MIMETISMO VASCULOGÉNICO:
MECANISMO ALTERNO DE VASCULARIZACIÓN
ADAPTADO POR EL TUMOR
VASCULOGENIC MIMICRY: ALTERNATIVE MECHANISM OF
VASCULARIZATION ADAPTED BY THE TUMOR
Ana Karen Herrera Vargas
Universidad Autónoma de Guerrero, México
Miguel Ángel Barrera López
Universidad Autónoma de Guerrero, México
Lenin Martínez Gómez
Universidad Autónoma de Guerrero, México
Ana Elvira Zacapala Gomez
Universidad Autónoma de Guerrero, México
Osiris Hilario Fausto
Universidad Autónoma de Guerrero, México
Carlos Anibal Martínez Fierro
Universidad Autónoma de Guerrero, México
Carlos César Patiño Morales
Hospital Infantil de México Federico Gómez, México
César Sotelo Leyva
Universidad Autónoma de Guerrero, México
Miguel Angel Mendoza Catalán
Universidad Autónoma de Guerrero, México
Napoleón Navarro Tito
Universidad Autónoma de Guerrero, México
pág. 7790
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i6.15398
Mimetismo Vasculogénico: Mecanismo Alterno de Vascularización
Adaptado por el Tumor
Ana Karen Herrera Vargas1
09035553@uagro.mx
https://orcid.org/0009-0009-5677-8958
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Biología Celular del Cáncer
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
Miguel Ángel Barrera López
18276716@uagro.mx
https://orcid.org/0009-0006-0109-9286
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Biología Celular del Cáncer
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
Lenin Martínez Gómez
18307993@uagro.mx
https://orcid.org/0009-0001-7430-0634
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Biología Celular del Cáncer
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
Ana Elvira Zacapala Gomez
zak_ana@yahoo.com.mx
https://orcid.org/0000-0003-4935-6094
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Investigación
en Bioactivos y Cáncer
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
Osiris Hilario Fausto
12327166@uagro.mx
https://orcid.org/0009-0001-0956-5150
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Biología Celular del Cáncer
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
Carlos Anibal Martinez Fierro
qbp.mtz9405@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-5234-8635
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Biología Celular del Cáncer
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
Carlos César Patiño Morales
carlosesar@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-1995-0308
Laboratorio de Investigación en Biología del
Desarrollo y Teratogénesis Experimental
Hospital Infantil de Mexico Federico Gomez
Ciudad de México, México
César Sotelo Leyva
cesarsotelo@uagro.mx
https://orcid.org/0000-0002-4710-4590
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Bioprospeción
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
Miguel Angel Mendoza Catalán
mamendoza@uagro.mx
https://orcid.org/0000-0002-6247-8590
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Investigación
en Bioactivos y Cáncer
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
Napoleón Navarro Tito
nnavarro@uagro.mx
https://orcid.org/0000-0003-4911-0545
Facultad de Ciencias Químico Biológicas
Laboratorio de Biología Celular del Cáncer
Universidad Autónoma de Guerrero
Chilpancingo, México
1
Autor principal:
Correspondencia: nnavarro@uagro.mx
pág. 7791
RESUMEN
El cáncer es una patología que surge como consecuencia de modificaciones genéticas, epigenéticas y
del microambiente y es un problema de salud pública a nivel mundial por su alta frecuencia y
mortalidad; siendo los más frecuentes el cáncer de mama, pulmón, colorrectal, próstata, hígado y
estómago. La mortalidad que se presenta en los pacientes con estos tipos de cáncer está asociada con la
presencia de metástasis, es decir, con la formación de tumores secundarios en órganos diferentes donde
se originó el tumor primario. La vasculogénesis tumoral es uno de los sellos distintivos del cáncer y
participa en el inicio, progresión tumoral y la metástasis de las células cancerosas. Aun cuando se ha
descrito que la angiogénesis es el proceso más frecuente durante la vasculogénesis tumoral;
recientemente se ha reportado que las células tumorales activan una vía alterna a la angiogénesis,
llamada mimetismo vasculogénico. El mimetismo vasculogénico es un proceso vascular que realizan
las células cancerosas y que es un mecanismo independiente de las células endoteliales que se desarrolla
principalmente en tumores agresivos, en respuesta a la hipoxia y a la terapia anti-angiogénica, aunque
actualmente los mecanismos subyacentes a este proceso no han sido dilucidados por completo. Sin
embargo, se ha planteado que el microambiente tumoral, los componentes de la matriz extracelular, las
células madre cancerosas y los mecanismos como la transición epitelial-mesenquimal tienen un papel
importante en este mimetismo vasculogénico. En esta revisión reportamos las principales moléculas y
mecanismos que participan en la vascularización del tumor y que promueven la progresión tumoral en
cáncer, haciendo énfasis en el mimetismo vasculogénico.
Palabras clave: mimetismo vasculogénico, cáncer, vascularización
pág. 7792
Vasculogenic Mimicry: Alternative Mechanism of Vascularization
Adapted by the Tumor
ABSTRACT
Cancer is a pathology that results as a consequence of genetic, epigenetic, and microenvironmental
modifications and is a public health problem worldwide due to its high frequency and mortality; the
most frequent cancers are breast, lung, colorectal, prostate, liver, and stomach. The mortality that occurs
in patients with these cancers is associated with the presence of metastasis, that is, with the formation
of secondary tumors in organs other than where the primary tumor originated. Tumor vasculogenesis is
one of the hallmarks of cancer and participates in tumor initiation, progression, and metastasis of cancer
cells. Although angiogenesis is the most frequent process related to tumor vasculogenesis, it has recently
been reported that tumor cells activate an alternative pathway to angiogenesis called vasculogenic
mimicry. Vasculogenic mimicry is vascular process performed by cancer cells. It is an endothelial cell-
independent mechanism that develops mainly in aggressive tumors in response to hypoxia and anti-
angiogenic therapy. Nevertheless, the mechanisms underlying this process have not been fully
elucidated. However, it has been proposed that the tumor microenvironment, extracellular matrix
components, cancer stem cells, and mechanisms such as epithelial-mesenchymal transition play an
essential role in vasculogenic mimicry. In this review, we report the main molecules and mechanisms
involved in tumor vascularization that promote tumor progression in cancer, emphasizing vasculogenic
mimicry.
Keywords: vasculogenic mimicry, cáncer, vascularization
Artículo recibido 19 octubre 2024
Aceptado para publicación: 21 noviembre 2024
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INTRODUCCIÓN
El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, se estima que solo en el año 2022;
9.7 millones de personas perdieron la vida a causa de esta patología y se registraron 20 millones de
casos nuevos de cáncer. Así mismo, se estima que en el año 2050 se producirán 35 millones de casos
nuevos, es decir, un aumento del 77% en comparación con el año 2022. Sin embargo, es importante
mencionar que la proyección estimada podría elevarse debido a la prevalencia creciente de factores de
riesgo en muchas partes del mundo (Bray et al., 2024). Entre los cánceres comunmente diagnosticados
y asociados con mayor mortalidad en la población se encuentran el cáncer de mama, pulmón,
colorrectal, próstata, estómago y el de hígado (Sung et al., 2021).
La metástasis es la principal causa de muerte en pacientes con cáncer, este proceso abarca una serie de
eventos biológicos donde las células de un tumor primario adquieren la capacidad de diseminarse a
través de la sangre, los vasos linfaticos o infiltracion directa; lo que permite a las células tumorales
reanudar la proliferación celular e invadir sitios distantes (Gerstberger et al., 2023). En las primeras
etapas de la metástasis, la vascularización es un proceso esencial ya que permite la diseminación de las
células tumorales y el establecimiento de colonias metástasicas en sitios secundarios; en este sentido,
la Densidad Microvascular (DM: número de vasos) dentro de los tumores es un indicador pronóstico
de metástasis para ciertos cánceres. El valor de la DM puede ayudar en la determinación de la
estadificación, el potencial metástasico, recurrencia y predicción de supervivencia de los pacientes con
cáncer (Bielenberg & Zetter, 2015).
Entre los principales mecanismos de vascularización asociado a los tumores, se ha descrito el desarrollo
de la angiogénesis, vasculogénesis, cooptación vascular y el mimetismo vasculogénico (MV) (Zuazo-
Gaztelu & Casanovas, 2019).
El MV es un proceso de vascularización poco estudiado, fue descrito por primera vez en 1999 y se
define como la capacidad de las células tumorales para organizarse en estructuras tridimensionales, con
patrones similares a canales que asemejan vasos sanguíneos que suministran nutrientes y oxígeno,
necesarios para el crecimiento tumoral (López-Camarillo et al., 2020).
El desarrollo del MV se ha informado en diversas neoplasias malignas como el cáncer de mama, ovario,
próstata, pulmón y glioblastoma.
pág. 7794
Así mismo, el MV se ha correlacionado positivamente con el aumento en riesgo de metástasis, mal
resultado clínico y disminución en tiempo de supervivencia (Angara et al., 2017). Entre las principales
moléculas que regulan el desarrollo del MV se encuentran el marcador de células endoteliales VE-
cadherina, además de otros factores como: ciclooxigenasa-2, galectina-3, nodal, factor tisular, twist,
VEGF, factor de crecimiento transformante β, hipoxia, receptores hepatocelulares productores de
eritropoyetina y metaloproteinasas de matriz (MMP) (Herrera-Vargas et al., 2021).
Si bien el MV es un proceso importante involucrado en la progresión del cáncer, actualmente es poco
lo que se conoce de este mecanismo. Por este motivo, el objetivo de la presente revisión fue investigar
el proceso del MV así como las principales moléculas y procesos relacionados con este evento.
METODOLOGÍA
La investigación bibliográfica se realizó a través de plataformas de datos como: PubMed, ResearchGate
y Google scholar. La estrategia de búsqueda utilizada en la presente investigación fue a través de
palabras claves como: cancer, tumor, vascularization, vasculogenesis, angiogenesis, vascular co-option,
antiangiogenic therapy, mimicry vasculogenic, hypoxia, metalloproteinases, vascular endotelial growth
factor, VE-cadherin, epitelial-mesenchymal transition, cancer stem cells y vimentin. Así como los
operadores booleanos AND, OR y NOT. Es importante mencionar que todo el proceso de búsqueda se
realizó únicamente en el idioma de inglés.
Se utilizó como filtro el año de publicación, considerando como más relevantes aquellos del presente
año y desde el año 2000 (siempre que la información fuera lo suficientemente relevante).
Se incluyeron los artículos que: 1) Su información estuviera relacionada con los temas a discutir en este
artículo, 2) que la información se relacionara con otros artículos publicados, 3) que la información fuera
precisa, relevante, fundamentada y bien estructurada. Se excluyeron investigaciones con información
repetida o sin fundamento. Los artículos seleccionados se analizaron mediante un proceso en forma
progresiva que se basó en: 1) Lectura de los resúmenes, considerando aquellos afines a los objetivos de
la presente investigación, 2) lectura de todo el articulo completo para extraer la información más
relevante, 3) análisis de resultados, tablas y figuras, para corroborar la veracidad de lo reportado en el
escrito.
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Durante esta investigación existió como limitante; poca información acerca de las características del
proceso de mimetismo vasculogénico, por lo que la imagen correspondiente a este proceso se realizó
basándose en el conjunto de información extraída de los diferentes artículos.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Cáncer: sellos distintivos
El cáncer se define como una patología producto de modificaciones genéticas, epigenéticas y del
microambiente local, cuyo resultado es la proliferación descontrolada por parte de las células
transformadas (Brown et al., 2023). Para el desarrollo del cáncer existen tres procesos fundamentales
e indispensables: (1) largos periodos de división celular y autorrenovación, (2) mutaciones genéticas y
epigenéticas, (3) un microambiente tisular permisivo para el crecimiento y supervivencia de las células
tumorales (Gatenby et al., 2020).
Así mismo, la progresión y desarrollo del cáncer se ha caracterizado por diferentes mecanismos
distintivos, entre estos la reprogramación del metabolismo energético, inmortalidad replicativa, evasión
de la respuesta inmune, inflamación, mantenimiento la señalización proliferativa, inestabilidad
genómica y mutación, resistencia a la muerte celular, invasión, metástasis y angiogénesis (Hanahan,
2022).
Vascularización del tumor
Los vasos sanguíneos son parte del sistema circulatorio que transporta oxígeno y nutrientes a todos los
tejidos y órganos del cuerpo. Los vasos sanguíneos suelen representar el 8% de la masa corporal de un
ser humano adulto y se extiende por alrededor de 100 mil kilómetros de longitud (Yang et al., 2020).
La capacidad adquirida para inducir la formación de una vasculatura funcional es una característica del
cáncer; sin embargo, en los tumores los vasos suelen ser heterogéneos y, a menudo, inmaduros y
aberrantes en morfología y función (Belotti et al., 2021).
La vascularización juega un papel importante en el desarrollo del tumor ya que los vasos sanguíneos
proporcionan nutrientes para el crecimiento del tumor, además son una ruta de escape para que las
células tumorales entren a la circulación y promuevan metástasis en sitios secundarios (Bielenberg &
Zetter, 2015).
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Se ha demostrado que la vascularización tumoral genera inmunosupresión tumoral al inhibir la
maduración de células dendríticas y la presentación de antígenos; el reclutamiento de células
inmunosupresoras y la inhibición de la actividad de células T citotóxicas a través de factores
angiogénicos (Jiang et al., 2020).
La vascularización tumoral está asociada con la inflamación, liberación de citocinas angiogénicas,
vasodilatación y aumento del metabolismo tumoral. Así mismo, la vasculatura tumoral no se deriva
necesariamente de la proliferación de células endoteliales y el surgimiento de nuevos capilares,
actualmente se han descrito mecanismos de vascularización alternativos, como la vasculogenesis,
cooptación vascular, angiogénesis y MV (Fig.1) (Ribatti & Pezzella, 2021).
Figura 1. Principales mecanismos de vascularización en el tumor: vasculogénesis, cooptación vascular,
angiogénesis y mimetismo vasculogénico.
Mecanismos de vascularización tumoral
Vasculogénesis
La vasculogénesis se define como la diferenciación de células precursoras endoteliales o angioblastos,
en células endoteliales; lo que genera la formación de novo de una red vascular primitiva (Kolte et al.,
2016). La vasculogénesis ocurre principalmente durante el desarrollo prenatal, donde inicialmente se
forma una red capilar primitiva antes de ser remodelada en redes jerárquicas más complejas de la
vasculatura madura (Kim et al., 2019) .
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Durante el proceso de vasculogénesis, las células crecen a través de factores principales como el Factor
de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF),
Angiopoyetina 1 (ANG-1) y Factor de Crecimiento Transformante (TGF), sin la necesidad de la
estimulación por hipoxia (Akbarian et al., 2022).
Aunque inicialmente se pensó que la vasculogénesis estaba vinculada exclusivamente al desarrollo del
sistema cardiovascular en el embrión, evidencia reciente indica que un proceso similar puede contribuir
a la creación de nuevos vasos sanguíneos en tejidos isquémicos y tumores (Markiewski et al., 2020).
Cooptación vascular
La cooptación vascular (VCO) es un proceso no angiogénico, utilizado por las células tumorales para
colonizar. Durante la cooptación vascular las células cancerosas migran a lo largo de la superficie
abluminal de los vasos preexistentes y se infiltran en el espacio tisular que existe entre estos, lo que en
última instancia conduce a la incorporación de los vasos al tumor (Ribatti et al., 2023) . Los tumores
cooptan vasos preexistentes para satisfacer sus demandas metabólicas sin necesidad de estimular la
angiogénesis. El signo más evidente de cooptación vascular es la preservación de la arquitectura
vascular bien organizada del tejido normal dentro del tumor (Kuczynski et al., 2019).
Durante la VCO, las células cancerosas se adhieren a la membrana basal de los vasos sanguíneos
preexistentes mediante las integrinas, muestran una motilidad mejorada y un fenotipo mesenquimal.
Otros componentes del microambiente tumoral como la matriz extracelular, las células inmunes o las
vesículas extracelulares desempeñan papeles importantes en el mantenimiento de la cooptación vascular
(Carrera-Aguado et al., 2024). Los estudios de tumores cerebrales sugieren la participación de factores
solubles como la bradicinina, receptor 4 de quimiocina CXC (CXCR4) y Wnt 7a/b. Además, muchas
células cancerosas expresan moléculas de adhesión, incluidas la integrina β1, la integrina α6 y L1CAM
(molécula de adhesión celular L1) (Y. Zhang et al., 2020) . La cooptación de vasos puede ser inducida
por el bloqueo del VEGF en metástasis hepáticas colorrectales humanas y en modelos de ratón de
carcinoma de células hepáticas, glioma, metástasis cerebrales y metástasis pulmonares de cáncer renal
(Kuczynski & Reynolds, 2020).
En 1999, Holash y su equipo describieron la cooptación transitoria de vasos dependiente del tamaño
del tumor que finalmente conduce a la angiogénesis bajo el control de la angiopoyetina-2 (Ang2) y
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VEGF en modelos animales de tumores cerebrales astrocíticos primarios y de metástasis cerebrales
(Latacz et al., 2020).
Angiogénesis
La angiogénesis por brote es la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes,
donde las células endoteliales en punta son estimuladas para expresar proteasas, migrar, proliferar y
formar nuevos canales vasculares (Peluzzo & Autieri, 2022). Los vasos sanguíneos tumorales están
formados por células endoteliales asociadas al tumor que recubren el interior y pericitos que rodean los
vasos externamente, los vasos controlan el paso de oxígeno y nutrientes hacia el tumor (Jeong et al.,
2021). Los vasos en los tumores son heterogéneos y a menudo, inmaduros, con función y morfología
aberrante. Tienen endotelio discontinuo, membrana basal y cobertura de pericitos, alta permeabilidad,
fuga y mala perfusión; a pesar de esto, los vasos son necesarios para el crecimiento y la metástasis del
tumor (Belotti et al., 2021). Dentro de los reguladores de la angiogénesis, la hipoxia desempeña un
papel importante en la promoción de la angiogénesis tumoral, la subunidad alfa del factor inducible por
hipoxia (HIF-1α) puede inducir la transcripción de varios genes proangiogénicos como VEGF,
VEGFR1, ANGPTL4, EphA1, MMP2 y MMP9 (Jiang et al., 2020). VEGF ha sido descrito como un
factor de crecimiento especifico liberado por las células tumorales durante la hipoxia, VEGF induce la
mitogénesis y la migración de las células endoteliales; así mismo promueve la brotación y la formación
de tubos vasculares (Lee et al., 2021). A su vez, el sistema angiopoyetina-Tie se considera un sistema
vascular específico que controla la supervivencia de las células endoteliales y la maduración vascular a
través del reclutamiento de pericitos (Thomas & Augustin, 2009).
Terapia anti-angiogénica
La angiogénesis se considera el mecanismo más importante de vascularización tumoral, convirtiéndose
en la estrategia principal para el tratamiento de tumores sólidos, dando lugar al surgimiento de la terapia
antiangiogénica (Cuypers et al., 2022). Se ha propuesto que la inhibición de la angiogénesis en los
tumores podría ser un medio eficaz para mantener o inducir la latencia y potencialmente prevenir la
metástasis (Kuczynski et al., 2019). Aunque los estudios moleculares han indicado que numerosos
reguladores participan en la angiogénesis tumoral, la investigación sobre inhibidores angiogénicos
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todavía se centra en la vía de señalización VEGF/VEGFR debido a su predominio en el sistema
angiogénico (X. Liu et al., 2023).
Dentro de la terapia antiangiogénica, los bloqueadores del VEGF actúan sobre el reconocimiento y
neutralización de todas las formas bioactivas de VEGF, previniendo la activación de los receptores
VEGFR y en consecuencia inhibiendo el crecimiento tumoral (Lopes-Coelho et al., 2021). Entre los
fármacos aprobados por la FDA para la inhibición de VEGF/VEGFR se encuentran el sunitinib,
pazopanib, sorafeni b, axitinib, ramucirumab, bevacizumab y sevacizumab (Elebiyo et al., 2022).
Sin embargo, se ha reportado que muchos fármacos dirigidos contra la angiogénesis no han tenido
efectos satisfactorios; razón por la que algunos investigadores han propuesto que esto puede ser
resultado de la activación de otros procesos relacionados con la vascularización como el mimetismo
vasculogénico (Wei et al., 2021).
Mimetismo vasculogénico
El MV es un proceso donde las células tumorales adquieren la capacidad para transdiferenciarse en un
estado similar a celulas madre. Posteriormente, estas células asumen un fenotipo y comportamiento
similar al endotelial; lo que permite que formen estructuras vasculares para satisfacer las demandas
metabólicas y de nutrientes al tejido neoplasico (Angara et al., 2017).
Existen dos tipos de mimetismo vasculogenico: tubular y de matriz. El mimetismo tubular está
compuesto por células tumorales que imitan el endotelio formando canales huecos y perfundidos en
forma de tubo; estos canales tumorales descansan sobre una matriz interna rica en glucoproteínas (Treps
et al., 2021).
Por otro lado, el mimetismo de matriz presenta células tumorales y tejido envuelto por proteínas de
matriz como laminina, proteoglicano de heparán sulfato y colágenos IV y VI; en este caso las células
tumorales necesitan dañar los vasos sanguíneos para permitir el flujo de plasma y glóbulos rojos hacia
la matriz adyacente (Luo et al., 2020).
Dentro de los participantes activos del MV se encuentran la hipoxia, la transición epitelial-mesenquimal
(TEM) y su relación con las células troncales; además de la participación de moléculas como MMPs,
VEGF y VE-cadherina (X. Zhang et al., 2019).
pág. 7800
Hipoxia
La hipoxia es un rasgo característico de la mayoría de los tumores sólidos y generalmente se define
como un estado de oxigenación reducido que influye en la función biológica. La hipoxia tumoral puede
activar la vascularización, aumentando así la invasión, el riesgo de metástasis y la supervivencia del
tumor (Emami Nejad et al., 2021).
Las vías de señalización mediadas por la hipoxia están reguladas principalmente de manera intracelular,
bajo el control del factor inducible por hipoxia (HIF). HIF se une al ADN como un heterodímero que
consta de una subunidad α y una subunidad β. HIF-1β se expresa de manera constitutiva, mientras que
la regulación de HIFα está controlada por el estado de oxigenación del tejido (Sørensen & Horsman,
2020) . Un gran número de estudios ha demostrado que la hipoxia está estrechamente relacionada con
el desarrollo del mimetismo vasculogénico en múltiples tipos de tumores, incluido el cáncer de cuello
uterino, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado y vesícula biliar (Wei et al., 2021).
En el microambiente tumoral hipóxico, HIF-1α induce un incremento en la expresión de NRP1,
posteriormente la señalización HIF-1α/NRP1 da como resultado la activación de MMP-2, Vimentina y
VE-cadherina (Fu et al., 2021) . La hipoxia también desencadena la regulación positiva de
RhoA/ROCK2 y Rac1/PAK, posteriormente modula la estabilización de HIF-1α, lo que conlleva a una
expresión elevada de vimentina con fosforilación en Ser72 y Ser56 y la secreción de VE-cadherina
promoviendo así la transición epitelial-mesenquimal y el mimetismo vasculogénico (X. Zhang et al.,
2020) .
Por otro lado, se ha reportado que en células de cáncer oral HIF-α promueve el desarrollo del mimetismo
mediante la expresión de VE-cadherina, EphA2, pEphA2 (S897), pERK1/2, MMP-2 y laminina-5γ2.
Además, HIF-1α regula la transición epitelial-mesenquimal y las características stem a través del
aumento en la expresión de Vimentina, Snail, Twist y CD133 (Saha et al., 2023). De igual manera, se
ha descrito que en células de cáncer colorrectal expuestas a hipoxia, promueven el aumento del ARN
largo no codificante NORAD; lo que desencadena el desarrollo del mimetismo mediante el aumento de
VE-cadherina (L. Zhang et al., 2022).
pág. 7801
Metaloproteinasas de matriz
Las MMPs son una familia de endopeptidasas dependientes de zinc cuya función es la degradación de
proteínas y glicoproteínas de la matriz extracelular, así como receptores de membrana, citocinas y
factores de crecimiento (Laronha & Caldeira, 2020) .
Las MMPs están estrictamente reguladas en cuatro niveles: (1) regulación de la expresión génica
mediante mecanismos epigenéticos, transcripcionales y estabilidad del ARNm, (2)
compartimentalización en vesículas y microdominios de membrana (3) activación a partir de una forma
de zimógeno inactiva y (4) inhibición de proteólisis (Niland et al., 2021). Las MMPs promueven la
proliferación, migración y diferenciación celular, se ha demostrado que también podrían desempeñar
un papel en la apoptosis celular, respuesta inmune, angiogénesis y mimetismo vasculogénico (Cui et
al., 2017).
Las MMP-2, MMP-9 y la cadena de laminina -5γ2 son proteinas que tienen un alto nivel de expresión
en los tumores positivos para el mimetismo vasculogénico (Haiaty et al., 2020). Se ha indicado que
tumores del estroma gastrointestinal, positivos para mimetismo vasculogénico, presentan una mayor
expresión de MMP-2 y MMP-9 en comparación con tejidos negativos para este proceso biológico (Qie
et al., 2009).
En un modelo in vitro de cáncer de mama, la inhibición de la angiogénesis promovió el desarrollo del
mimetismo vasculogénico por células MDA-MB-231 mediante la expresión de los factores VE-
cadherina, Twist1 y MMP-2 (H. Sun et al., 2017). Así mismo, en cáncer pulmonar de células grandes,
la MMP-2 tiene la capacidad de inducir MV a través de la escisión de laminina 5 lo que conlleva a la
activación de EGFR y las moléculas de señalización descendentes, algunas de las cuales participan en
la reorganización y motilidad del citoesqueleto (Li et al., 2017).
VEGF
VEGF pertenece a una familia de proteínas homodiméricas que consta de 6 miembros: VEGF-A
(VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E y el factor de crecimiento placentario. VEGF es la
forma más abundante, regula la proliferación, migración y activación de las células endoteliales, así
como la promoción de la permeabilidad de los vasos sanguíneos (Hu & Olsen, 2016). El principal
estimulo de la expresión de VEGF es la hipoxia, que promueve la unión de HIF-1α al elemento de
pág. 7802
respuesta a la hipoxia (HRE) en el promotor de VEGF, lo que resulta en una mayor expresión del factor
de crecimiento (Mabeta & Steenkamp, 2022).
Se ha demostrado que la señalización de VEGF a través de su receptor VEGFR2 tiene un papel crítico
en el proceso vasculogénico. En células de cáncer de ovario, el tratamiento con VEGF promueve la
expresión de VE-cadherina, Epha2, MMP-2 y MMP-9, lo que contribuye a la plasticidad de la matriz y
la formación del mimetismo vasculogénico (J. Wang et al., 2008). Así mismo, en células de melanoma
la señalización de VEGF a través de su receptor VEGFR1 y a través de la transducción sinérgica de
VEGF/VEGFRR1/PI3K/PKCα y las vías de señalización de integrinas (Kirschmann et al., 2012). La
asociación entre VEGF y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG) promueve el desarrollo
del mimetismo en células de melanoma coroideo ocular, a través de la vía de señalización Wnt5a/β-
catenina/AKT y la expresión de las proteínas VE-cadherina, EphA2 y MT1-MMP (Yuan et al., 2022).
VEGF junto a PDGF promueve la formación de MV en células de melanoma ocular, a través de la vía
de señalización Wnt5a/β-catenina/AKT. Esto mediante el desarrollo de diferentes mecanismos como
proliferación, migración e invasión celular; además de la expresión de VE-cadherina y EPhA2 (Yuan et
al., 2022).
VE-cadherina
La cadherina endotelial vascular (VE-cadherina) es la principal molécula de adhesión del endotelio,
posee un dominio extracelular que regula la adhesión a través de interacciones homofílicas; mientras
que su cola citoplasmática se asocia con el citoesqueleto de actina, proporcionando resistencia mecánica
a la unión adhesiva (Grimsley-Myers et al., 2020). Aunque VE-cadherina solía considerarse específica
para las células endoteliales, se ha demostrado su participación en el desarrollo del mimetismo
vasculogénico caracterizándose como el determinante molecular más importante (X. Zhang et al.,
2019).
Se ha demostrado que la expresión de VE-cadherina en células tumorales de melanoma da como
resultado su capacidad para imitar células endoteliales y formar redes características del MV; además
VE-cadherina media la unión entre las células de melanoma altamente agresivas que forman los canales
vasculogénicos (Hendrix et al., 2001). Así mismo, se ha sugerido que VE-cadherina y EphA2 actúan de
manera coordinada como regulador clave en el proceso del mimetismo vasculogénico en melanoma.
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VE-cadherina y EphA2 podrían interactuar, directa o indirectamente, durante el MV. La eliminación de
VE-cadherina resulta en la reorganización de EphA2 en la superficie de las células, una acumulación
de EphA2 en el citoplasma y la posterior desfosforilación de EphA2 (Hess et al., 2006).
La expresión anormal de VE-cadherina en células de melanoma metastásico, junto con su fosforilación
permanente en Y568, favorece la inducción del MV mediante la cooperación de β-catenina con VE-
cadherina y mejorando la transcripción de los genes c-Myc y Twist-1 (Delgado-Bellido et al., 2023).
En células de cáncer de próstata el desarrollo del MV está regulado por la interacción entre VE-
cadherina/EphA2/Twist, lo que a su vez activa la vía de señalización AKT/MM-P2/LAMC2
desencadenado la formación de canales vasculogénicos (D.-S. Han et al., 2022).
Transición Epitelial-Mesenquimal, Células Stem Cancerosas y su relación con el Mimetismo
Vasculogénico
La TEM es un proceso fisiológico reversible, en el que las células epiteliales pierden su polaridad apico-
basal y sus contactos célula-célula, mientras adquieren una morfología fusiforme similar a la
mesenquimal con propiedades migratorias-móviles mejoradas y resistencia a la anoikis (Jonckheere et
al., 2022). Durante la TEM existe una represión de marcadores epiteliales como E-cadherina,
Desmoplaquina y Ocludina, además de un aumento de marcadores mesenquimales como N-cadherina,
Vimentina, fibronectina, Snail, ZEB, Twist, FOX, SOX y Metaloproteinasas (Ribatti et al., 2020).
Por otro lado, las células stem cancerosas son una subpoblación de células malignas con capacidad de
auto-renovación y proliferación, generando nuevas células madre y células hijas que experimentan
diferenciación. Las células stem son pluripotentes, es decir, pueden dar lugar a diferentes linajes de
células hijas (Biserova et al., 2021). Además, se han asociado con la resistencia a fármacos,
supervivencia, metástasis, crecimiento celular y angiogénesis tumoral (J. Han et al., 2020). Se
caracterizan por expresar ciertos marcadores de superficie como ABCB5, ABCG2, ALDH1, BMI-1,
CD24, CD34,CD44, CD90, CD117, CD133, c-MYC, CXCR4, DLL4, EpCAM, LgR5, OCT4 y SOX2
(Makena et al., 2020). Recientemente se ha demostrado que la TEM y las células stem aceleran la
formación del MV al estimular la plasticidad de las células tumorales, remodelar la matriz extracelular
y conectar los canales de MV con los vasos sanguíneos del huésped (B. Sun et al., 2017) .
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Las células de cáncer de mama MDA-MB-231, han mostrado capacidad para formar colonias con
morfología de holoclón (capacidad de proliferación y autorrenovación) y elevada expresión de los
marcadores CD133, VE-cadherina, MMP-2 y MMP-9. Estas características demostraron una
correlación positiva con el desarrollo del MV, esto sugiere que las células MDA-MB-231 con
características stem pueden tener capacidad de transdiferenciación, contribuir al desarrollo del MV y
jugar un papel importante en la recaída y progresión del tumor (T. J. Liu et al., 2013).
La expresión de ZEB1 se ha asociada con la formación del MV, debido a su papel en la regulación de
proteínas relacionadas con la TEM y el fenotipo stem como: VE-cadherina, vimentina y CD133; tanto
en células de cáncer de próstata PC3 y DU-145 como en tejido tumoral. ZEB1 también facilita la
migración, invasión y clonogenicidad de las células tumorales. Así mismo se ha descrito que la
señalización de Src media los efectos de ZEB1 en la formación de MV y la expresión génica, por lo que
podría existir una estrecha interacción entre ZEB1/TEM/Stem y la formación de MV (H. Wang et al.,
2018).
La vía de señalización TGF-β1/ROCK promueve la migración, invasión, proliferación y formación de
MV; al aumentar le expresión de los marcadores de TEM y MV: VE-cadherina y vimentina en células
de cáncer hepático HepG2 y MHCC-97H. A su vez ROCK desempeña un papel central en la formación
del MV, al regular de manera positiva la expresión de EPCAM lo que sugeriría un fenotipo
pluripotencial característico del fenotipo stem (X. Zhang et al., 2020).
La hipoxia es un factor que acelera la formación del MV en células de carcinoma adenoide quístico
salival (SACC) SACC-LM Y SACC-83, a través de la expresión de VEGF una molécula critica que
regula el desarrollo de la TEM aumentando los niveles de N-cadherina, vimentina, CD44 y ALDH1.
Así mismo el desarrollo del MV se ha asociado positivamente con el estadio clínico, metástasis,
expresión de VEGFA y HIF-1α en muestras de SACC (H.-F. Wang et al., 2019).
Nodal, una proteína importante en el desarrollo embrionario, promueve la activación de la vía Smad2/3
aumentando la expresión de los factores de transcripción Slug, Snail y c-Myc para inducir la TEM,
promoviendo así la formación de MV en células de cáncer de mamá MCF-7 y MDA-MB-231. Además,
el análisis de la expresión de Nodal en tejido de cáncer de mama se correlacionó significativamente con
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la formación de MV, metástasis tumoral, grado de diferenciación, estadio TNM y mal pronóstico (Gong
et al., 2016).
De igual manera, se ha demostrado que las células MDA-MB-231 expresan los marcadores troncales
ALDH1 y CD133, lo que les confiere mayor capacidad para formar y recubrir canales característicos
de MV.
Además, el injerto de células MDA-MB-231 positivas para ALDH1 y CD133; en ratones TA2 da como
resultado tumores de mayor tamaño, aumento en la formación de MV e incremento en la expresión de
VE-cadherina y Twist1. En muestras de tejido tumoral de cáncer de mamá triple negativo, se encontró
un aumento en la expresión de ALDH1, CD133 y CD24; lo que se relacionó con una disminución en la
supervivencia de los pacientes (H. Sun et al., 2019).
Tabla 1. Proteínas asociadas al desarrollo del mimetismo vasculogénico
Marcador de
MV
Niveles
Tipo de cáncer
MMP-9
Tejido: 483-73.9 ng/mg
Plasma: 56.5-7.9 ng/mL
Cáncer colorrectal
Plasma: 122.4 ng/mL
Cáncer gástrico
MMP-2
Tejido: 180.4-99.3 ng/mg
Plasma: 568.9-44.8 ng/mL
Cáncer colorrectal
Séricos: 249 ng/mL
Cáncer de mama
VEGF
Séricos: 92-390 pg/mL
Plasmaticos: 37-310 pg/mL
Citosol: 140-693 pg/mL
Cáncer de mama
Suero:129-323 pg/mL
Plasma: 32-730 pg/mL
Cáncer de
próstata
Suero: 66-563 pg/mL
Plasma: 19-211 pg/mL
Cáncer colorrectal
VE-cadherina
Séricos: 2.10-1.87 ng/mL
Cáncer colorrectal
Séricos:0.55-0.72 mg/mL
Cáncer de mama
Vimentina
Séricos: 271.5-165.9 ng/mL
Carcinoma
hepatocelular
Séricos: 119.6-237.8 ng/mL
Glioma
EpCAM
Séricos: 0.240-0.833 ng/mL
Cáncer de
páncreas
Plasma: 44.99 pg/mL
(Gebauer et al., 2014; Kut et al., 2007; Rochefort et al., 2017; Saito et al., 2023; Skerenova et al., 2017; Sulkowska et al.,
2006; S. Sun et al., 2010; Torres et al., 2019; Tutton et al., 2003; Wu et al., 2007)
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CONCLUSIONES
En este estudio se abordó un tema muy importante en la biología del cáncer que es la vascularización
del tumor, con énfasis en el mimetismo vasculogénico, una alternativa a la angiogénesis, que adoptan
las células tumorales para la obtención de nutrientes y de oxígeno para el crecimiento tumoral. Esta
adaptación de las células tumorales para mimetizarse como células endoteliales y formar estructuras
similares a los vasos sanguíneos ha sido una forma de resistencia a la terapia anti-angiogénica.
Biológicamente, la activación del programa del mimetismo vasculogénico en los tumores sólidos tiene
también implicaciones en la progresión del tumor, ya que adquieren una capacidad invasiva y
metastásica mayor. Estos hallazgos son muy interesantes ya que aquí se describe la estrecha relación
del mimetismo vasculogénico, el proceso de transición epitelial-mesenquimal y la adquisición de
características de células stem cancerosas.
A nivel molecular, el mimetismo vasculogénico está relacionado con marcadores que se sobreexpresan
son dos metaloproteasas de matriz: MMP-2 y MMP-9, el factor de crecimiento VEGF, la proteína de
adhesiones celulares VE-cadherina, la proteína de los filamentos intermedios vimentina y la molécula
de adhesión celular EpCAM.
Considerando que estas moléculas están participando en el desarrollo del mimetismo vasculogénico,
deberán ser un tema de estudio en el futuro para su caracterización completa y que eventualmente sean
considerados como blancos moleculares en la terapia del cáncer.
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