SÍNDROME DE NOONAN: UMA REVISÃO
SOBRE ETIOLOGIA GENETICA,
DIAGNÓSTICO E ABORDAGENS CLÍNICAS
NOONAN SYNDROME: A REVIEW ON GENETIC ETIOLOGY,
DIAGNOSIS AND CLINICAL APPROACHES
Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues
Genômica Centro de Pesquisa e Análises Heráclito (CPAH) Departamento de Neurociências
e Genômica - Portugal
Hitty-ko Kamimura
Centro de Pesquisa e Análises Heráclito (CPAH) - Portugal
pág. 8987
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i1.16524
Síndrome de Noonan: Uma Revisão sobre Etiologia Genética, Diagnóstico e
Abordagens Clínicas
Dr. Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues1
contato@cpah.com.br
https://orcid.org/0000-0002-5487-5852
Genômica Centro de Pesquisa e Análises
Heráclito (CPAH)
Departamento de Neurociências e Genômica
Brasil & Portugal
Hitty-ko Kamimura
contato@cpah.com.br
https://orcid.org/0009-0004-4738-9655
Centro de Pesquisa e Análises Heráclito
(CPAH)
Brasil & Portugal
RESUMO
A Síndrome de Noonan (SN) é uma desordem genética heterogênea que afeta múltiplos sistemas
orgânicos, sendo uma das mais prevalentes entre as rasopatias. Este estudo revisa a etiologia genética,
diagnóstico e abordagens clínicas da SN, destacando as principais mutações genéticas responsáveis,
especialmente nos genes da via RAS/MAPK, e a variabilidade fenotípica observada. Também discute a
importância do teste genético para a confirmação diagnóstica e manejo adequado dos pacientes, bem
como o impacto das manifestações clínicas ao longo da vida, incluindo complicações cardiovasculares,
dificuldades cognitivas e saúde mental. Conclui-se que, apesar da ausência de tratamentos curativos,
intervenções precoces e acompanhamento multidisciplinar podem melhorar significativamente a
qualidade de vida dos pacientes.
Palavras-chave: síndrome de noonan, genética, RAS/MAPK, diagnóstico, cardiopatias congênitas
1 Autor Principal
Correspondencia: contato@cpah.com.br
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i1.16524
Síndrome de Noonan: Uma Revisão sobre Etiologia Genética, Diagnóstico e
Abordagens Clínicas
Dr. Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues1
contato@cpah.com.br
https://orcid.org/0000-0002-5487-5852
Genômica Centro de Pesquisa e Análises
Heráclito (CPAH)
Departamento de Neurociências e Genômica
Brasil & Portugal
Hitty-ko Kamimura
contato@cpah.com.br
https://orcid.org/0009-0004-4738-9655
Centro de Pesquisa e Análises Heráclito
(CPAH)
Brasil & Portugal
RESUMO
A Síndrome de Noonan (SN) é uma desordem genética heterogênea que afeta múltiplos sistemas
orgânicos, sendo uma das mais prevalentes entre as rasopatias. Este estudo revisa a etiologia genética,
diagnóstico e abordagens clínicas da SN, destacando as principais mutações genéticas responsáveis,
especialmente nos genes da via RAS/MAPK, e a variabilidade fenotípica observada. Também discute a
importância do teste genético para a confirmação diagnóstica e manejo adequado dos pacientes, bem
como o impacto das manifestações clínicas ao longo da vida, incluindo complicações cardiovasculares,
dificuldades cognitivas e saúde mental. Conclui-se que, apesar da ausência de tratamentos curativos,
intervenções precoces e acompanhamento multidisciplinar podem melhorar significativamente a
qualidade de vida dos pacientes.
Palavras-chave: síndrome de noonan, genética, RAS/MAPK, diagnóstico, cardiopatias congênitas
1 Autor Principal
Correspondencia: contato@cpah.com.br
pág. 8988
Noonan Syndrome: A Review on Genetic Etiology, Diagnosis and Clinical
Approaches
ABSTRACT
Noonan Syndrome (NS) is a heterogeneous genetic disorder that affects multiple organ systems and is
one of the most prevalent among RASopathies. This study reviews the genetic etiology, diagnosis, and
clinical approaches to NS, highlighting the main genetic mutations involved, especially in the
RAS/MAPK pathway, and the phenotypic variability observed. The importance of genetic testing for
diagnostic confirmation and appropriate patient management is also discussed, as well as the impact of
clinical manifestations throughout life, including cardiovascular complications, cognitive difficulties,
and mental health. It is concluded that, despite the lack of curative treatments, early interventions and
multidisciplinary follow-up can significantly improve patients' quality of life.
Keywords: noonan syndrome, genetics, ras/mapk, diagnosis, congenital heart diseases
Artículo recibido 05 diciembre 2024
Aceptado para publicación: 25 enero 2025
Noonan Syndrome: A Review on Genetic Etiology, Diagnosis and Clinical
Approaches
ABSTRACT
Noonan Syndrome (NS) is a heterogeneous genetic disorder that affects multiple organ systems and is
one of the most prevalent among RASopathies. This study reviews the genetic etiology, diagnosis, and
clinical approaches to NS, highlighting the main genetic mutations involved, especially in the
RAS/MAPK pathway, and the phenotypic variability observed. The importance of genetic testing for
diagnostic confirmation and appropriate patient management is also discussed, as well as the impact of
clinical manifestations throughout life, including cardiovascular complications, cognitive difficulties,
and mental health. It is concluded that, despite the lack of curative treatments, early interventions and
multidisciplinary follow-up can significantly improve patients' quality of life.
Keywords: noonan syndrome, genetics, ras/mapk, diagnosis, congenital heart diseases
Artículo recibido 05 diciembre 2024
Aceptado para publicación: 25 enero 2025
pág. 8989
INTRODUÇÃO
A Síndrome de Noonan (SN) é uma condição genética com expressão fenotípica altamente variável,
caracterizada por uma série de manifestações clínicas que afetam principalmente o desenvolvimento
cardíaco, facial, e o crescimento geral. Descrita inicialmente na década de 1960, a SN tem uma
prevalência estimada de 1 em cada 1.000 a 2.500 nascidos vivos, sendo uma das síndromes mais comuns
dentro do grupo das rasopatias, que compartilham mutações na via de sinalização RAS/MAPK. A
identificação dessas mutações foi um marco significativo na compreensão da patogênese da SN, uma
vez que elas desempenham um papel central na regulação do ciclo celular, proliferação, e diferenciação
celular. Os avanços no diagnóstico genético molecular permitiram uma melhor caracterização da
síndrome, identificando não apenas os genes principais como PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS, mas
também outros genes associados, como NRAS, BRAF, MAP2K1 e RIT1. Esta introdução ao
conhecimento genético da SN facilita um manejo clínico mais eficiente e personalizado, destacando a
necessidade de um diagnóstico precoce e de um acompanhamento contínuo para mitigar as
complicações associadas à síndrome, que incluem, além das cardiopatias, problemas cognitivos,
distúrbios comportamentais, e riscos aumentados de malignidades.
Etiologia Genética
A Síndrome de Noonan (SN) é uma desordem genética com um fenótipo heterogêneo, cuja patogênese
está fortemente associada a mutações que perturbam a via de sinalização RAS/MAPK, uma cascata
crucial para a regulação do ciclo celular, proliferação, diferenciação e senescência celular. As mutações
identificadas em genes dessa via têm um impacto profundo na funcionalidade celular, resultando em
uma série de manifestações clínicas que caracterizam a SN.
Os genes mais comumente envolvidos na etiologia da SN incluem PTPN11, SOS1, RAF1, e KRAS. As
mutações nesses genes seguem um padrão de herança autossômica dominante e geralmente resultam na
ativação anormal da via RAS/MAPK, levando a um desenvolvimento celular aberrante e,
consequentemente, aos diversos sinais clínicos observados na síndrome.
- PTPN11: Este gene, que codifica a proteína tirosina fosfatase SHP-2, é o mais frequentemente mutado
em pacientes com SN, responsável por cerca de 50% dos casos. A mutação no PTPN11 resulta na
hiperativação da SHP-2, comprometendo a regulação negativa da via RAS/MAPK. Estudos mostram
INTRODUÇÃO
A Síndrome de Noonan (SN) é uma condição genética com expressão fenotípica altamente variável,
caracterizada por uma série de manifestações clínicas que afetam principalmente o desenvolvimento
cardíaco, facial, e o crescimento geral. Descrita inicialmente na década de 1960, a SN tem uma
prevalência estimada de 1 em cada 1.000 a 2.500 nascidos vivos, sendo uma das síndromes mais comuns
dentro do grupo das rasopatias, que compartilham mutações na via de sinalização RAS/MAPK. A
identificação dessas mutações foi um marco significativo na compreensão da patogênese da SN, uma
vez que elas desempenham um papel central na regulação do ciclo celular, proliferação, e diferenciação
celular. Os avanços no diagnóstico genético molecular permitiram uma melhor caracterização da
síndrome, identificando não apenas os genes principais como PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS, mas
também outros genes associados, como NRAS, BRAF, MAP2K1 e RIT1. Esta introdução ao
conhecimento genético da SN facilita um manejo clínico mais eficiente e personalizado, destacando a
necessidade de um diagnóstico precoce e de um acompanhamento contínuo para mitigar as
complicações associadas à síndrome, que incluem, além das cardiopatias, problemas cognitivos,
distúrbios comportamentais, e riscos aumentados de malignidades.
Etiologia Genética
A Síndrome de Noonan (SN) é uma desordem genética com um fenótipo heterogêneo, cuja patogênese
está fortemente associada a mutações que perturbam a via de sinalização RAS/MAPK, uma cascata
crucial para a regulação do ciclo celular, proliferação, diferenciação e senescência celular. As mutações
identificadas em genes dessa via têm um impacto profundo na funcionalidade celular, resultando em
uma série de manifestações clínicas que caracterizam a SN.
Os genes mais comumente envolvidos na etiologia da SN incluem PTPN11, SOS1, RAF1, e KRAS. As
mutações nesses genes seguem um padrão de herança autossômica dominante e geralmente resultam na
ativação anormal da via RAS/MAPK, levando a um desenvolvimento celular aberrante e,
consequentemente, aos diversos sinais clínicos observados na síndrome.
- PTPN11: Este gene, que codifica a proteína tirosina fosfatase SHP-2, é o mais frequentemente mutado
em pacientes com SN, responsável por cerca de 50% dos casos. A mutação no PTPN11 resulta na
hiperativação da SHP-2, comprometendo a regulação negativa da via RAS/MAPK. Estudos mostram
pág. 8990
que essa alteração promove um ambiente celular propício à desregulação do crescimento e
desenvolvimento tecidual (Tartaglia et al., 2001). A robustez das evidências é alta, dado o grande
número de casos confirmados e a replicabilidade dos achados em diferentes populações.
- SOS1: Mutações em *SOS1* são responsáveis por aproximadamente 10-15% dos casos de SN e
também levam à ativação exacerbada da via RAS. Essas mutações estão associadas a um fenótipo que
frequentemente inclui características faciais marcantes e problemas cutâneos, além de um risco
aumentado para complicações cardíacas (Roberts et al., 2007). A evidência que suporta a implicação de
SOS1 na SN é consistente, com várias séries de casos corroborando sua importância.
- RAF1: Mutações no gene RAF1, presentes em cerca de 10% dos casos, têm uma forte correlação com
a cardiomiopatia hipertrófica, uma condição cardíaca grave que pode ser uma das manifestações mais
sérias da SN. A patogênese associada a RAF1 destaca a importância deste gene no desenvolvimento
cardíaco, reforçando o risco elevado de cardiopatia em pacientes com estas mutações (Pandit et al.,
2007).
- KRAS: Embora menos comuns, as mutações no gene KRAS estão associadas a um quadro clínico
mais severo e a uma maior variabilidade fenotípica. Pacientes com mutações em KRAS frequentemente
apresentam maior risco de desenvolvimento de malignidades, o que sugere um impacto mais profundo
e abrangente da disfunção da via RAS/MAPK (Carta et al., 2006). As evidências, embora limitadas em
número de casos, são fortes no que diz respeito à gravidade dos sintomas associados.
Além desses, outros genes como NRAS, BRAF, MAP2K1, e RIT1 têm sido implicados em subgrupos
de pacientes com SN, aumentando a complexidade genética e ampliando o espectro clínico da síndrome
(Ceccherini et al., 2011). A presença de mutações nesses genes reforça a natureza altamente variável da
SN, tornando o diagnóstico genético uma ferramenta essencial para a compreensão e manejo da doença.
Esses achados sublinham a importância de um diagnóstico genético preciso, que pode não apenas
confirmar a presença da síndrome, mas também fornecer informações críticas sobre o prognóstico e o
manejo clínico, especialmente em relação às complicações associadas a mutações específicas. A
complexidade genética da Síndrome de Noonan continua a ser um campo de pesquisa ativo, com novos
genes e mecanismos patológicos sendo progressivamente identificados, o que potencialmente amplia as
opções de intervenção terapêutica e de aconselhamento genético.
que essa alteração promove um ambiente celular propício à desregulação do crescimento e
desenvolvimento tecidual (Tartaglia et al., 2001). A robustez das evidências é alta, dado o grande
número de casos confirmados e a replicabilidade dos achados em diferentes populações.
- SOS1: Mutações em *SOS1* são responsáveis por aproximadamente 10-15% dos casos de SN e
também levam à ativação exacerbada da via RAS. Essas mutações estão associadas a um fenótipo que
frequentemente inclui características faciais marcantes e problemas cutâneos, além de um risco
aumentado para complicações cardíacas (Roberts et al., 2007). A evidência que suporta a implicação de
SOS1 na SN é consistente, com várias séries de casos corroborando sua importância.
- RAF1: Mutações no gene RAF1, presentes em cerca de 10% dos casos, têm uma forte correlação com
a cardiomiopatia hipertrófica, uma condição cardíaca grave que pode ser uma das manifestações mais
sérias da SN. A patogênese associada a RAF1 destaca a importância deste gene no desenvolvimento
cardíaco, reforçando o risco elevado de cardiopatia em pacientes com estas mutações (Pandit et al.,
2007).
- KRAS: Embora menos comuns, as mutações no gene KRAS estão associadas a um quadro clínico
mais severo e a uma maior variabilidade fenotípica. Pacientes com mutações em KRAS frequentemente
apresentam maior risco de desenvolvimento de malignidades, o que sugere um impacto mais profundo
e abrangente da disfunção da via RAS/MAPK (Carta et al., 2006). As evidências, embora limitadas em
número de casos, são fortes no que diz respeito à gravidade dos sintomas associados.
Além desses, outros genes como NRAS, BRAF, MAP2K1, e RIT1 têm sido implicados em subgrupos
de pacientes com SN, aumentando a complexidade genética e ampliando o espectro clínico da síndrome
(Ceccherini et al., 2011). A presença de mutações nesses genes reforça a natureza altamente variável da
SN, tornando o diagnóstico genético uma ferramenta essencial para a compreensão e manejo da doença.
Esses achados sublinham a importância de um diagnóstico genético preciso, que pode não apenas
confirmar a presença da síndrome, mas também fornecer informações críticas sobre o prognóstico e o
manejo clínico, especialmente em relação às complicações associadas a mutações específicas. A
complexidade genética da Síndrome de Noonan continua a ser um campo de pesquisa ativo, com novos
genes e mecanismos patológicos sendo progressivamente identificados, o que potencialmente amplia as
opções de intervenção terapêutica e de aconselhamento genético.
pág. 8991
Figuras com exemplos para identificação
Figura 1: Newborn with Noonan syndrome. Imagem adaptada de: Bhambhani, V., & Muenke, M.
(2014). Noonan Syndrome. American Family Physician, 89(1), 37–43.
Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4099190/
Diagnóstico e Identificação Clínica
O diagnóstico da Síndrome de Noonan (SN) é primordialmente baseado na avaliação dos critérios
clínicos característicos da síndrome, complementado por testes genéticos que são cruciais para a
confirmação diagnóstica e identificação do gene específico afetado. Dada a considerável
heterogeneidade fenotípica observada na SN, um número significativo de indivíduos permanece sem
diagnóstico, especialmente aqueles cujas manifestações clínicas são mais sutis ou atípicas. Os sinais
clínicos mais prevalentes incluem anomalias faciais distintivas, como hipertelorismo (olhos afastados),
ptose palpebral (pálpebras caídas), e pavilhões auriculares de implantação baixa, que contribuem para
um fenótipo facial reconhecível. Além disso, defeitos cardíacos congênitos, como estenose pulmonar e
cardiomiopatia hipertrófica, são frequentemente observados, juntamente com a baixa estatura. No
entanto, é importante salientar que nem todos os pacientes com SN apresentam baixa estatura ou pescoço
alado, características que são frequentemente, mas não universalmente, associadas à síndrome (Roberts
et al., 2013; Romano et al., 2010). A variabilidade fenotípica exige uma abordagem diagnóstica
Figuras com exemplos para identificação
Figura 1: Newborn with Noonan syndrome. Imagem adaptada de: Bhambhani, V., & Muenke, M.
(2014). Noonan Syndrome. American Family Physician, 89(1), 37–43.
Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4099190/
Diagnóstico e Identificação Clínica
O diagnóstico da Síndrome de Noonan (SN) é primordialmente baseado na avaliação dos critérios
clínicos característicos da síndrome, complementado por testes genéticos que são cruciais para a
confirmação diagnóstica e identificação do gene específico afetado. Dada a considerável
heterogeneidade fenotípica observada na SN, um número significativo de indivíduos permanece sem
diagnóstico, especialmente aqueles cujas manifestações clínicas são mais sutis ou atípicas. Os sinais
clínicos mais prevalentes incluem anomalias faciais distintivas, como hipertelorismo (olhos afastados),
ptose palpebral (pálpebras caídas), e pavilhões auriculares de implantação baixa, que contribuem para
um fenótipo facial reconhecível. Além disso, defeitos cardíacos congênitos, como estenose pulmonar e
cardiomiopatia hipertrófica, são frequentemente observados, juntamente com a baixa estatura. No
entanto, é importante salientar que nem todos os pacientes com SN apresentam baixa estatura ou pescoço
alado, características que são frequentemente, mas não universalmente, associadas à síndrome (Roberts
et al., 2013; Romano et al., 2010). A variabilidade fenotípica exige uma abordagem diagnóstica
pág. 8992
abrangente que combine critérios clínicos e ferramentas moleculares para assegurar a precisão do
diagnóstico.
Importância do Teste Genético
O teste genético desempenha um papel fundamental na confirmação diagnóstica da SN, permitindo a
identificação do gene mutado e auxiliando no aconselhamento genético, especialmente em famílias com
histórico de SN. Além disso, o diagnóstico molecular pode orientar a vigilância clínica e o manejo
terapêutico, especialmente em relação aos riscos cardiovasculares e ao desenvolvimento de
malignidades, que variam dependendo do gene envolvido.
Manifestações Clínicas e Abordagens Terapêuticas
Os indivíduos com Síndrome de Noonan (SN) apresentam uma ampla gama de manifestações clínicas,
que vão além dos traços faciais característicos e das anomalias cardíacas. Entre as manifestações físicas
adicionais, destacam-se o pectus excavatum, linfedema, escoliose e criptorquidia. Contudo, a
apresentação clínica na SN é altamente variável, o que exige uma abordagem personalizada para cada
paciente. Em termos comportamentais, a SN pode estar associada a dificuldades de aprendizado, déficits
de atenção e, em alguns casos, a problemas de comportamento, embora a inteligência geralmente esteja
dentro da faixa normal (Noonan et al., 2005).
À medida que os indivíduos com SN envelhecem, há um aumento no risco de desenvolvimento de
complicações cardiovasculares, como hipertensão arterial, e, em menor escala, neoplasias, incluindo
leucemia mieloide juvenil e rabdomiossarcoma. A vigilância contínua e o manejo clínico regular são
cruciais para mitigar esses riscos e melhorar a qualidade de vida dos pacientes (Tartaglia et al., 2011).
O tratamento da Síndrome de Noonan é principalmente sintomático, requerendo uma abordagem
multidisciplinar que abranja o manejo cardiológico, endocrinológico e educacional. Para pacientes com
baixa estatura significativa, a terapia com hormônio de crescimento pode ser uma opção viável. Além
disso, a avaliação pré-natal e os testes genéticos para descendentes são fortemente recomendados,
especialmente devido ao risco de transmissão da mutação genética associada à síndrome, que segue um
padrão de herança autossômica dominante com uma probabilidade de 50% (Allanson et al., 2013). Os
riscos cardíacos nos descendentes variam conforme o gene afetado, sendo mais prevalentes em casos
com mutações nos genes PTPN11 e RAF1.
abrangente que combine critérios clínicos e ferramentas moleculares para assegurar a precisão do
diagnóstico.
Importância do Teste Genético
O teste genético desempenha um papel fundamental na confirmação diagnóstica da SN, permitindo a
identificação do gene mutado e auxiliando no aconselhamento genético, especialmente em famílias com
histórico de SN. Além disso, o diagnóstico molecular pode orientar a vigilância clínica e o manejo
terapêutico, especialmente em relação aos riscos cardiovasculares e ao desenvolvimento de
malignidades, que variam dependendo do gene envolvido.
Manifestações Clínicas e Abordagens Terapêuticas
Os indivíduos com Síndrome de Noonan (SN) apresentam uma ampla gama de manifestações clínicas,
que vão além dos traços faciais característicos e das anomalias cardíacas. Entre as manifestações físicas
adicionais, destacam-se o pectus excavatum, linfedema, escoliose e criptorquidia. Contudo, a
apresentação clínica na SN é altamente variável, o que exige uma abordagem personalizada para cada
paciente. Em termos comportamentais, a SN pode estar associada a dificuldades de aprendizado, déficits
de atenção e, em alguns casos, a problemas de comportamento, embora a inteligência geralmente esteja
dentro da faixa normal (Noonan et al., 2005).
À medida que os indivíduos com SN envelhecem, há um aumento no risco de desenvolvimento de
complicações cardiovasculares, como hipertensão arterial, e, em menor escala, neoplasias, incluindo
leucemia mieloide juvenil e rabdomiossarcoma. A vigilância contínua e o manejo clínico regular são
cruciais para mitigar esses riscos e melhorar a qualidade de vida dos pacientes (Tartaglia et al., 2011).
O tratamento da Síndrome de Noonan é principalmente sintomático, requerendo uma abordagem
multidisciplinar que abranja o manejo cardiológico, endocrinológico e educacional. Para pacientes com
baixa estatura significativa, a terapia com hormônio de crescimento pode ser uma opção viável. Além
disso, a avaliação pré-natal e os testes genéticos para descendentes são fortemente recomendados,
especialmente devido ao risco de transmissão da mutação genética associada à síndrome, que segue um
padrão de herança autossômica dominante com uma probabilidade de 50% (Allanson et al., 2013). Os
riscos cardíacos nos descendentes variam conforme o gene afetado, sendo mais prevalentes em casos
com mutações nos genes PTPN11 e RAF1.
pág. 8993
Apesar da ausência de tratamentos genéticos específicos capazes de corrigir ou reverter as mutações
associadas à SN, algumas abordagens terapêuticas têm sido desenvolvidas com o objetivo de atenuar os
riscos e manejar as complicações, baseando-se na compreensão das vias moleculares envolvidas
(Roberts et al., 2013).
Abordagens Terapêuticas Baseadas em Alvos Moleculares
Pesquisas recentes têm investigado o potencial terapêutico dos inibidores de vias de sinalização, com
foco especial na via RAS/MAPK, que frequentemente apresenta hiperatividade em condições associadas
à Síndrome de Noonan (SN). Embora essas terapias estejam ainda em estágios experimentais e sejam
aplicadas principalmente em oncologia, há um crescente interesse em explorar sua aplicabilidade no
contexto de doenças genéticas como a SN. A utilização de inibidores de MEK, por exemplo, tem sido
avaliada em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos iniciais, com o objetivo de atenuar a hiperatividade
da via RAS/MAPK, que é central na patogênese da SN (Rauen, 2013). A evidência até o momento
sugere que, ao modular essa via, é possível mitigar algumas das manifestações clínicas mais graves da
síndrome, embora sejam necessários mais estudos para validar a eficácia e segurança dessas abordagens
em populações específicas (Jindal et al., 2015).
Tratamentos Sintomáticos e Preventivos
O manejo clínico da Síndrome de Noonan (SN) é centrado em tratamentos sintomáticos e na prevenção
de complicações associadas. As intervenções variam conforme as manifestações clínicas e incluem
monitoramento regular e terapias específicas para diferentes sistemas afetados:
1. Cardiovascular: Pacientes com cardiopatias congênitas, como estenose pulmonar ou
cardiomiopatia hipertrófica, necessitam de acompanhamento contínuo por um cardiologista.
Dependendo da gravidade da condição, pode ser necessária intervenção cirúrgica ou tratamento
medicamentoso, a fim de prevenir ou minimizar complicações cardíacas (Allanson et al., 2013).
2. Endocrinológico: A terapia com hormônio de crescimento é uma opção para tratar a baixa
estatura, especialmente em pacientes com deficiência significativa de crescimento. Essa
abordagem terapêutica requer uma avaliação rigorosa dos riscos e benefícios, levando em
consideração o perfil individual do paciente e o potencial impacto a longo prazo (Noonan et al.,
2003).
Apesar da ausência de tratamentos genéticos específicos capazes de corrigir ou reverter as mutações
associadas à SN, algumas abordagens terapêuticas têm sido desenvolvidas com o objetivo de atenuar os
riscos e manejar as complicações, baseando-se na compreensão das vias moleculares envolvidas
(Roberts et al., 2013).
Abordagens Terapêuticas Baseadas em Alvos Moleculares
Pesquisas recentes têm investigado o potencial terapêutico dos inibidores de vias de sinalização, com
foco especial na via RAS/MAPK, que frequentemente apresenta hiperatividade em condições associadas
à Síndrome de Noonan (SN). Embora essas terapias estejam ainda em estágios experimentais e sejam
aplicadas principalmente em oncologia, há um crescente interesse em explorar sua aplicabilidade no
contexto de doenças genéticas como a SN. A utilização de inibidores de MEK, por exemplo, tem sido
avaliada em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos iniciais, com o objetivo de atenuar a hiperatividade
da via RAS/MAPK, que é central na patogênese da SN (Rauen, 2013). A evidência até o momento
sugere que, ao modular essa via, é possível mitigar algumas das manifestações clínicas mais graves da
síndrome, embora sejam necessários mais estudos para validar a eficácia e segurança dessas abordagens
em populações específicas (Jindal et al., 2015).
Tratamentos Sintomáticos e Preventivos
O manejo clínico da Síndrome de Noonan (SN) é centrado em tratamentos sintomáticos e na prevenção
de complicações associadas. As intervenções variam conforme as manifestações clínicas e incluem
monitoramento regular e terapias específicas para diferentes sistemas afetados:
1. Cardiovascular: Pacientes com cardiopatias congênitas, como estenose pulmonar ou
cardiomiopatia hipertrófica, necessitam de acompanhamento contínuo por um cardiologista.
Dependendo da gravidade da condição, pode ser necessária intervenção cirúrgica ou tratamento
medicamentoso, a fim de prevenir ou minimizar complicações cardíacas (Allanson et al., 2013).
2. Endocrinológico: A terapia com hormônio de crescimento é uma opção para tratar a baixa
estatura, especialmente em pacientes com deficiência significativa de crescimento. Essa
abordagem terapêutica requer uma avaliação rigorosa dos riscos e benefícios, levando em
consideração o perfil individual do paciente e o potencial impacto a longo prazo (Noonan et al.,
2003).
pág. 8994
3. Neurológico e Comportamental: Intervenções precoces são cruciais para crianças com
dificuldades de aprendizado ou problemas comportamentais. Essas intervenções podem incluir
terapia ocupacional, fonoaudiologia e suporte educacional personalizado, que são essenciais
para melhorar os resultados cognitivos e comportamentais dos pacientes com SN (Pierpont et
al., 2009).
4. Genético e Aconselhamento Familiar: O aconselhamento genético desempenha um papel vital
ao ajudar as famílias a compreenderem os riscos de transmissão da SN e a importância do
diagnóstico precoce em descendentes. A realização de testes genéticos é fundamental não
apenas para a confirmação diagnóstica, mas também para a identificação precoce de indivíduos
em risco, o que permite a implementação de medidas preventivas e um monitoramento contínuo
para complicações associadas à síndrome. Essas complicações incluem problemas cardíacos,
dificuldades de aprendizado, risco aumentado de malignidades, como leucemia mieloide
juvenil, e distúrbios de crescimento (Roberts et al., 2013). O diagnóstico precoce por meio de
testes genéticos possibilita o desenvolvimento de estratégias de manejo personalizadas, visando
minimizar o impacto dessas complicações ao longo da vida do paciente. Em alguns casos, o
diagnóstico pré-natal pode ser considerado, permitindo um planejamento antecipado e uma
vigilância mais atenta ao recém-nascido (Tartaglia et al., 2010).
Percentual de Chances do Filho Nascer Cardiopata
A probabilidade de um filho nascer com uma cardiopatia no contexto da Síndrome de Noonan (SN) está
diretamente relacionada ao gene específico envolvido na mutação. Estudos indicam que entre 50% e
80% das pessoas com SN apresentam alguma forma de cardiopatia congênita. As condições cardíacas
mais frequentemente associadas à síndrome são a estenose pulmonar e a cardiomiopatia hipertrófica
(Tartaglia et al., 2010).
• Herança Autossômica Dominante: A SN é uma condição autossômica dominante, o que implica
que se um dos pais possui a síndrome, há uma chance de 50% de que a mutação genética seja
transmitida ao filho. Dos indivíduos que herdam a mutação, estima-se que entre 50% e 80%
desenvolvem algum tipo de cardiopatia, dependendo da mutação específica e do gene afetado
(Allanson et al., 2013).
3. Neurológico e Comportamental: Intervenções precoces são cruciais para crianças com
dificuldades de aprendizado ou problemas comportamentais. Essas intervenções podem incluir
terapia ocupacional, fonoaudiologia e suporte educacional personalizado, que são essenciais
para melhorar os resultados cognitivos e comportamentais dos pacientes com SN (Pierpont et
al., 2009).
4. Genético e Aconselhamento Familiar: O aconselhamento genético desempenha um papel vital
ao ajudar as famílias a compreenderem os riscos de transmissão da SN e a importância do
diagnóstico precoce em descendentes. A realização de testes genéticos é fundamental não
apenas para a confirmação diagnóstica, mas também para a identificação precoce de indivíduos
em risco, o que permite a implementação de medidas preventivas e um monitoramento contínuo
para complicações associadas à síndrome. Essas complicações incluem problemas cardíacos,
dificuldades de aprendizado, risco aumentado de malignidades, como leucemia mieloide
juvenil, e distúrbios de crescimento (Roberts et al., 2013). O diagnóstico precoce por meio de
testes genéticos possibilita o desenvolvimento de estratégias de manejo personalizadas, visando
minimizar o impacto dessas complicações ao longo da vida do paciente. Em alguns casos, o
diagnóstico pré-natal pode ser considerado, permitindo um planejamento antecipado e uma
vigilância mais atenta ao recém-nascido (Tartaglia et al., 2010).
Percentual de Chances do Filho Nascer Cardiopata
A probabilidade de um filho nascer com uma cardiopatia no contexto da Síndrome de Noonan (SN) está
diretamente relacionada ao gene específico envolvido na mutação. Estudos indicam que entre 50% e
80% das pessoas com SN apresentam alguma forma de cardiopatia congênita. As condições cardíacas
mais frequentemente associadas à síndrome são a estenose pulmonar e a cardiomiopatia hipertrófica
(Tartaglia et al., 2010).
• Herança Autossômica Dominante: A SN é uma condição autossômica dominante, o que implica
que se um dos pais possui a síndrome, há uma chance de 50% de que a mutação genética seja
transmitida ao filho. Dos indivíduos que herdam a mutação, estima-se que entre 50% e 80%
desenvolvem algum tipo de cardiopatia, dependendo da mutação específica e do gene afetado
(Allanson et al., 2013).
pág. 8995
• Mutações Específicas: A associação entre genes específicos e tipos de cardiopatias é bem
estabelecida na literatura. Por exemplo, mutações no gene PTPN11 estão frequentemente
associadas à estenose pulmonar, uma condição caracterizada pelo estreitamento da válvula
pulmonar, que dificulta o fluxo sanguíneo do coração para os pulmões. Por outro lado, mutações
no gene RAF1 têm uma forte correlação com a cardiomiopatia hipertrófica, uma doença
caracterizada pelo espessamento das paredes do coração. Em casos de mutação em RAF1, a
probabilidade de desenvolver cardiomiopatia hipertrófica ultrapassa os 90% (Pandit et al., 2007).
Relação entre Cardiopatia e Síndrome de Noonan
Nem todas as pessoas que nascem com cardiopatias congênitas apresentam Síndrome de Noonan (SN).
Cardiopatias congênitas são condições relativamente comuns e podem ocorrer de forma isolada, sem
estarem necessariamente associadas a síndromes genéticas específicas. No entanto, quando uma
cardiopatia, como estenose pulmonar ou cardiomiopatia hipertrófica, é identificada em conjunto com
outros sinais clínicos característicos de SN — como hipertelorismo (olhos afastados), ptose (pálpebras
caídas) e, em alguns casos, baixa estatura — a Síndrome de Noonan deve ser considerada como uma
possível causa no diagnóstico diferencial (Roberts et al., 2013). Para alcançar um diagnóstico preciso,
especialmente em casos suspeitos de SN, é altamente recomendável a realização de testes genéticos.
Esses testes não só confirmam a presença da síndrome, mas também fornecem informações cruciais
para prever a probabilidade de outras complicações associadas, incluindo complicações cardíacas. Além
disso, o diagnóstico genético permite um manejo mais direcionado e precoce da condição, possibilitando
intervenções terapêuticas mais eficazes e um acompanhamento médico ajustado às necessidades
específicas do paciente (Tartaglia et al., 2011).
Variabilidade Fenotípica da Síndrome de Noonan
A Síndrome de Noonan (SN) é amplamente reconhecida por sua significativa variabilidade fenotípica.
Essa variabilidade implica que indivíduos com SN podem exibir um espectro vasto de características
clínicas, e os sinais clássicos da síndrome podem não estar presentes em todos os casos (Tartaglia et al.,
2010). Entre as características fenotípicas frequentemente observadas, a baixa estatura e o pescoço alado
são comuns, mas não são universais. Em alguns casos, indivíduos com SN podem ter estatura normal e
um pescoço sem alterações visíveis (Allanson et al., 2013). Outros traços fenotípicos, como
• Mutações Específicas: A associação entre genes específicos e tipos de cardiopatias é bem
estabelecida na literatura. Por exemplo, mutações no gene PTPN11 estão frequentemente
associadas à estenose pulmonar, uma condição caracterizada pelo estreitamento da válvula
pulmonar, que dificulta o fluxo sanguíneo do coração para os pulmões. Por outro lado, mutações
no gene RAF1 têm uma forte correlação com a cardiomiopatia hipertrófica, uma doença
caracterizada pelo espessamento das paredes do coração. Em casos de mutação em RAF1, a
probabilidade de desenvolver cardiomiopatia hipertrófica ultrapassa os 90% (Pandit et al., 2007).
Relação entre Cardiopatia e Síndrome de Noonan
Nem todas as pessoas que nascem com cardiopatias congênitas apresentam Síndrome de Noonan (SN).
Cardiopatias congênitas são condições relativamente comuns e podem ocorrer de forma isolada, sem
estarem necessariamente associadas a síndromes genéticas específicas. No entanto, quando uma
cardiopatia, como estenose pulmonar ou cardiomiopatia hipertrófica, é identificada em conjunto com
outros sinais clínicos característicos de SN — como hipertelorismo (olhos afastados), ptose (pálpebras
caídas) e, em alguns casos, baixa estatura — a Síndrome de Noonan deve ser considerada como uma
possível causa no diagnóstico diferencial (Roberts et al., 2013). Para alcançar um diagnóstico preciso,
especialmente em casos suspeitos de SN, é altamente recomendável a realização de testes genéticos.
Esses testes não só confirmam a presença da síndrome, mas também fornecem informações cruciais
para prever a probabilidade de outras complicações associadas, incluindo complicações cardíacas. Além
disso, o diagnóstico genético permite um manejo mais direcionado e precoce da condição, possibilitando
intervenções terapêuticas mais eficazes e um acompanhamento médico ajustado às necessidades
específicas do paciente (Tartaglia et al., 2011).
Variabilidade Fenotípica da Síndrome de Noonan
A Síndrome de Noonan (SN) é amplamente reconhecida por sua significativa variabilidade fenotípica.
Essa variabilidade implica que indivíduos com SN podem exibir um espectro vasto de características
clínicas, e os sinais clássicos da síndrome podem não estar presentes em todos os casos (Tartaglia et al.,
2010). Entre as características fenotípicas frequentemente observadas, a baixa estatura e o pescoço alado
são comuns, mas não são universais. Em alguns casos, indivíduos com SN podem ter estatura normal e
um pescoço sem alterações visíveis (Allanson et al., 2013). Outros traços fenotípicos, como
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hipertelorismo (olhos afastados), ptose (pálpebras caídas), e características cardíacas, como estenose
pulmonar ou cardiomiopatia hipertrófica, tendem a ser mais consistentes e estão frequentemente
presentes em um maior número de casos (Roberts et al., 2013). Essa variabilidade sublinha a necessidade
de uma abordagem diagnóstica abrangente e personalizada para cada paciente.
Condições como hipertensão arterial, hipertireoidismo e depressão na fase adulta
A hipertensão arterial, por exemplo, pode se desenvolver em adultos com Síndrome de Noonan,
especialmente naqueles com cardiopatias congênitas como a estenose pulmonar ou a cardiomiopatia
hipertrófica, condições que podem levar a alterações hemodinâmicas e, consequentemente, ao
desenvolvimento de hipertensão (TARTAGLIA et al., 2011). O tratamento da hipertensão nesses
pacientes deve seguir as diretrizes padrão, mas deve ser adaptado para levar em conta as cardiopatias
subjacentes, que podem influenciar a resposta ao tratamento (ROBEYNS et al., 2020).
No caso do hipertireoidismo, embora não seja uma condição comumente associada diretamente à
Síndrome de Noonan, disfunções da tireoide, incluindo hipotireoidismo, têm sido relatadas em algumas
pessoas com a síndrome (NOONAN, 2005). O hipertireoidismo, por sua vez, é menos frequentemente
documentado, mas pode ocorrer independentemente da síndrome. Uma avaliação endocrinológica
completa é essencial para determinar a causa do hipertireoidismo em pacientes com Síndrome de
Noonan e ajustar o tratamento de acordo com as necessidades individuais (TARTAGLIA; GELB, 2005).
Em relação à saúde mental, indivíduos com Síndrome de Noonan têm um risco aumentado de
desenvolver distúrbios psiquiátricos, como depressão e ansiedade, frequentemente relacionados às
dificuldades de adaptação social, problemas de aprendizado e o estresse crônico decorrente das
complicações médicas e sociais associadas à síndrome (LEE et al., 2014). A presença dessas condições
em pessoas com doenças crônicas, como a Síndrome de Noonan, pode ser mais prevalente devido à
carga psicológica associada às limitações funcionais e ao impacto das complicações físicas ao longo da
vida (AXELRAD et al., 2011).
Além disso, a Síndrome de Noonan pode estar associada a outros problemas, como dificuldades
cognitivas, distúrbios do sono, anomalias musculoesqueléticas, e problemas de coagulação sanguínea,
como a tendência a sangramentos excessivos (TARTAGLIA et al., 2010). A coexistência dessas
condições em um adulto com suspeita de Síndrome de Noonan justifica uma avaliação médica
hipertelorismo (olhos afastados), ptose (pálpebras caídas), e características cardíacas, como estenose
pulmonar ou cardiomiopatia hipertrófica, tendem a ser mais consistentes e estão frequentemente
presentes em um maior número de casos (Roberts et al., 2013). Essa variabilidade sublinha a necessidade
de uma abordagem diagnóstica abrangente e personalizada para cada paciente.
Condições como hipertensão arterial, hipertireoidismo e depressão na fase adulta
A hipertensão arterial, por exemplo, pode se desenvolver em adultos com Síndrome de Noonan,
especialmente naqueles com cardiopatias congênitas como a estenose pulmonar ou a cardiomiopatia
hipertrófica, condições que podem levar a alterações hemodinâmicas e, consequentemente, ao
desenvolvimento de hipertensão (TARTAGLIA et al., 2011). O tratamento da hipertensão nesses
pacientes deve seguir as diretrizes padrão, mas deve ser adaptado para levar em conta as cardiopatias
subjacentes, que podem influenciar a resposta ao tratamento (ROBEYNS et al., 2020).
No caso do hipertireoidismo, embora não seja uma condição comumente associada diretamente à
Síndrome de Noonan, disfunções da tireoide, incluindo hipotireoidismo, têm sido relatadas em algumas
pessoas com a síndrome (NOONAN, 2005). O hipertireoidismo, por sua vez, é menos frequentemente
documentado, mas pode ocorrer independentemente da síndrome. Uma avaliação endocrinológica
completa é essencial para determinar a causa do hipertireoidismo em pacientes com Síndrome de
Noonan e ajustar o tratamento de acordo com as necessidades individuais (TARTAGLIA; GELB, 2005).
Em relação à saúde mental, indivíduos com Síndrome de Noonan têm um risco aumentado de
desenvolver distúrbios psiquiátricos, como depressão e ansiedade, frequentemente relacionados às
dificuldades de adaptação social, problemas de aprendizado e o estresse crônico decorrente das
complicações médicas e sociais associadas à síndrome (LEE et al., 2014). A presença dessas condições
em pessoas com doenças crônicas, como a Síndrome de Noonan, pode ser mais prevalente devido à
carga psicológica associada às limitações funcionais e ao impacto das complicações físicas ao longo da
vida (AXELRAD et al., 2011).
Além disso, a Síndrome de Noonan pode estar associada a outros problemas, como dificuldades
cognitivas, distúrbios do sono, anomalias musculoesqueléticas, e problemas de coagulação sanguínea,
como a tendência a sangramentos excessivos (TARTAGLIA et al., 2010). A coexistência dessas
condições em um adulto com suspeita de Síndrome de Noonan justifica uma avaliação médica
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abrangente, com a confirmação do diagnóstico por meio de testes genéticos, o que permite uma melhor
compreensão das interações entre essas condições e o desenvolvimento de um plano de tratamento
integrado (ROBEYNS et al., 2020). A avaliação genética é crucial para confirmar o diagnóstico da
Síndrome de Noonan e orientar o manejo clínico adequado. Além disso, é recomendada a consulta com
um cardiologista para monitorar e tratar a hipertensão arterial, com um endocrinologista para manejar o
hipertireoidismo e outras possíveis disfunções hormonais, e com um psiquiatra ou psicólogo para o
tratamento da depressão, considerando o impacto global da síndrome na vida do paciente (LEE et al.,
2014). Cada uma dessas condições deve ser gerida de forma integrada, com a colaboração de diferentes
especialistas, visando otimizar a qualidade de vida do paciente.
Perspectivas Futuras
Embora os tratamentos atuais para a Síndrome de Noonan (SN) sejam principalmente voltados para o
manejo dos sintomas, a pesquisa científica continua a explorar intervenções que possam abordar
diretamente as causas genéticas subjacentes à condição. Entre as áreas mais promissoras estão as terapias
gênicas e as técnicas de edição genética, como a tecnologia CRISPR-Cas9. Essas abordagens inovadoras
oferecem um potencial significativo para corrigir as mutações genéticas responsáveis pela SN. No
entanto, essas terapias ainda estão em estágios iniciais de desenvolvimento e enfrentam desafios técnicos
e éticos substanciais antes de poderem ser amplamente aplicadas em contextos clínicos (Doudna;
Charpentier, 2014).
Atualmente, embora um tratamento curativo que modifique o curso genético da Síndrome de Noonan
não esteja disponível, as intervenções médicas podem, de fato, reduzir de maneira significativa os riscos
associados e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. A pesquisa contínua em terapias baseadas em
alvos moleculares, incluindo inibidores da via RAS/MAPK, alimenta a esperança de que tratamentos
mais específicos e eficazes sejam desenvolvidos no futuro, proporcionando uma abordagem mais
personalizada e direcionada para o manejo da SN (Tartaglia et al., 2011).
CONCLUSÃO
A Síndrome de Noonan representa um desafio clínico e genético devido à sua variabilidade fenotípica
e à diversidade genética subjacente. A compreensão aprofundada das bases moleculares da síndrome,
aliada ao diagnóstico precoce por meio de testes genéticos, é crucial para o manejo adequado e para a
abrangente, com a confirmação do diagnóstico por meio de testes genéticos, o que permite uma melhor
compreensão das interações entre essas condições e o desenvolvimento de um plano de tratamento
integrado (ROBEYNS et al., 2020). A avaliação genética é crucial para confirmar o diagnóstico da
Síndrome de Noonan e orientar o manejo clínico adequado. Além disso, é recomendada a consulta com
um cardiologista para monitorar e tratar a hipertensão arterial, com um endocrinologista para manejar o
hipertireoidismo e outras possíveis disfunções hormonais, e com um psiquiatra ou psicólogo para o
tratamento da depressão, considerando o impacto global da síndrome na vida do paciente (LEE et al.,
2014). Cada uma dessas condições deve ser gerida de forma integrada, com a colaboração de diferentes
especialistas, visando otimizar a qualidade de vida do paciente.
Perspectivas Futuras
Embora os tratamentos atuais para a Síndrome de Noonan (SN) sejam principalmente voltados para o
manejo dos sintomas, a pesquisa científica continua a explorar intervenções que possam abordar
diretamente as causas genéticas subjacentes à condição. Entre as áreas mais promissoras estão as terapias
gênicas e as técnicas de edição genética, como a tecnologia CRISPR-Cas9. Essas abordagens inovadoras
oferecem um potencial significativo para corrigir as mutações genéticas responsáveis pela SN. No
entanto, essas terapias ainda estão em estágios iniciais de desenvolvimento e enfrentam desafios técnicos
e éticos substanciais antes de poderem ser amplamente aplicadas em contextos clínicos (Doudna;
Charpentier, 2014).
Atualmente, embora um tratamento curativo que modifique o curso genético da Síndrome de Noonan
não esteja disponível, as intervenções médicas podem, de fato, reduzir de maneira significativa os riscos
associados e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. A pesquisa contínua em terapias baseadas em
alvos moleculares, incluindo inibidores da via RAS/MAPK, alimenta a esperança de que tratamentos
mais específicos e eficazes sejam desenvolvidos no futuro, proporcionando uma abordagem mais
personalizada e direcionada para o manejo da SN (Tartaglia et al., 2011).
CONCLUSÃO
A Síndrome de Noonan representa um desafio clínico e genético devido à sua variabilidade fenotípica
e à diversidade genética subjacente. A compreensão aprofundada das bases moleculares da síndrome,
aliada ao diagnóstico precoce por meio de testes genéticos, é crucial para o manejo adequado e para a
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melhora da qualidade de vida dos pacientes. O reconhecimento de sua manifestação clínica heterogênea
é vital para evitar diagnósticos tardios, especialmente em indivíduos com fenótipos menos evidentes.
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melhora da qualidade de vida dos pacientes. O reconhecimento de sua manifestação clínica heterogênea
é vital para evitar diagnósticos tardios, especialmente em indivíduos com fenótipos menos evidentes.
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