EFICACIA DE LA TERAPIA CON ESTATINAS PARA LA
PREVENCION PRIMARIA Y SECUNDARIA DE ACCIDENTE
CEREBROVASCULAR ISQUEMICO, REVISION Y EVIDENCIA
CIENTIFICA DISPONIBLE
EFFICACY OF STATIN THERAPY FOR THE PRIMARY AND SECONDARY PREVENTION OF
ISCHEMIC STROKE, REVIEW AND AVAILABLE SCIENTIFIC EVIDENCE
María Alejandra Velásquez Quiroga
Médico general Universidad Industrial de Santander
Vanya Esther Vargas Vargas
Médico general Universidad de Santander UDES
Ingrith Salas Hine
Médico general Universidad de Santander UDES
Cristian Camilo Ballesteros López
Médico general Universidad Industrial de Santander
Maira Alejandra Puerta Medina
Médico general Universidad de Santander UDES
Jonatan Ferley Vasquez Castro
Médico general Universidad Industrial de Santander
Wendis Esther García Ortiz
Médico general Universidad metropolitana
Bleydis Loraine Pelaez Lobo
Médico general Universidad Simón Bolívar
Aura Michell Pacheco Quintero
Médico general Universidad metropolitana
Ricardo Jose Silvera Rada
Médico general Universidad Simón Bolívar
pág. 953
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i1.15825
Eficacia de la terapia con estatinas para la prevencion primaria y secundaria
de accidente cerebrovascular isquemico, revision y evidencia cientifica
disponible
María Alejandra Velásquez Quiroga
1
maleja.velasquez444@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-6649-9150
Médico general Universidad Industrial de
Santander
Vanya Esther Vargas Vargas
vannyavargas2806@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-3398-1978
Médico general Universidad de Santander UDES
Ingrith Salas Hine
ingrithsalas24@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0008-9572-7507
Médico general Universidad de Santander UDES
Cristian Camilo Ballesteros López
cristian.ballesteros1@correo.uis.edu.co
https://orcid.org/0009-0008-2046-8627
Médico general Universidad Industrial de
Santander
Maira Alejandra Puerta Medina
maira.puerta@correo.uis.edu.co
https://orcid.org/0009-0000-8789-1931
Médico general Universidad industrial de
Santander
Jonatan Ferley Vasquez Castro
vasquezj02@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0000-0243-1742
Medico general Universidad Industrial de
Santander
Wendis Esther García Ortiz
wendisgo@gmail.com
https://orcid.org/0009-0009-2391-7413
Médico general Universidad metropolitana
Bleydis Loraine Pelaez Lobo
Bleydis.pelaez@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-9617-9008
Médico general Universidad Simón Bolívar
Aura Michell Pacheco Quintero
amipaqui@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0003-3449-7273
Médico general Universidad metropolitana
Ricardo Jose Silvera Rada
ricardojsilverar@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-0264-4573
Médico general Universidad Simón Bolívar
RESUMEN
Antecedentes y objetivos: Evaluar el efecto de la terapia hipolipemiante basada en estatinas en el accidente
cerebrovascular isquémico en ensayos de prevención primaria y secundaria con respecto a los niveles
alcanzados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en vista de la disponibilidad de nuevos agentes
hipolipidémicos potentes.
Métodos: se buscó en la literatura inglesa (hasta 2018) las publicaciones mas actualizadas y disponibles
hasta el momento.
Resultados: El tratamiento hipolipemiante se asoció con un menor riesgo de accidente cerebrovascular
isquémico en la prevención primaria (cociente de riesgos, RR 0,70, intervalo de confianza del 95 %, IC,
0,60–0,82; p < 0,001) y en la prevención secundaria (RR 0,80, IC del 95 % 0,70-0,90; p < 0,001). El
procedimiento de estimación de la curva reveló una relación lineal entre la reducción del riesgo absoluto
de accidente cerebrovascular isquémico y el tratamiento activo, se logró niveles de colesterol de
lipoproteínas de baja densidad ajustados según las guias en prevención secundaria (R-cuadrado ajustado
1
Autor principal
Correspondencia: maleja.velasquez444@gmail.com
pág. 954
0,90) en apoyo de la hipótesis de "cuanto más bajo, mejor" para sobrevivientes de accidentes
cerebrovasculares. Por otro lado, el modelo cúbico siguió bien los datos observados en prevención primaria
(R-cuadrado ajustado 0,98), lo que indica una mayor reducción del riesgo absoluto en individuos libres de
enfermedad cardiovascular.
Conclusiones: Los hipolipemiantes basados en estatinas son efectivos tanto para la prevención primaria
como secundaria del ictus isquémico. La mayor parte del beneficio se deriva de dirigirse a individuos libres
de enfermedad con alto riesgo cardiovascular y al lograr objetivos de tratamiento adecuados para los niveles
de lipoproteínas de baja densidad en prevencion primaria y sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares.
Palabras clave: trombosis, prevencion, medicamento, lipoproteinas, colesterol
pág. 955
Efficacy of statin therapy for the primary and secondary prevention of
ischemic stroke, review and available scientific evidence
ABSTRACT
Background and objectives: To assess the effect of statin-based lipid-lowering therapy in ischemic stroke
in primary and secondary prevention trials with respect to low-density lipoprotein cholesterol levels
achieved in view of the availability of new potent lipid-lowering agents.
Methods: the most up-to-date and available publications were searched in the English literature (until 2018).
Results: Lipid-lowering therapy was associated with a lower risk of ischemic stroke in primary prevention
(hazard ratio, RR, 0.70; 95% confidence interval, CI, 0.60–0.82; P < 0.001). and in secondary prevention
(RR 0.80, 95% CI 0.70-0.90, p < 0.001). The curve estimation procedure revealed a linear relationship
between absolute risk reduction of ischemic stroke and active treatment, achieving guideline-adjusted low-
density lipoprotein cholesterol levels in secondary prevention (adjusted R-squared 0, 90) in support of the
"lower is better" hypothesis for stroke survivors. On the other hand, the cubic model followed well the data
observed in primary prevention (adjusted R-squared 0.98), indicating a greater absolute risk reduction in
individuals free of cardiovascular disease.
Conclusions: Statin-based lipid-lowering drugs are effective for both primary and secondary prevention of
ischemic stroke. Most of the benefit derives from targeting disease-free individuals at high cardiovascular
risk and achieving adequate treatment goals for low-density lipoprotein levels in primary prevention and
stroke survivors.
Keywords: thrombosis, prevention, medication, lipoproteins, cholesterol
Artículo recibido 19 diciembre 2024
Aceptado para publicación: 24 enero 2025
pág. 956
INTRODUCCION
El colesterol de baja densidad (LDL) ha sido validado como un factor de riesgo modificable para la
enfermedad cardiovascular (ECV) desde hace al menos tres décadas y la asociación entre el colesterol LDL
y el accidente cerebrovascular ha sido probada y discutida durante mucho tiempo.1,2 A pesar de la
evidencia de los ensayos con estatinas que son agentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha
apreciado que la reducción del colesterol LDL reduce el riesgo de accidente cerebrovascular en varios
grupos de pacientes dislipidémicos o con ECV, la implementación de la reducción intensiva de lípidos
como tratamiento después de un accidente cerebrovascular ha sido lento en comparación con la enfermedad
de las arterias coronarias (EAC).3 La heterogeneidad de los mecanismos patogénicos subyacentes del
"accidente cerebrovascular" se ha dilucidado en multiples revisiones 3,4 .
Los objetivos de tratamiento del colesterol LDL para la prevención de las ECV han disminuido
continuamente dicho objetivo en valores numericos, pero en la práctica pueden ser difíciles de alcanzar.5,6
Para facilitar el logro de objetivos ambiciosos, se han introducido nuevas modalidades de reducción de
lípidos, como los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9).
Estos fármacos son anticuerpos monoclonales humanos que se dirigen a PCSK9 y su interacción con el
receptor de LDL, bloqueando así la degradación del receptor de LDL y reduciendo eficazmente el colesterol
LDL.7,8 La potencia de los inhibidores de PCSK9 en la reducción del colesterol LDL y su impacto en la
ECV es prometedora 9,10.
Esta revision tiene como objetivo resumir los datos accesibles de los principales ensayos aleatorios sobre
el efecto de la terapia hipolipemiante basada en estatinas en la prevencion primaria y secundaria del
accidente cerebrovascular isquémico, y analizar los datos sobre los posibles objetivos de tratamiento para
el colesterol LDL en vista de la disponibilidad de nuevos fármacos hipolipemiantes.
Estrategias de busqueda
A los fines de nuestra revisión, realizamos búsquedas en PubMed con los términos de búsqueda 'accidente
cerebrovascular', 'accidente cerebrovascular isquémico', 'estatina', 'inhibidor de la HMG-CoA reductasa',
'lovastatina', 'fluvastatina ', 'pravastatina', 'simvastatina', 'cerivastatina', 'atorvastatina', 'rosuvastatina',
'pitavastatina', 'ezetimiba', 'inhibidor de PCSK9'. La búsqueda se restringió a ensayos en humanos que se
publicaron o se tradujeron al inglés.
pág. 957
Las referencias también se identificaron mediante la selección de las listas de referencias de los artículos
recuperados y las revisiones y metanálisis previos sobre el tratamiento para reducir los lípidos. En línea con
una publicación anterior de Amarenco y Labreuche,11 excluimos tres ensayos limitados a subgrupos
específicos de pacientes, es decir, uno restringido a receptores de trasplante renal,12 uno a pacientes en
hemodiálisis13 y a pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica14,15,16.
Evidencia cientifica disponible
Se revisaron los siguientes estudios en prevencion primaria: Heart Protection Study, HPS;17, Management
of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese MEGA;18, Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study, CARDS;19, Evaluating Rosuvastatin JUPITER20).
Los ensayos en prevención secundaria encontrados y analizados fueron: HPS;21 Japan Statin Treatment
Against Recurrent Stroke, J-STARS;22, Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,
SPARCL;23, Enhanced Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE -IT24,25.
El análisis agrupado de los ensayos de prevención primaria ha demostrado una reducción significativa del
riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico en sujetos sin ECV mediante el tratamiento con
estatinas (riesgo relativo, RR: 0,70, intervalo de confianza del 95%, IC: 0,60–0,82; p < 0,001]. No se
observaron diferencias en los datos agrupados de los modelos de efectos aleatorios.
Así mismo, en el análisis agrupado de los ensayos de prevención secundaria,el tratamiento activo con
estatinas en los pacientes con accidente cerebrovascular redujo el riesgo de un futuro ictus isquémico (RR:
0,80, IC 95%: 0,70-0,90; p < 0,001).
Los análisis de metarregresión confirman esta relación lineal entre los niveles medios de colesterol LDL
alcanzados en tratamiento y la diferencia de riesgo de más accidentes cerebrovasculares entre estudios
individuales (pendiente 0,0008, IC del 95 % 0,0001-0,0016, p=0,03).
DISCUSION
Los metanálisis anteriores del efecto de las estatinas en el accidente cerebrovascular se han centrado en el
accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico combinado. En esta revision y análisis, se restringio el
análisis a la prevencion primaria y secundaria de accidente cerebrovascular isquemico.
Se encontro que los hipolipemiantes con estatinas reducen el riesgo de ictus isquémico tanto en prevención
primaria como secundaria. Además, nuestros hallazgos enfatizan que los sobrevivientes de un accidente
pág. 958
cerebrovascular pueden obtener el mayor beneficio en términos de evitar un nuevo evento cerebrovascular
isquémico al lograr concentraciones bajas de colesterol LDL (por ejemplo, niveles medios de 53 mg/dL,
1,37 mmol/L en el estudio IMPROVE- IT24) . La relación de los niveles de colesterol LDL alcanzados y
la disminucion del riesgo relativo es lineal en este entorno. Por el contrario, esta relación no fue lineal con
respecto a los ensayos de prevención primaria. En particular, los sujetos con alto riesgo cardiovascular en
el estudio HPS17 y los pacientes diabéticos en el CARDS19, experimentaron el mayor beneficio (número
necesario a tratar, NNT para evitar un evento de accidente cerebrovascular isquémico: 61 y 93,
respectivamente). Por otro lado el NNT para individuos con bajo riesgo de ECV en el estudio MEGA
(japoneses hipercolesterolémicos con niveles elevados de lipoproteína de alta densidad, colesterol HDL)18
y en el estudio JUPITER (sujetos con niveles bajos de colesterol LDL con niveles elevados de proteína C
reactiva) 20 llegaron a ser de 357 y 371, respectivamente.
La prevención de la cardiopatía coronaria se aplica también a la prevención secundaria del accidente
cerebrovascular isquémico. Sin embargo, se plantean ciertas cuestiones sobre si (a) estos niveles muy bajos
de colesterol LDL son factibles en la práctica clínica, (b) si existe un valor de corte para obtener el máximo
beneficio para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico, y ( c) si estos valores son seguros.
Las estatinas potentes como la rosuvastatina y la atorvastatina en dosis altas pueden lograr reducciones de
colesterol LDL superiores al 50% desde el inicio. Aunque se han implicado las "acciones pleiotrópicas" de
las estatinas,26 la evidencia de los ensayos de reducción de lípidos, incluido IMPROVE-IT con el
ezetimiba, un fármaco que no es una estatina, apunta a la reducción de LDL como una explicación suficiente
de las reducciones significativas en los eventos de ECV, que incluyen accidente cerebrovascular 24.
En cuanto a la cuestión de si es seguro apuntar a niveles de colesterol LDL muy bajos, en los estudios
realizados no pareció haber una relación entre los niveles de colesterol LDL alcanzados y la probabilidad
de eventos adversos de seguridad.20,23–26.
No hubo tendencias hacia aumentos en las tasas de efectos secundarios esperados, como miopatía o
elevaciones en los niveles de enzimas hepáticas en función de los niveles de colesterol LDL alcanzados
<50 mg/dL (1,3 mmol/L), pero estas tasas no fueron significativamente diferentes de las tasas entre
pacientes que no alcanzaron estos niveles.27 Las tasas de otros eventos adversos, incluyendo accidente
pág. 959
cerebrovascular hemorrágico, no fueron más altos entre pacientes asignados a rosuvastatina que entre los
participantes asignados a placebo, independientemente de los niveles de colesterol LDL27.
Nuevamente, en el IMPROVE IT28, se observo que no hay diferencias en la frecuencia de eventos adversos,
incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico o trastornos neurocognitivos en pacientes con
diferentes niveles de colesterol LDL.
En la práctica clínica, incluso las dosis máximas de estatinas potentes más ezetimiba pueden no ser
suficientes cuando el objetivo del tratamiento se establece en 70 mg/dl (1,8 mmol/l) o menos. Los fármacos
hipolipemiantes de "próxima generación", como los inhibidores de PCSK9, tienen una capacidad de
reducción del colesterol LDL sin precedentes (hasta un 60 % desde el valor inicial) y afectan
favorablemente a todo el perfil lipidémico. Los datos clínicos preliminares de evolocumab y alirocumab en
alto riesgo cardiovascular y para ECV mostro que la inhibición de PCSK9 no tuvo un efecto significativo
sobre la tasa de accidentes cerebrovasculares (RR 1,43; IC 95 %, 0,45–4,57, p = 0,55).28 Los datos recientes
de grandes datos aleatorios ahora han demostrado que la adición de los inhibidores de PCSK9 a la terapia
con estatinas disminuyen el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en pacientes vasculares.
Ejemplo de hecho es el FOURIER29 (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition
in Subjects With Elevated Risk), que agregó evolocumab a la terapia con estatinas en pacientes vasculares
(incluido el 19,3 % con accidente cerebrovascular isquémico) mostró una ARR del 1,5 % de eventos CVD
importantes squémico, 0,4 y reducción del riesgo relativo, RRR, 25 %; p ¼ 0,1). El efecto para pacientes
con antecedentes de ictus (n 5337) fue similar al de pacientes con otras ECV, y un cociente de riesgos
instantáneos para accidente cerebrovascular 0,90 (IC 95 %, 0,68–1,19).
De manera similar, el ensayo ODYSSEY OUTCOMES30, que utilizó alirocumab después de un síndrome
coronario agudo (SCA) reciente en pacientes con niveles elevados de lipoproteínas aterogénicas a pesar de
la terapia intensiva o máxima tolerada con estatinas, resultó en un reduccion del riesgo del 1,6 % para
eventos cardiovasculares adversos mayores y un riesgo relativo de 0,4 % de ictus isquémico (RRR 27%, p
menor de 0,01) durante 2,8 años. Esto incluyó una reducción significativa de ictus isquémico. En estos dos
ensayos, no se observó un aumento del accidente cerebrovascular hemorrágico.
pág. 960
CONCLUSIONES
En general, la reducción del colesterol LDL basada en estatinas está justificada tanto para la prevención
primaria como secundaria del accidente cerebrovascular isquémico.
La evidencia disponible indica que la mayor parte del beneficio se obtiene al enfocarse en individuos sin
primer episodio de ECV con alto riesgo cardiovascular y al lograr objetivos de tratamiento mas bajos para
el colesterol LDL en sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares.
En pacientes en los que la reducción del colesterol LDL es insuficiente por motivos clínicos o de
laboratorio, la adición de otro agente reductor del colesterol LDL (ezetimiba y/o un inhibidor de PCSK9)
podría reducir aún más el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.
En el momento se espera el desarrollo de nuevos agentes para ser integrados en la practica clinica para asi
poder responder a dichas incógnitas mas adelante.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet
2005; 366: 1267–1278.
2. Oliver MF. Cholesterol and strokes. Cholesterol lowering is indicated for strokes due to carotid atheroma.
BMJ 2000; 320: 459–460.
3. Amarenco P and Steg PG. The paradox of cholesterol and stroke. Lancet 2007; 370: 1803–1804.
4. Van de Wiel A and Caillard CA. Statins and the strokecholesterol paradox. Neth J Med 2002; 60: 49.
5. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/ EAS guidelines for the management of
dyslipidaemias: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of
Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) developed with the special
contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation
(EACPR). Eur Heart J 2016; 37: 2999–3058.
6. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood
cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College
of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;
129: S1–45.
pág. 961
7. Giugliano RP and Sabatine MS. Are PCSK9 inhibitors the next breakthrough in the cardiovascular field?
J Am Coll Cardiol 2015; 65: 2638–2651.
8. Milionis H, Liamis G and Elisaf M. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 inhibitors: next generation
in lipid-lowering therapy. Expert Opin Biol Ther 2015; 15: 287–298.
9. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, et al. Rationale and design of the Further cardiovascular Outcomes
Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. Am Heart J 2016; 173: 94–
101.
10. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on
long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of
the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J 2014; 168: 682–689.
11. Amarenco P and Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-
analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009; 8: 453–463.
12. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant
recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2024–2031.
13. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing
hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353: 238–248.
14. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl
J Med 2007; 357: 2248–2261.
15. Higgins JP, Thompson SG and Spiegelhalter DJ. A reevaluation of random-effects meta-analysis. J R
Stat Soc Ser A Stat Soc 2009; 172: 137–159.
16. Riley RD, Higgins JP and Deeks JJ. Interpretation of random effects meta-analyses. BMJ 2011; 342:
d549.
17. Heart Protection Study Collaborative G. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering
with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet
2002; 360: 7–22.
18. Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin
in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1155–1163.
pág. 962
19. Hitman GA, Colhoun H, Newman C, et al. Stroke prediction and stroke prevention with atorvastatin in
the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Diabet Med 2007; 24: 1313–1321.
20. Everett BM, Glynn RJ, MacFadyen JG, et al. Rosuvastatin in the prevention of stroke among men
and women with elevated levels of C-reactive protein: justification for the use of statins in prevention: an
intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER). Circulation 2010; 121: 143–150.
21. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and
other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk
conditions. Lancet 2004; 363: 757–767.
22. Hosomi N, Nagai Y, Kohriyama T, et al. The Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke (J-
STARS): a multicenter, randomized, open-label, parallel-group study. EBioMedicine 2015; 2:
1071–1078.
23. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, 3rd, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient
ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549–559.
24. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary
syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387–2397.
25. Bohula EA, Wiviott SD, Giugliano RP, et al. Prevention of stroke with the addition of ezetimibe to
statin therapy in patients with acute coronary syndrome in IMPROVE-IT (improved reduction of
outcomes: vytorin efficacy international trial). Circulation 2017; 136: 2440–2450.
26. Vaughan CJ and Delanty N. Neuroprotective properties of statins in cerebral ischemia and stroke. Stroke
1999; 30: 1969–1973.
27. Hsia J, MacFadyen JG, Monyak J, et al. Cardiovascular event reduction and adverse events among
subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol <50 mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER
trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1666–1675.
28. Milionis H, Barkas F, Ntaios G, et al. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors to
treat hypercholesterolemia: effect on stroke risk. Eur J Intern Med 2016; 34: 54–57.
29. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with
cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713–1722.
pág. 963
30. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary
syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097–2107.
