes en el análisis del vericiguat es el estudio VICTORIA, el
cual busca determinar la eficacia y seguridad del fármaco en pacientes con IC-FEr. Es un ensayo de
fase III aleatorizado, multicéntrico, a doble ciego, de grupos paralelos. El análisis se realizó en 5,050
pacientes con IC, que contaran con los siguientes criterios de inclusión: FE <45%, NYHA II-IV, péptido
natriurético cerebral (BNP) > 300 pg/ml en ritmo sinusal, o >500 pg/ml en fibrilación auricular (FA),
NT-proBNP > 1000 pg/ml en ritmo sinusal, o > 1600 pg/ml en fibrilación auricular (FA), además, que
hayan sido ingresados por IC en los últimos 6 meses anteriores al estudio, o que les hubieran
administrado diuréticos intravenosos por IC en los últimos 3 meses, y finalmente, que tuvieran una
presión arterial sistólica >100 mmHg sin tratamiento intravenoso 24 h previas.
1
Dicha población utilizada con IC-FEr se encontraba en tratamiento basal óptimo de IC, el 93% bajo
betabloqueantes, el 73% con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del
receptor de angiotensina II, el 69% con antagonistas de la aldosterona, el 14% con sacubritril/valsartán,
y el 59% con tratamiento triple, lo anterior permitió conocer el beneficio real del vericiguat añadido en
pacientes con el tratamiento estipulado por las guías de práctica clínica. El procedimiento se basó en la
administración aleatorizada de pacientes, administrando vericiguat dosis objetivo, 10mg, 1 tableta
diaria, o placebo, realizando un seguimiento mediano de 10,8 meses, siendo la variable primaria la
combinación de muerte de causa cardiovascular o la primera hospitalización como consecuencia de
IC.
1-3.
pág. 11732
Estudios clínicos que avalan los efectos del vericiguat en pacientes con IC-FER y entidades
clínicas añadidas
El uso de vericiguat demostró reducciones significativas en hospitalizaciones por IC tal como lo
demostró el estudio VICTORIA y en la variable combinada de muerte por cualquier causa u
hospitalización por IC, aunque, por otro lado, no se lograron diferencias importantes en relación con la
mortalidad cardiovascular.
2
La rehospitalización o la muerte, son dos complicaciones frecuentes en pacientes que han tenido una
hospitalización previa por IC. El vericiguat ha demostrado un efecto benéfico en este grupo de
pacientes, siendo su beneficio directamente proporcional al tiempo desde la hospitalización por IC, es
decir, a mayor tiempo posthospitalización, mayor beneficio otorgado por el fármaco.
En función de un marcador importante como lo es el NTproBNP, se observó una mejoría significativa
gracias al uso de vericiguat. Si bien el beneficio no fue importante en pacientes con niveles de péptido
natriurético muy elevados (una población dentro del estudio muy reducida), en pacientes con niveles
de NT-proBNP <8.000 pg/ml (86% de la población del VICTORIA) y <4.000 pg/ml (65% de la
población del VICTORIA) se logró demostrar un efecto positivo importante en relación al placebo.
1,3
En situación basal, el 35.7% (n=1,719) de la población del VICTORIA tenía anemia, definiendo este
concepto dentro del estudio como hemoglobina < 13,0 g/dl en varones y < 12,0 g/dl en mujeres. Es
cierto que durante las primeras semanas tras la administración de vericiguat hubo un pequeño descenso
de las concentraciones de hemoglobina, sin embargo, después de la semana 16 se demostró la ausencia
de dicha alteración en los valores de hemoglobina. Se logró concluir que los valores de hemoglobina
no reducen el beneficio del vericiguat, ni su eficacia.
1-3.
Por otro lado, el beneficio aportado por el vericiguat e independiente al tratamiento base de IC
(inhibidores del sistema renina-angiotensina, sacubritril-valsartán, bloqueadores beta, antagonistas de
la aldosterona, tratamiento triple), por lo que se concluye que este fármaco siempre aportará un
beneficio sin importar la terapia base, por lo que se puede añadir cuando el médico lo desee.
1
Una entidad clínica frecuente en pacientes con IC-FEr es la insuficiencia renal, lo que genera una
limitación en el uso de ciertos fármacos y por consiguiente un peor pronóstico a largo plazo.
pág. 11733
Este ensayo clínico analizó pacientes con una tasa de filtrado glomerular de hasta 15 ml/min/1.73m.
VICTORIA logró poner en evidencia que el beneficio del vericiguat es independiente de la función
renal, e incluso del empeoramiento de la función renal.
1
Finalmente, una de las arritmias que se presenta frecuentemente en pacientes con IC-FEr es la
fibrilación auricular (FA), generando un peor pronóstico. El beneficio aportado por el vericiguat fue
independiente a la presencia previa de FA o a su aparición durante el seguimiento. Durante el estudio,
el 47% de la población presentaba antecedentes de FA, entidad que los condiciona a un mayor riesgo
de muerte cardiovascular en comparación a la población que no la presentaba.
1
El vericiguat demostró ser un fármaco bien tolerado, el 89.2% de la población estudiada logró llegar a
la dosis objetivo de 10mg. Su implementación en la práctica médica es segura, pues existe bajo riesgo
de efectos secundarios, los cuales se muestran en la tabla anterior. Tanto en pacientes con vericiguat
como en pacientes con placebo, uno de los efectos adversos más importantes fue la ligera disminución
de la presión arterial sistólica al inicio del tratamiento, sin embargo, estas cifras volvieron a su valor
basal. Por otro lado, como se había mencionado anteriormente, existió un cambio en los valores de
hemoglobina en las primeras 16 semanas.
1,3,7,14.
Otro ensayo clínico importante es el estudio SOCRATES, el cual consistió en 2 ensayos clínicos de
fase II: SOCRATES-REDUCED y SOCRATES PRESERVED, el primero para pacientes con FE
reducida, <45%, y el segundo, para pacientes con FE >45%. Este par de ensayos fueron aleatorizados,
a doble ciego, de grupos paralelos y controlados con placebo, en pacientes de Europa, Norteamérica y
Asia. El objetivo principal era encontrar la dosis optima de vericiguat, siendo la variable primaria del
estudio los cambios en la concentración de la fracción aminoterminal del pro-péptido natriurético
cerebral (NT-proNBP). Análisis secundarios de SOCRATES reportaron que, a mayor dosis, mayor
reducción de NT-proBNP, se observaron menores tasas de muerte y hospitalización por IC, y se
comprobó un efecto benéfico del vericiguat ante el estado inflamatorio y eventos clínicos dependientes
de la dosis, obteniendo un efecto máximo con vericiguat 10mg.
1, 6, 8.
CONCLUSIONES
El Vericiguat constituye una nueva era en el tratamiento de la Insuficiencia cardíaca, mediante la
modulación de segundos mensajeros como lo es el GMPc soluble.
pág. 11734
Los estudios realizados hasta el momento ponen en evidencia los efectos benéficos del vericiguat en
pacientes sintomáticos con IC-FEr, una población de alto riesgo con comorbilidades y otras patologías
asociadas. Se demostró que la incorporación del fármaco al tratamiento médico de base puede brindar
beneficios agregados, además de tener un margen de seguridad importante.
Uno de los principales inconvenientes de la salud pública es el recurso económico, por lo que la
inclusión de un fármaco tan efectivo como el vericiguat, puede reducir las hospitalizaciones de pacientes
por IC, y con ello generar una reducción importante de gastos asociados.
El estudio VICTORIA expuso resultados importantes, consistentes y positivos, mostrando que la
adición de vericiguat al tratamiento médico estándar de la insuficiencia cardiaca ofrece beneficios
adicionales en los distintos subgrupos de pacientes evaluados.
Recientemente se han publicado diversos ensayos clínicos en relación al tratamiento de la IC-FEr, tal
como DAPA HF (dapagliflozina), EMPEROR-REDUCED (empaglifozina), PARADIGM-HF
(sacubitril-valsartán), etc. Es importante mencionar que no es ideal realizar comparaciones con los
ensayos mencionados, puesto que hay diferencias significativas en cuanto al intervalo de seguimiento
y a los criterios de inclusión, concretamente en los valores de FE, filtrado glomerular, y péptido
natriurético, aunado a que los pacientes del estudio VICTORIA presentaban ser un grupo de mayor
riesgo, mayor edad y mayores niveles de péptidos natriuréticos. Lo anterior provoca que los pacientes
tengan contextos clínicos diferentes, por lo tanto, diferencias esenciales en los resultados.
Los resultados aportados por el estudio SOCRATES, también podrían modificar el futuro de la terapia
farmacológica de la IC-FEr, ya que se reportó que a mayor dosis de vericiguat, mayor reducción de NT-
proBNP, redujo la tasa de hospitalización por IC y de mortalidad cardiovascular, y generó un ascenso
discreto, pero importante de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
Finalmente, estos estudios en curso suponen un gran potencial que definitivamente en un futuro a corto
plazo, se usarán como evidencia científica para su uso, y para la mejoría de los pacientes con
insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida.
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