OFTALMOPATÍA EXTERNA COMO FORMA
DEBUTANTE DE MUTACIÓN DEL GEN POLG,
EN ESTADO HETEROCIGOTO, EN LA
POSICIÓN C.3323A>T, P.TYR1108PHE. A
PROPÓSITO DE UN CASO.
EXTERNAL OPHTHALMOPATHY AS A DEBUTANTE FORM
OF POLG GENE MUTATION, IN HETEROZYGOUS STATE,
AT POSITION C.3323A>T, P.TYR1108PHE. APROPOS OF A
CASE.
Braulio Esteban López Reyes
Universidad Autónoma de Zacatecas
Melissa Carrillo Hernández
Universidad autónoma de Aguascalientes
Irma Martínez Tovar
Universidad Autónoma de Zacatecas
Luis Gerardo Hernández Cisneros
Universidad Autónoma de Zacatecas
Zahira Nahetzy Rodriguez Rodriguez
Universidad Autónoma de Zacatecas
pág. 2331
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i6.14975
Oftalmopatía Externa como forma debutante de Mutación del gen polg, en
estado heterocigoto, en la posición c.3323a>t, p.tyr1108phe. A propósito de
un caso.
Braulio Esteban López Reyes 1
brauliol.reyes1203@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-3547-2243
Universidad Autónoma de Zacatecas
Aguascalientes México
Melissa Carrillo Hernández
dra.melissa44carrillo@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-5196-1269
Universidad autónoma de Aguascalientes
México
Irma Martínez Tovar
irmamtzt@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-6201-5003
Universidad Autónoma de Zacatecas
Aguascalientes, México
Luis Gerardo Hernández Cisneros
luis.gerardo24@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0003-6808-9363
Universidad Autónoma de Zacatecas
Aguascalientes, México
Zahira Nahetzy Rodriguez Rodriguez
nahetzyrodriguez@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-7725-9259
Universidad Autónoma de Zacatecas
Aguascalientes, México.
RESUMEN
La mutación POLG es una patología mitocondrial causada por alteraciones en el gen POLG que puede
ser heredada de manera autosómica dominante o autosómica recesiva, también puede aparecer como
una nueva mutación en individuo sin antecedentes familiares de enfermedad.
La prevalencia de la enfermedad resulta complicada, debido a la heterogeneidad clínica y al infra
diagnóstico.
En función de los aspectos clínicos se clasifica en dos grupos: formas de inicio infantil y formas de
inicio más tardío, su cuadro clínico dependerá del inicio de la enfermedad. El diagnóstico se fundamenta
en la sospecha clínica, sugerida por los datos de la anamnesis y la exploración física apoyado
inicialmente por los resultados de exploraciones complementarias generales y específicas de disfunción
mitocondrial.
Los defectos de mantenimiento del ADN mitocondrial son trastornos graves con mal pronóstico en la
mayoría de las personas afectadas, no existe una terapia curativa para ninguno de estos trastornos, siendo
principalmente sintomático.
A propósito, se presenta un caso de mutación del gen POLG, en estado heterocigoto, en la posición
c.3323A>T, p.Tyr1108Phe en un adolescente; quien acude por presentación progresiva de pérdida de
fuerza muscular de miembros inferiores, claudicación e incapacidad para la deambulación, iniciando
abordaje multidisciplinario.
Palabras clave: POLG, autosómica dominante, autosómica recesiva, disfunción mitocondrial, mtADN,
heterocigoto.
1
Autor principal
Correspondencia: brauliol.reyes1203@gmail.com
pág. 2332
External ophthalmopathy as a debutante form of polg gene mutation, in
heterozygous state, at position c.3323a>t, p.tyr1108phe. Apropos of a case.
ABSTRACT
POLG mutation is a mitochondrial pathology caused by alterations in the POLG gene that can be
inherited in an autosomal dominant or autosomal recessive manner, and can also appear as a new
mutation in individuals with no family history of the disease.
The prevalence of the disease is complicated due to clinical heterogeneity and underdiagnosis.
Depending on the clinical aspects, it is classified into two groups: infantile-onset forms and later-onset
forms, the clinical picture depending on the onset of the disease. Diagnosis is based on clinical
suspicion, suggested by anamnesis and physical examination, initially supported by the results of
general and specific complementary examinations of mitochondrial dysfunction.
Mitochondrial DNA maintenance defects are serious disorders with poor prognosis in most affected
individuals, there is no curative therapy for any of these disorders, being mainly symptomatic.
Incidentally, we present a case of POLG gene mutation, in heterozygous state, at position c.3323A>T,
p.Tyr1108Phe in an adolescent; who presented with progressive loss of muscle strength in the lower
limbs, claudication and inability to ambulation, initiating a multidisciplinary approach.
Key words: POLG, autosomal dominant, autosomal recessive, mitochondrial dysfunction, mtDNA
Artículo recibido 15 octubre 2024
Aceptado para publicación:20 noviembre 2024
pág. 2333
INTRODUCCION
El gen POLG es aquel que proporciona las instrucciones para producir una proteína llamada polimerasa
gamma (Pol γ). La POLG γ es una de las enzimas que conforman el aparato de replicación mitocondrial,
y sus componentes están codificados por los genes POLG1 y POLG2, está compuesta por una subunidad
alfa y dos copias de una proteína llamada subunidad beta, esta enzima desempeña un papel crucial en la
replicación y reparación del ADN en las mitocondrias. (C. Rouzier, 2022).
Las mitocondrias son estructuras dentro de las células encargadas de convertir la energía de los
alimentos en una forma utilizable por las células a través del proceso de fosforilación oxidativa. Estás
mitocondrias contienen su propio ADN, conocido como ADN mitocondrial (mtDNA), el cual es esencial
para su funcionamiento adecuado. La pol γ es la única ADN polimerasa activa en las mitocondrias y
juega un papel fundamental en la replicación del mtDNA. (Cohen, 2010, updated 2024).
La mutación POLG es una patología mitocondrial causada por alteraciones en el gen POLG que puede
ser heredada de manera autosómica dominante o autosómica recesiva, lo que significa que puede ser
transmitida por uno o ambos padres afectados. También puede ocurrir como una nueva mutación en un
individuo sin antecedentes familiares de la enfermedad. En función de los aspectos clínicos se pueden
agrupar en formas de inicio infantil que incluyen: a) el síndrome de Alpers-Huttenlocher, y b) síndromes
miohepatocerebrales de inicio infantil (MCHS, childhood myocerebrohepatopathy spectrum). Las
formas de inicio más tardío incluyen: a) cuadros de afectación predominantemente ocular, con las
llamadas oftalmoplejía crónica progresiva autosómica dominante o recesiva (adCPEO o arCPEO,
autosomal dominant or recessive chronic progressive external ophtalmoplegia); b) cuadros de ataxia-
neuropatía, que incluyen el síndrome de ataxia recesiva mitocondrial (MIRAS, mitochondrial recessive
ataxia syndrome) y la ataxia sensorial, neuropatía, disartria y oftalmoplejía (SANDO, sensory ataxic
neuropathy with dysarthria and opthalmoparesis), y c) síndromes combinados a otros cuadros (ataxia
sensorial y elementos clínicos de la entidad de la entidad MERRF (myoclonic encephalopathy and
regged red fibers) acuñado MEMSA (myoclonic epilepsy myopathy sensory ataxic). (Berardo, 2011).
La prevalencia de estas enfermedades resulta extremadamente complicada. Algunos estudios sitúan la
prevalencia de las enfermedades mitocondriales en general entre 1 de cada 5.000 a 10.000 habitantes.
El estudio más detallado al respecto, realizado en el noreste de Inglaterra, muestra una prevalencia
pág. 2334
estimada de 9,6 casos de enfermedades mitocondriales causadas por mutación en el ADN cada 100.000,
y de 2,9 casos de enfermedades causadas por mutaciones en el mtADN por 100.000 habitantes. Todos
los estudios coinciden en la dificultad de llegar a calcular una prevalencia real debido al infra diagnóstico
y heterogeneidad clínica. (Guallar, 2019).
El diagnóstico actual de las enfermedades mitocondriales se fundamenta en la sospecha clínica, sugerida
por los datos de anamnesis y exploración física, debe sospecharse un defecto de la fosforilación
oxidativa mitocondrial ante cualquier paciente que presente una asociación inexplicable de dos o más
síntomas, con un curso clínico rápidamente progresivo, y que afecte tejidos y órganos aparentemente no
relacionados que puede manifestarse a cualquier edad, en cualquier órgano que requiera energía, siendo
los síntomas predominantes los neuromusculares. Apoyado posteriormente por los resultados de
exploraciones complementarias generales y específicas de disfunción mitocondrial; análisis bioquímico
en plasma, líquido cefalorraquídeo y orina, estudios del ADN, pruebas de anatomía patológica e
histoquímica y neuroimagen. (Guallar, 2019).
No existe una cura específica para la mutación POLG en la actualidad. El tratamiento se basa en manejo
de los síntomas individuales y en mejorar la calidad de vida de los pacientes. (Guallar, 2019).
La disfunción de POLG da como resultado el agotamiento del ADNmt y/o la acumulación de deleciones
en el ADNmt. Las variantes patognicas en POLG resultan en trastornos relacionados con POLG, un
grupo de condiciones que pueden involucrar una amplia gama de fenotipos que incluyen convulsiones,
prdida de visión cortical, miopata, neuropata, deterioro o regresión del desarrollo e insuficiencia
heptica.
Las mitocondrias son orgnulos citoplasmticos que contienen la cadena respiratoria y cuya finalidad
es la producción de energa mediante la sntesis de ATP. El DNA mitocondrial es muy caracterstico,
por lo que vamos a esquematizar sus peculiaridades: El DNA mitocondrial, formado por 16569 pares
de bases, es circular, de herencia exclusivamente materna y no est envuelto en cromatina. Hasta un
97% del genoma mitocondrial es codificante. Est formado por 37 genes, de los cuales 13 codifican
protenas esenciales. En la formación de complejos del sistema de fosforilación oxidativa, 22 tRNAs y
2 rRNAs (BAYONA, 2018)
pág. 2335
La ADN polimerasa c mitocondrial (POLc) es necesaria para la replicación del genoma mitocondrial
(ADNmt). La holoenzima está formada por la subunidad catalítica POLcA, codificada por el gen POLG
(MIM 174763), y por el factor de procesividad dimérico POLcB, codificado por el gen POLG2 (MIM
604983). (Lee, 2009). Los defectos en la replicación del ADNmt o en el metabolismo de los nucleótidos
pueden provocar reordenamientos, deleciones, mutaciones puntuales o agotamiento del ADNmt, lo que
a menudo resulta en disfunción mitocondrial y, en última instancia, enfermedad mitocondrial (Zeviani,
2004)
CASO CLÍNICO
Se presenta a consulta un paciente masculino de 16 años de edad, originario de Aguascalientes,
Aguascalientes, México que comenzó en agosto de 2023 con disminución de la fuerza de miembros
inferiores, acompañado de claudicación, dolor y vision borrosa lo cual aumenta de manera progresiva
durante los siguientes 4 meses, hasta condicionar incapacidad para la deambulación, por lo que es
hospitalizado. Durante su internamiento presenta coluria, en estudios de laboratorio se advierten niveles
de CPK de 980 u/l, por lo cual se integra diagnóstico presuntivo de rabdomiólisis. Se inicia valoración
multidisciplinaria: recibe valoración por Neurología pediátrica (con quién continúa en estudio, no han
integrado un diagnóstico), se solicitan estudios de laboratorio y gabinete (mismos que se adjuntan en
este documento). En el examen físico se describe orientado en 3 esferas, cráneo normocéfalo, pabellones
auriculares de adecuada implantación, ligeramente rotados hacia atrás, frente normal, cejas ligeramente
curvas, fisuras palpebrales horizontalizadas, ptosis palpebral, pupilas isocóricas, normorreflécticas,
movimientos oculares normales, puente nasal ligeramente alto, dorso nasal recto, base nasal ancha,
filtrum grado 2, ambos bermellones gruesos, mentón normal. Cuello corto y ancho. Tórax simétrico,
campos pulmonares con adecuada entrada y salida de aire, ruidos cardiacos rítmicos, sin agregados.
Abdomen globoso a expensas de panículo adiposo, no visceromegalias, ruidos peristálticos presentes
adecuados en frecuencia. Extremidades superiores con arcos de movilidad completos, fuerza 5/5 en
todos los segmentos. Extremidades inferiores con arcos de movilidad completos, fuerza 5/5 en todos los
segmentos. Genitales, presenta cicatrices de cirugías para reparación de hipospadias. Resto de la
exploración sin alteraciones.
Los antecedentes heredofamiliares del paciente, se ilustran en el siguiente árbol genealógico
pág. 2336
Figura 1. Árbol genealógico.
Entre el resto de los antecedentes del paciente se refiere con 4 cirugías previas para reparación de
hipospadias, asma en control y alergias a trimetoprima con sulfametoxazol. Es producto de la gesta 3,
de embarazo gemelar bicorial, biamniótico, quien nació a las 36 semanas, por cirugía cesárea,
aparentemente sin complicaciones, egresan a las 24 horas, llora y respira al nacer, Apgar 9, peso 2400
gr, talla 52 cm, se realizó tamiz metabólico, sin alteraciones.
Estudios de laboratorio y gabinete:
01/09/2023: CK total 884 U/L, CK MB 317 U/L.
08/03/2024: Resonancia Magnética de cráneo contrastada: Áreas de gliosis inespecífica frontal bilateral.
27/03/2024:
Tabla 1. Inmunohistoquímica
INMUNOHISTOQUÍMICA
Valor
Valor de referencia
AC. ANTI DNA UNA CADENA
0.34
<1.0
ANTI ANA (IGG)
0.23
<1.0
CPK
147.47 U/L
5-130
CPK MB
21.44 U/L
0-25
pág. 2337
COMPLEMENTO C3
169
82-185
COMPLEMENTO C4
29.68
15-53
ANTIESTREPTOLISINAS
<49.47
0-100
FACTOR REUMATOIDE
<15
0-30
Tabla 2. Perfil de inmunoglobulinas
PERFIL DE INMUNOGLOBULINAS
Valor
Valor de referencia
INMUNOGLOBULINA A
161.52 mg/dl
63-484
INMUNOGLOBULINA G
1151.72 mg/dl
540-1822
INMUNOGLOBULINA M
145.46 mg/dl
22-240
INMUNOGLOBULINA E
<13.2 UL/ml
< 100
Tabla 3. Electroforesis de proteínas
ELECTROFORESIS DE PROTEÍNAS
Valor
Valor de referencia
PROTEÍNAS TOTALES
7.3 g/dl
6-8 g/dl
ALBÚMINA
4.9 g/dl
3.2-5.3 g/dl
FRACCIÓN ALFA I
0.1 g/dl
0.1-0.4 g/dl
FRACCIÓN ALFA II
0.7 g/dl
0.4-1 g/dl
FRACCIÓN BETA
0.8 g/dl
0.2-1.2 g/dl
FRACCIÓN GAMMA
0.8 g/dl
0.7-1.7 g/dl
RELACIÓN A/G
2.01
pág. 2338
Tabla 4. Biometría hemática
BIOMETRÍA HEMÁTICA Y VSG
Valor
Valor de referencia
LEUCOCITOS
5.1
4.6-10.2
ERITROCITOS
5.9
4-6.1
HEMOGLOBINA
16.6
12-18
HEMATOCRITO
50.2
37-53
PLAQUETAS
172,000
142,000-424,000
VELOCIDAD DE
SEDIMENTACIÓN GLOBULAR
3
0.0-15
Tabla 5. Secuenciación Sanger
EXÓ
N
VARINAT
E
CIGOSID
AD
CLASIFICAC
ION ACMG
FENOTIP
OS
ASOCIAD
OS
HERENC
IA
EXÓ
N
21
c.3323A>T
p.Tyr1108
Phe
Heterocig
ota
Probablement
e patogénica
Desórdene
s
neurológic
os
relacionad
os a POLG
Autosomi
ca
dominant
e/
Autosomi
ca
recesiva
pág. 2339
Secuenciación Sanger
Se identificó en el DNA de Orlando Alid Galván Rosales la variante en el gen POLG, en estado
heterocigoto, en la posición c.3323A>T, p.Tyr1108Phe, clasificada por la ACMG como Probablemente
Patogénica, asociada con patrones de herencia tanto Autosómica dominante, como Autosómica
Recesiva (se adjunta resultado de laboratorio).
Dicho gen está asociado con una condición genética denominada Oftalmoplejía Externa Progresiva con
un patrón de herencia Autosómica Dominante, la cual se caracteriza por: hipoacusia neurosensorial,
oftalmoplejía externa progresiva, ptosis palpebral, cataratas (inicio tardío), disfagia, gastroparesia,
pseudoobtrucción gastrointestinal, intolerancia al ejercicio, debilidad muscular progresiva, atrofia
muscular, debilidad de músculos faciales, debilidad de las extremidades, fibras rojas irregulares
observadas en la biopsia muscular, disminución de la actividad de la citocromo C oxidasa, ataxia,
parkinsonismo, disartria, temblor en reposo, bradiquinesia, epilepsia, disminución sensorial, neuropatía
axonal sensorial, depresión, lo anterior con una expresividad variable, generalmente de inicio en la edad
adulta (Entrada - *174763 - POLIMERASA, ADN, GAMMA; POLG - OMIM).
Sin embargo, hay que tomar en cuenta que, de acuerdo con la metodología empleada en el estudio de
exoma ampliado, y según lo refiere el reporte de laboratorio, no se puede descartar la presencia de una
segunda variante en una región no codificante, lo que se podría asociar a otras enfermedades con un
patrón de herencia autosómico recesivo en estado heterocigoto compuesto para el gen POLG.
También se han reportado otras condiciones de inicio en la adultez por mutaciones en POLG, como son
los siguientes:
Síndromes epilépticos, los cuales son una de las causas genéticas más frecuentes de epilepsia
mitocondrial. Presentan una gran similitud con síndromes mitocondriales clásicos, como: MERRF y
MELAS. Síndromes de ataxia: puede ser sensorial o cerebelosa. Incluyen disartria, encefalopatía con
convulsiones, oftalmoplejía y neuropatía periférica. Trastornos similares a encefalopatía
neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), caracterizada por diarrea persistente y caquexia,
dismotilidad gastrointestinal, ptosis, miopatía proximal y neuropatía sensorial. Síndromes de trastorno
del movimiento: parkinsonismo es el trastorno del movimiento extrapiramidal más frecuente observado
en pacientes con mutaciones en POLG.
pág. 2340
Se informa esta serie de enfermedades asociadas a mutaciones en el gen POLG ya que en la mayoría se
comparten signos y síntomas. Desencadenantes ambientales y toxinas
El ácido valproico está contraindicado en todos los pacientes con mutaciones en POLG, ya que puede
precipitar insuficiencia hepática. Los pacientes con mutaciones en POLG son hipersensibles a varios
fármacos que inhiben la función mitocondrial, como: ciertos antibióticos, estatinas, anestésico y
quimioterapéuticos. Deberán usarse con precaución.
Actualmente faltan terapias basadas en la evidencia para los trastornos relacionados con mutaciones en
POLG. No se han realizado ensayos clínicos controlados aleatorizados para estas condiciones, y las
terapias sintomáticas son la base del tratamiento. Para los pacientes con mutaciones en POLG se
recomiendan valoraciones y seguimiento por los siguientes servicios médicos: otorrinolaringólogo,
audiólogo, oftalmólogo, gastroenterólogo, médico de rehabilitación, neurología, y psiquiatría.
DISCUSION Y CONCLUSION
La mutación del gen POLG es una enfermedad mitocondrial que abarca un espectro de trastornos
metabólicos hereditarios, es una enfermedad rara, de prevalencia extremadamente complicada de
establecer a causa de la marcada variabilidad clínica lo cual puede retrasar el diagnóstico, siendo uno de
los principales desafíos de las enfermedades mitocondriales.
El cuadro clínico es muy variable por lo que es una patología infra diagnosticada. La sospecha de estas
patologías mediante una adecuada anamnesis y la exploración física es muy importante ya que nos
permitirá identificar de manera precoz la presencia de enfermedades mitocondriales y otorgar un
tratamiento específico que mejore el pronóstico, supervivencia y calidad de vida del paciente.
Actualmente existen mejoras en las técnicas de secuenciación masiva que han mejorado sustancialmente
el diagnostico en niños, pero aún no se cuentan con marcadores que faciliten al clínico la realización de
un diagnóstico de este tipo de patologías.
El tratamiento de pacientes con enfermedades mitocondriales sigue siendo un desafío, en su mayor parte
el tratamiento es sintomático.
El pronóstico es malo para los pacientes con mutación del gen POLG, dependerá de la variabilidad del
cuadro clínico y del momento del diagnóstico, al ser una patología sin manejo especifico debe recibir
un abordaje multidisciplinario.
pág. 2341
REFERECIAS BIBLIOGRAFICAS
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B.H. Cohen. POLG-related disorders. University of Washington. 2010 mar 16 (updated 2024 feb 29)
PMID: 20301791.
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doi:10.1016/S1245-1789(22)46497-3
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Cohen BH. Miopatas mitocondriales y metabólicas. Continuum. 2019;25:1732–1766.
Goethem GV, Schwartz M, Lofgren A et al. (2003). Novel POLG mutations in progressive external
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https://www.nature.com/articles/5201002 [Accessed 31 May 2018]
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Issue 13, 1 July 2017, Pages 2515–2525. Available at:
https://academic.oup.com/hmg/article/26/13/2515/3738507 [Accessed 31 May 2018]
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Zeviani, M. and Di Donato, S. (2004) Mitochondrial disorders.Brain, 127, 2153–2172