pág. 3310
ANÁLISIS DE EXPRESIÓN DIFERENCIAL DEL
PERFIL MIRNAS PLASMÁTICOS POR LA
INFECCIÓN SARS-COV-2 EN PERSONAS CON
VIH
DIFFERENTIAL EXPRESSION ANALYSIS OF PLASMA MIRNA
PROFILES DUE TO SARS-COV-2 INFECTION IN HIV-INFECTED
INDIVIDUALS
Diana González Villegas
Universidad Europea, Costa Rica
pág. 3311
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i2.17144
Análisis de Expresión Diferencial del Perfil miRNAs Plasmáticos por la
Infección SARS-CoV-2 en Personas con VIH
Diana González Villegas1
diana_0496@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0001-6184-5424
Universidad Europea
Costa Rica
RESUMEN
El virus del VIH es una epidemia mundial que altera la funcionalidad del sistema inmunológico,
haciendo a las personas afectadas más sensibles a desarrollar comorbilidades. Comprender las
interacciones entre el VIH y otras infecciones, como el SARS-CoV-2, es fundamental para mejorar la
atención y el manejo de esta población. Por ello, en este estudio hemos querido descifrar la expresión
diferencial de microARNs (miRNAs) plasmáticos en personas con VIH (PVIH) que se han recuperado
de la infección por SARS-CoV-2, comparándolos con PVIH sin antecedentes de COVID-19. Para
alcanzar este objetivo nuestra cohorte está formada por 20 PVIH que han sufrieron una infección por
SARS-CoV-2 al menos 4 semanas antes de la toma de la muestra y 18 PVIH sin historial previo de
infección por SARS-CoV-2. Con el RNA total de células mononucleares de sangre periférica, hemos
utilizado técnicas de secuenciación de ARN, análisis bioinformático, análisis exploratorio y de expresión
diferencial mediante modelos lineales generalizados con distribución binomial negativa. Tras el
preprocesado y normalización, se identificaron hasta 49 miRNAs expresados diferencialmente,
proporcionando evidencia de alteraciones persistentes en la regulación génica post-COVID. De la
misma manera, el análisis exploratorio reveló dos perfiles de expresión completamente diferenciados.
Los resultados indican que la infección por SARS-CoV-2 en PVIH genera cambios duraderos en la
expresión de miRNAs, incluso después de la recuperación clínica, lo que podría influir en la aparición
de comorbilidades y complicaciones a largo plazo. Este trabajo destaca la importancia de continuar
investigando la relación entre COVID-19 y VIH para desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas
más efectivas.
Palabras claves: VIH, microARNs (miRNAs), SARS-CoV-2
1
Autor principal
Correspondencia: diana_0496@hotmail.com
pág. 3312
Differential Expression Analysis of Plasma miRNA Profiles due to SARS-
CoV-2 Infection in HIV-Infected Individuals
ABSTRACT
HIV is a global epidemic that impairs the function of the immune system, making affected individuals
more susceptible to developing comorbidities. Understanding the interactions between HIV and other
infections, such as SARS-CoV-2, is crucial for improving the care and management of this population.
Therefore, in this study, we aimed to decipher the differential expression of plasma microRNAs
(miRNAs) in people living with HIV (PLWH) who have recovered from SARS-CoV-2 infection,
compared to PLWH with no history of COVID-19. To achieve this objective, our cohort consisted of 20
PLWH who had suffered a SARS-CoV-2 infection at least 4 weeks prior to sample collection and 18
PLWH with no previous history of SARS-CoV-2 infection. Using total RNA from peripheral blood
mononuclear cells, we employed RNA sequencing techniques, bioinformatics analysis, exploratory
analysis, and differential expression analysis using generalized linear models with a negative binomial
distribution. After preprocessing and normalization, up to 49 differentially expressed miRNAs were
identified, providing evidence of persistent alterations in post-COVID gene regulation. Similarly,
exploratory analysis revealed two completely differentiated expression profiles. The results indicate that
SARS-CoV-2 infection in PLWH induces lasting changes in miRNA expression, even after clinical
recovery, which could influence the occurrence of comorbidities and long-term complications. This
work highlights the importance of continuing to investigate the relationship between COVID-19 and HIV
to develop more effective diagnostic and therapeutic strategies.
Keywords: HIV, microRNAs (miRNAs), SARS-CoV-2
Artículo recibido 13 febrero 2025
Aceptado para publicación: 19 marzo 2025
pág. 3313
INTRODUCCIÓN
Epidemiología del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
La infección por el VIH y el diagnóstico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) aún
constituyen unos de los mayores problemas de salud pública en el mundo. De ahí que su vigilancia
epidemiológica y la investigación en VIH sigan teniendo gran prioridad. Según los datos del Programa
Conjunto de las Naciones Unidas las nuevas infecciones por VIH ascienden a 1,3 millones en 2022, año
en el cual 630.000 personas murieron por causas relacionadas con el VIH, el 13% de las cuales eran niños
menores de 15 años (ONU, 2024).
El VIH se transmite principalmente por vía sexual, a través de las mucosas orofaríngea, genital y anal,
o por vía parenteral, como transfusiones de sangre contaminada o uso compartido de agujas. Las células
clave involucradas en la infección por VIH son los linfocitos T CD4+, los macrófagos y las células
dendríticas, que poseen en su superficie receptores CD4 y correceptores CCR5 o CXCR4, dependiendo
del tipo de célula. Para que el virus infecte, se requiere que la glicoproteína gp120 del VIH se una al
receptor CD4, mientras que la gp41 facilita la fusión viral con la célula. El tipo de correceptor involucrado
define qué tipo de células serán infectadas; CXCR4 se encuentra en linfocitos T y CCR5 en macrófagos
y monocitos (Cordeiro, 2008).
Una vez que el VIH infecta la célula, se integra en el ADN celular y se replica, produciendo nuevas
partículas virales que destruyen las células infectadas. El virus se disemina principalmente a través de
los linfocitos CD4+ y macrófagos, diseminándose por los ganglios linfáticos y afectando órganos
linfoides como el bazo, amígdalas y adenoides. La disminución en los linfocitos CD4+ es un marcador
clave en la progresión hacia el SIDA, con una caída importante en la fase aguda de la infección, lo que
debilita el sistema inmunológico del huésped y permite el desarrollo de infecciones oportunistas
(Cordeiro, 2008).
El objetivo de la vigilancia es cuantificar la magnitud de la epidemia y definir las características de la
población afectada, en particular en relación con las formas de contagio del virus, buscando así grupos
o personas vulnerables y desarrollando estrategias de prevención. Los distintos factores
sociodemográficos, culturales, económicos y políticos de cada zona determinan la diferente evolución
de la epidemia en las distintas áreas geográficas del planeta (Carnicer-Pont, 2010). La importancia de
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la investigación que incluye tanto la patogénesis, la epidemiología y la demografía, la prevención y el
tratamiento del VIH y de las infecciones concurrentes, nos permite que estas investigaciones se centren
en la realización de investigaciones básicas para esclarecer los mecanismos biológicos y moleculares de
la transmisión, la replicación y los reservorios del VIH. El conocimiento de las vías celulares y
moleculares que intervienen en la enfermedad del VIH puede conducir a nuevas intervenciones
preventivas o terapéuticas, entre otros (Díaz- Castrillón, 2020).
Epidemiología de los coronavirus
Por otro lado, los coronavirus son una familia de virus descubiertos en 1960 que tienen una única cadena
de ARN de gran tamaño que codifica para las proteínas estructurales, de la envoltura, y de la
nucleocápside, así como para otras proteínas no estructurales (Cajamarca-Baron, 2021). Pertenecen a la
familia Coronaviridae, que a su vez forma parte de una familia más grande, Nidovirales. Los géneros
Alpha y Betacoronavirus tienen al murciélago como su huésped natural, los Gammacoronavirus a las
aves y los Deltacoronavirus a los cerdos. Son virus zoonóticos ya que se han reconocido hasta siete
tipos con capacidad de infectar a humanos: dos alfacoronavirus (229E y NL63) y cinco betacoronavirus
(OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-Cov_2) (Cajamarca-Baron, 2021).
Concretamente, el SARS-CoV2 y su enfermedad conocida como COVID-19 emergieron en 2019 como
pandemia y hasta el mes de junio de 2024, se han notificado más de 775 millones de casos confirmados
y más de siete millones de muertes en todo el mundo desde el comienzo de la pandemia donde su primer
caso diagnosticado fue en Wuhan, China (WHO, 2024). Su alta capacidad de contagio, asociada a su
elevada letalidad en personas con factores de riesgo, puso la economía mundial en una estrecha balanza
entre los aspectos económicos y el ámbito de la salud. Las tasas de infección y transmisión varían
según la región, las medidas de control implementadas y la presencia de variantes del virus. Sus
principales vías de transmisión son de persona a persona a través de gotículas respiratorias, contacto
directo y aerosoles (Díaz-Castrillón, 2020). La infección por SARS-Cov-2 se caracteriza por presentar
una amplia gama de síntomas que varían desde asintomáticos o leves gripales hasta graves y críticos,
llegando incluso a provocar la muerte. La sintomatología incluye fiebre, tos seca, disnea y fatiga como
los síntomas más comunes y leves (81%). Por otro lado, se estima que entre un 10% a 14% de los casos
son graves y requieren hospitalización, mientras que aproximadamente un 5% a 6% son críticos,
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presentando insuficiencia respiratoria, shock séptico o fallo multiorgánico (Molero-García, 2021). El
tiempo en que tardan los pacientes en recuperarse puede variar según los casos leves con alrededor de
10-14 días, mientras que los casos graves o críticos pueden tardar más de 28 días en recuperarse (Molero-
García, 2021).
Alteraciones post-COVID
En la investigación sobre las alteraciones post-COVID en pacientes VIH, se ha podido observar que,
tres meses después de la infección con SARS-Cov-2, los pacientes muestran una serie de síntomas
persistentes entre los cuales se encuentran la disnea, fatiga crónica o problemas neurológicos como
dificultad en la concentración o confusión. También se han identificado complicaciones
cardiovasculares y metabólicas en comparación con la población general post- COVID (Tesoriero,
2023). Respecto a los aspectos moleculares, se ha visto que, tras el aclaramiento del SARS-CoV-2, se
mantienen alterados parámetros como citoquinas proinflamatorias, en particular la interleucina-6 (IL-6)
y el factor de necrosis tumoral (TNF). Estas citoquinas, conocidas por su rol en la respuesta inflamatoria
aguda, continúan circulando en el organismo de algunos pacientes, lo que sugiere la presencia de un
estado inflamatorio crónico subyacente (Wang, 2020). Adicionalmente, se puede observar que
marcadores de coagulación se mantienen elevados como el dímero D, la proteína C reactiva (PCR) y
la ferritina.
Estos marcadores se pueden asociar con procesos inflamatorios sistémicos y coagulopatías (Wang,
2020). Además, también se ha llegado a observar una linfopenia persistente, provocando una
vulnerabilidad a infecciones secundarias a los pacientes (Wang, 2020).
Epidemiología de la coinfección por VIH y SARS-CoV-2
En personas con VIH (PVIH) coinfectadas por SARS-CoV-2 la respuesta inmune, evolución y
pronóstico son muy variables y/o subjetivos de acuerdo con el tratamiento antirretroviral (ART)
instaurado, tiempo de evolución con relación al diagnóstico y la supresión viral.
Los pacientes con VIH sin tratamiento, con diagnóstico reciente o que no alcanzan la supresión viral
pueden tener un sistema inmunitario comprometido (recuento de CD4 > 500 cel/mm3), siendo incluso
no solo vulnerables a los peores desenlaces por el SARV-CoV-2, sino en la presunta coinfección por
otros agentes oportunistas en el pulmón u otros sistemas orgánicos. Por otro lado, hay estudios que
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demuestran que las PVIH que han logrado la supresión viral y que cuentan con un recuento de linfocitos
CD4 similar a la población general, se verán afectadas por el SARS-CoV-2 con el mismo pronóstico que
las personas inmunocompetentes que desarrollan manifestaciones leves (Cajamarca-Baron, 2021).
Sin embargo, hay numerosas consideraciones que deben tenerse en cuenta. Aunque el ART reduzca
significativamente la activación y agotamiento inmune, estos parámetros siguen estando más elevados
que en las personas sin VIH (PSVIH) (Bourgi, 2021). Esto se traduce en una mayor incidencia de otras
comorbilidades no definitorias de SIDA, entre las cuales encontramos complicaciones cardiovasculares,
metabólicas, hepáticas, renales o neoplásicas (Bourgi, 2021). De la misma forma, se han demostrado
interacciones medicamentosas entre los tratamientos frente a ambas infecciones (Services., 2024)
Por todo esto comentado anteriormente, la coinfección por el SARS-CoV-2 requiere un enfoque
multidisciplinario y personalizado. Es esencial considerar no solo el estado virológico e inmunológico
del paciente sino el contexto sanitario de cada PVIH.
miRNAs y su importancia en infecciones virales
Los micro ARNs o miRNAs están siendo investigados por su potencial como biomarcadores en
infecciones virales debido a su capacidad para regular la expresión genética y las respuestas
inmunitarias. Los miRNAs son moléculas pequeñas de ARN de entre 17 a 25 nucleótidos no codificante
que modulan postranscripcionalmente multitud de genes y procesos celulares al interactuar con los ARN
mensajeros (ARNm) (Lu, 2018), desempeñando un papel crucial tanto en la progresión de la enfermedad
como en la respuesta del huésped a las infecciones virales. Los miRNAs pueden degradar o bloquear el
ARNm uniéndose a su extremo 3’ o mediante la caperuza 5’ y la cola poli-A; además, también son capaces
de unirse a promotores genéticos y estimular la expresión del ARNm (Huntzinger, 2011) (Lee, 2009).
Se ha observado que los miRNAs se expresan de manera diferencial en respuesta a infecciones
específicas, lo que podría permitir su uso no solo para diagnosticar infecciones sino también para el
identificado de perfiles específicos de expresión de miRNAs en pacientes con COVID-19, donde ciertos
miRNAs están sobreexpresados o subexpresados en comparación con individuos sanos. Los miRNAs
tienen potencial terapéutico en la modulación de la respuesta inmune o directamente interferir con la
replicación viral (Ryan J. Farr, 2021). Sin embargo, a pesar de todo esto, se desconoce cómo el SARS-
CoV-2 puede afectar a estos perfiles de expresión y las consecuencias que pueden causar en personas con
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VIH.
Hipótesis
La infección por SARS-CoV-2 deja una huella en el perfil de expresión de miRNAs plasmáticos de
PVIH, que puede detectarse en el plasma del paciente tras meses de la resolución de la infección.
Objetivo General
Identificar miRNAs celulares en el plasma de PVIH, 12 semanas después de la infección por SARS-
CoV-2, y determinar si la expresión de miRNAs permanece alterada en comparación con PVIH
controles sin infección previa por COVID-19.
Objetivos Específicos
• Cuantificar los niveles de expresión de miRNAs en el plasma de PVIH que se han recuperado
de la infección por SARS-CoV-2 y de controles no infectados por SARS-CoV-2 utilizando
técnicas de secuenciación masiva y análisis bioinformático.
• Comparar los perfiles de expresión de miRNAs entre PVIH recuperados de COVID-19 y
PVIH controles no infectados por SARS-CoV-2 mediante normalización, análisis de expresión
diferencial y ajuste por comparaciones múltiples.
• Identificar una lista de miRNAs candidatos a ser responsables de la huella que deja la infección
por SARS-CoV-2 mediante una estrategia robusta de filtrado por fold-change.
MATERIALES Y MÉTODOS
A continuación, se describen paso a paso los materiales y métodos usados para analizar los miRNAs del
proyecto VIH vs VIH-SARS.
Diseño del estudio
Se realizó un estudio transversal, retrospectivo y multicéntrico en el que participaron 12 hospitales de todo
el territorio español. Se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki; todos los pacientes dieron su
consentimiento por escrito antes de la inclusión. El Comité de Ética del Hospital General Universitario
Gregorio Marañón aprobó el estudio (ref. interna 162/20) así como el Instituto de Salud Carlos III (CEI
PI 18_2021).
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Se definieron dos grupos de estudio estratificados según el estado de infección por SARS-CoV-2:
a) Pacientes o Grupo VIH/SARS: Se conforma de 20 PVIH con diagnóstico SARS-CoV2
positivo mediante PCR durante 4 semanas o más.
b) Control Negativo o Grupo VIH: Se conforma de 18 PVIH sin infección previa.
Ningún paciente había sido vacunado contra el SARS-CoV-2 previamente a la toma de la muestra. Las
muestras del grupo VIH se seleccionaron de la colección con número de acceso C.0003796 (Biobanco
del Instituto de Salud Carlos III) mientras que el plasma del grupo VIH/SARS se seleccionó de la
Cohorte CORiS ubicada en el Biobanco VIH (Hospital General Universitario Gregorio Marañón).
Los criterios de inclusión para todos los participantes en este estudio fueron: ser mayor de 18 años y
haber estado bajo tratamiento antirretroviral (TAR) exitoso durante al menos 1 año con viremia
indetectable. Los criterios de exclusión fueron el embarazo, la presencia de antígenos o anticuerpos
contra los virus de la hepatitis B y C, las infecciones oportunistas, las neoplasias y las enfermedades
cardiovasculares o autoinmunes. Las variables clínicas y epidemiológicas se recogieron de sus
respectivas historias clínicas.
Muestra biológica
Se recogieron 30 mL de sangre periférica en tubos con EDTA como anticoagulante. Para evitar la
degradación del ARN, la muestra se preparó en las cuatro primeras horas tras la extracción. El plasma
se obtuvo mediante centrifugación en gradiente de densidad utilizando LymphoprepTM y se almacenó
a -80 ºC hasta su uso. La extracción del ARN total enriquecido en miRNAs se llevó a cabo a partir del
plasma utilizando el kit miRNeasy Serum/Plasma Advanced (Qiagen®, Alemania). Las muestras fueron
extraídas por duplicado utilizando el máximo volumen permitido por el kit (600 µl) con el objetivo de
obtener un mayor rendimiento de miRNAs para la secuenciación. La cantidad y calidad de los ARN
fueron analizadas mediante el sistema Agilent 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Estados Unidos)
utilizando Chips Pico de ARN 6000 de Agilent (Agilent Technologies, Estados Unidos).
Librerías de ARN y secuenciación
La preparación de las bibliotecas de secuenciación de ARN corto y la secuenciación masiva se llevó a
cabo en el Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE) del Parque Científico y
Tecnológico de Vizcaya, España. Estas librerías se construyeron utilizando el kit «NEXTflex™ Small
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RNA Sequencing Kit v4 with Unique Dual Indices (UDIs)» (©Bioo Scientific Corp., USA) y siguiendo
las instrucciones del fabricante utilizando entre 0,1 y 4,7 nanogramos (ng) de ARN total como material
de partida.
Las bibliotecas se visualizaron en un bioanalizador Agilent 2100 (Agilent Technologies, Estados
Unidos) y se cuantificaron utilizando el kit Qubit sDNA HS DNA (Thermo Fisher Scientific, Estados
Unidos).
La secuenciación se realizó con el secuenciador de alto rendimiento Illumina HiScan-SQ (Illumina,
Estados Unidos), en forma de lecturas 100x2 de extremos emparejados. Cada muestra incluía un índice
único, para su posterior demultiplexación. La biblioteca se secuenció con 20 millones de lecturas de
fragmentos por muestra.
Tratamiento de datos
Análisis descriptivo de la muestra
Para describir las características clínico-epidemiológicas de nuestra población de estudio se utilizó el
paquete tableone en R. Se definieron las variables numéricas y categóricas de interés, y se generó una
tabla resumen de las características de la muestra estratificada por grupo de estudio (VIH vs VIH/SARS)
con la función CreateTableOne(). Finalmente, se aplicó un formateo personalizado a las variables
categóricas, para mostrar el número de eventos positivos respecto del total de participantes y su
respectivo porcentaje, mejorando así la presentación de los resultados y evitando la modificación manual
posterior.
Flujo de trabajo bioinformático
Los adaptadores de las secuencias se recortaron con cutadapt (v.4.0), mientras que el control de calidad
se realizó con FastQC (v.0.11.9-Java-11) después y antes de recortar los adaptadores. Se utilizó el
software mirDeep2 para identificar y cuantificar las secuencias de miRNAs.
Normalización de datos de miRNAs
Una vez procesadas las secuencias crudas obtenidas del servicio de secuenciación, obtenemos una matriz
de conteos de miRNAs que debe pasar por un filtrado y una normalización. Específicamente, en este
proceso se eliminan miRNAs duplicados que tienen diferentes precursores o cuya expresión es
insuficiente, así como se reducen las diferencias por la profundidad de secuenciación, considerando el
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grupo al que pertenece cada muestra y la expresión generalizada de cada miRNAs.
Cada miRNAs maduro puede originarse desde varios precursores diferentes. Para evitar la presencia de
duplicados, el paso inicial fue hacer un filtrado para seleccionar los miRNAs maduros que presentaran
un mayor conteo en cada muestra con la función ddply() del paquete plyr. Con estas secuencias, se
seguirá una serie de pasos de normalización y análisis. Para facilitar el análisis diferencial de expresión,
se creó un objeto DGEList con el paquete edgeR, que contiene los conteos de miRNAs y la información
de los grupos. Luego, se aplicó un filtrado de baja expresión para eliminar los miRNAs que no llegaran
a 10 lecturas en al menos el 70% de las muestras, utilizando la función filterByExpr() de edgeR.
Posteriormente, se implementó el método de normalización TMM (Trimmed Mean of M-values). Para
ello, se calcularon los factores de normalización mediante la función calcNormFactors() para ajustar las
diferencias en la profundidad de secuenciación entre las muestras. Los conteos normalizados se
transformaron a CPM (counts per million) utilizando la función cpm(), tanto en escala lineal como
logarítmica.
Como salida de las dos llamadas a dicha función se obtiene, por un lado, una matriz de CPM en escala
lineal, donde cada celda representa el número de lecturas del miRNAs por millón de lecturas totales en
la muestra correspondiente. Con ella se compara la expresión de miRNAs entre muestras con diferentes
profundidades de secuenciación. Esta matriz será la que se utilice para los subsiguientes análisis de
identificación de miRNAs diferencialmente expresados entre los grupos de estudio y la generación de
perfiles de expresión de miRNAs característicos de cada condición (VIH respecto a VIH/SARS).
Luego, se genera otra matriz de CPM en escala logarítmica (log-CPM), que facilita la visualización
gráfica. Ambas matrices contienen los mismos miRNAs en las filas y las muestras en las columnas, pero
difieren en la escala. Para evaluar el efecto de la normalización, se realiza un gráfico de caja y bigotes
con ggplot2 que muestra la distribución de los valores de LogCPM antes y después de la normalización
para cada muestra.
Análisis de componentes principales (PCA)
Se realizó un PCA para reducir la dimensionalidad de los datos de expresión de miRNAs y explorar los
datos en busca de posibles agrupaciones según al SARS COV-2 y búsqueda de potenciales datos
atípicos. El análisis de componentes principales (PCA) se logró a partir de la función prcomp() de R
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sobre los datos de expresión de miRNAs normalizados y transformados logarítmicamente. Se utilizó la
librería ggplot2 para la visualización y se ofreció la información del grupo de exposición al SARS-CoV-
2. Este análisis permite visualizar la variabilidad entre las muestras y evaluar si existe una separación
clara entre los grupos de estudio basada en los perfiles de expresión de miRNAs
Análisis de expresión diferencial
Para el análisis de expresión diferencial, se aplicó un enfoque basado en modelos lineales generalizados
(GLM) con el paquete edgeR.
En primera instancia, se creó una matriz de diseño con la función model.matrix(), paso en el que se
especifica los grupos experimentales (VIH y VIH/SARS) como variables explicativas. Luego, se estimó
la dispersión de los datos con la función estimateDisp().
El ajuste del modelo GLM se hizo mediante la función glmFit(), que aplica un modelo de regresión
binomial negativa a los datos de conteo normalizados. Este modelo tiene en cuenta tanto la variabilidad
técnica como la biológica inherente a los experimentos de secuenciación.
Para identificar las diferencias en términos de miRNAs entre los grupos, se usó la función glmLRT().
Con este test se compara el modelo completo con un modelo reducido y se evalúa la significancia
estadística de las diferencias de expresión entre los grupos de estudio. Los resultados se obtuvieron con
la función topTags(), que genera una tabla ordenada de los miRNAs según su significancia estadística.
Esta tabla incluye información crucial como el log-fold change (logFC), que cuantifica la magnitud del
cambio en la expresión, el log-counts per million (logCPM), el estadístico de razón de verosimilitud
(LR), el p-valor, y el p-valor ajustado (FDR) que controla la tasa de falsos descubrimientos en el contexto
de pruebas múltiples y que se ha establecido en FDR < 0.05 para determinar los resultados significativos.
Análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales (PLS-DA)
El PLS-DA se realizó con la función plsda() del paquete mixOmics. Para este análisis, se usaron
los datos de expresión normalizados y transformados logarítmicamente. Se especificó el vector de
grupos (VIH y VIH/SARS) como variable de respuesta, y se estableció en dos el número de componentes
a calcular para facilitar la visualización bidimensional. En cuanto a la visualización de los resultados del
PLS-DA, esta se generó con la función plotIndiv() del paquete mixOmics.
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Gráfico de volcán
El gráfico de volcán se generó a partir de los resultados del análisis de expresión diferencial. Para su
creación, se usaron los resultados del test de razón de verosimilitud (LRT) sin establecer un límite en el
número de genes para incluir todos los miRNAs analizados. Para cada miRNAs, se calculó el log2 del
fold change (log2FC), que representa la magnitud del cambio en la expresión entre los grupos, y el -
log10 del p-valor, que indica la significancia estadística del cambio. Estos valores se usaron para crear
un gráfico de dispersión con ggplot2, donde el log2FC se representó en el eje X y el -log10(p-valor) en
el eje Y. Para facilitar la interpretación, se añadieron líneas de referencia: una línea horizontal en -
log10(0.05) para indicar el umbral de significancia estadística (p < 0.05), y dos líneas verticales en -1 y 1
para señalar un cambio de expresión de dos veces (fold change de 2 en escala lineal).
RESULTADOS
Población de estudio
Las características clínicas y demográficas de la población de estudio se muestran junto a las principales
variables descriptivas de los participantes (Tabla 1), estratificadas por grupo de estudio (VIH vs
VIH/SARS). Se observa que no hay diferencias estadísticamente significativas entre los grupos VIH y
VIH/SARS para ninguna de las variables. No obstante, se observan algunas tendencias clínicas, como
que los pacientes VIH/SARS tienden a ser mayores (46.41 vs 40 años) y a tener un IMC ligeramente
más elevado (25.88 vs 24.32). Además, también hay ligeras variaciones en los tratamientos, con más
pacientes VIH recibiendo tratamiento II (63.2% vs 42.1%) y más pacientes VIH/SARS recibiendo
ITINAN (42.1% vs 26.3%).
pág. 3323
Tabla 1. Características clínicas de los 38 pacientes estudiados, estratificados según su exposición al
SARS-CoV-2.
Características Clínicas VIH
VIH/SARS
p
Tamaño muestral
20
Edad (median [IQR])
46.41
0.137
[40.96, 50.45]
IMC (median [IQR])
25.88
0.110
[24.54, 27.85]
Sample.sex = Mujer (%) 4 (20.0)
4 (20.0)
1.000
tto (%)
0.429
II 12 (63.2)
8 (42.1)
IP 2 (10.5)
3 (15.8)
ITINAN 5 (26.3)
8 (42.1)
Estadística: Se presentan los valores de las medianas muestrales para las características clínicas
continuas, y porcentajes para las categóricas. Los valores p, por su parte, indican la significancia
estadística de las diferencias entre grupos. La inferencia estadística se realizó con el Test exacto de
Fisher para las variables categóricas y con la prueba de Wilcoxon para las continuas.
Abreviaturas: VIH – Virus de Inmunodeficiencia humana, SARS – Síndrome Respiratorio Agudo
Severo, IMC – Índice de Masa Corporal
Normalización de la expresión de miRNAs
Se muestra la distribución de los valores de LogCPM antes y después de la normalización para cada
muestra (Figura 1). Se inicia con una matriz de conteos de 2880 miRNAs para 38 muestras. Tras el
proceso de filtrado y normalización se obtienen 399 miRNAs para el total de muestras analizadas. La
comparación mediante boxplots permite observar una alineación más uniforme de las medianas entre
las muestras, indicada por las cajas azules, en contraste con la mayor variabilidad de las cajas amarillas
de los datos no normalizados. Se utilizó la normalización de factores basada en TMM junto a un filtro
para eliminar miRNAs con menos de 10 lecturas.
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Figura 1 Detalle de la distribución de los valores de LogCPM antes y después de la normalización.
PCA
El PCA se muestra en la Figura 2. Este análisis no supervisado agrupa las variables en dimensiones
calculadas teóricamente que disminuyen la dimensionalidad y permiten representar la varianza global.
Así, permite visualizar la variabilidad entre las muestras y evaluar si existe una separación clara entre
los grupos de estudio basada en los perfiles de expresión de miRNAs. La disposición de los puntos en
el espacio bidimensional definido por los primeros dos componentes brinda información sobre las
similitudes y diferencias en los patrones de expresión entre las muestras y los grupos. El PCA sugiere
una tendencia a la agrupación natural entre los valores de las categorías “VIH” y “VIH/SARS”, pero es
necesario confirmar con una prueba que permita discriminar entre las clases propuestas y aquellas
propias a los datos.
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Figura 2 | Representación visual de un análisis de componentes principales (PCA). En esta
representación, cada punto corresponde al perfil de expresión de un paciente en referencia a las
dos dimensiones del análisis, y los colores se utilizaron para diferenciar los grupos de estudio.
PLS-DA
En cuanto a la visualización de los resultados del PLS-DA (Figura 3), este gráfico representa las
muestras en el espacio definido por las dos primeras componentes del PLS-DA mediante la puntuación
de Importancia de la Variable en la Proyección (VIP). El análisis supervisado y discriminante maximiza
la variabilidad entre muestras y nos permite evaluar visualmente la separación entre los grupos de
estudio basada en sus perfiles de expresión de miRNAs, que, en este caso, es claramente diferenciable.
Este análisis permite establecer una clara distinción entre los datos de expresión del grupo “VIH”
respecto a aquellos del grupo “VIH/SARS” que explica hasta el 40% de la varianza global por su cuenta.
pág. 3326
Figura 3 Análisis discriminante por mínimos cuadrados parciales (PLS-DA) de datos de expresión de
miRNAs. Se observa la diferenciación entre muestras infectadas con VIH (en azul) y muestras
coinfectadas con VIH y SARS (en naranja), con las dos primeras variables discriminantes (X-variate 1 y
X-variate 2) explicando el 26% y el 13% de la varianza, respectivamente.
Se indican las muestras con mayor importancia de la varianza en la proyección al eje (Anexo A) y se
ordenan todos los miRNAs en orden descendente de importancia. En la Tabla 2 podemos observar los
8 miRNAs con la mayor puntuación de VIP.
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Tabla 2 Matriz ordenada con los 8 miRNAs con mayor aportación a la Importancia de la Variable en la
Proyección (VIP) del modelo PLSDA en cualquiera de sus dos componentes principales (CP).
Expresión diferencial
Se realizó un análisis de expresión diferencial con edgeR con el objetivo de comparar grupos de muestras
y encontrar miRNAs cuya expresión cambia significativamente entre la condición de infección con
SARS-CoV-2 con respecto al grupo VIH y reportar la tasa FDR, que es la proporción esperada de falsos
positivos entre los miRNAs que se identifican como significativos. El análisis fue realizado usando un
modelo lineal generalizado (GLM) con una matriz de diseño basada en los grupos de interés y una
distribución binomial negativa. Se identificó un conjunto de 41 miRNAs que presentan alteraciones en
sus niveles de expresión (FDR < 0.05, p-value < 0.001), cuyos valores absolutos mínimos y máximos de
logFC oscilan entre 1.22 y 4.87. Se presentan los primeros 20 en la Tabla 3 y el conjunto completo en el
Anexo B. De los 41 miRNAs, obtuvimos 29 sobrexpresados (LogFC > 0.05) y 12 infraexpresados
(LogFC < 0.05) en el grupo VIH/SARS respecto al grupo control VIH.
Estas observaciones sugieren la presencia de un conjunto de miRNAs diferencialmente expresados entre
los grupos de VIH y VIH/SARS. Se muestran aquellos con cambios significativos en la expresión
(p<0.001) (Anexo B).
pág. 3328
Tabla 3. | Resultados del análisis de expresión diferencial para los primeros 20 miRNAs entre
grupos de pacientes VIH y VIH/SARS.
miRNAs
logFC
logCPM
LR
p-value
FDR
hsa-miR-25-3p
1.35
12.4
28.7
<0.001
<0.001
hsa-miR-548ap-3p
4.87
1.58
28.5
<0.001
<0.001
hsa-miR-27a-3p
1.75
13.0
26.9
<0.001
<0.001
hsa-miR-18b-5p
-3.86
5.67
23.4
<0.001
<0.001
hsa-let-7a-5p
1.22
11.97
23.2
<0.001
<0.001
hsa-miR-3613-3p
-3.36
3.77
20.6
<0.001
<0.001
hsa-miR-374c-3p
-1.27
9.53
19.5
<0.001
<0.001
hsa-let-7b-5p
1.28
10.4
19.3
<0.001
<0.001
hsa-miR-374b-5p
-1.26
9.52
19.3
<0.001
<0.001
hsa-miR-30c-5p
1.35
8.64
19.2
<0.001
<0.001
hsa-miR-143-3p
1.59
9.26
17.8
<0.001
0.001
hsa-miR-197-3p
-1.12
10.0
17.8
<0.001
0.001
hsa-let-7i-5p
0.90
10.2
16.7
<0.001
0.001
hsa-miR-145-5p
1.13
10.0
15.7
<0.001
0.002
hsa-let-7g-5p
0.92
10.0
13.9
<0.001
0.005
hsa-miR-16-5p
0.92
17.9
13.8
<0.001
0.005
hsa-miR-424-5p
1.82
8.43
13.5
<0.001
0.005
hsa-miR-150-3p
3.47
2.71
12.9
<0.001
0.007
hsa-miR-342-3p
-0.77
11.9
12.5
<0.001
0.009
hsa-miR-642a-3p
3.52
2.53
12.2
<0.001
0.009
Abreviaturas: FDR – Tasa de Falsos Positivos, logFC – logaritmo de la tasa de razón de cambio, LR – razón de verosimilitud.
Gráfico de volcán
El gráfico de volcán (Figura 4) se generó a partir de los resultados del análisis de expresión diferencial
realizado con edgeR. Este análisis facilita la visualización de la separación de los miRNAs de acuerdo
con la significancia estadística sobre el nivel de expresión génica. Permite de forma rápida y visual
identificar aquellos miRNAs, que se ubican en las regiones superiores derecha (sobreexpresados) e
izquierda (infraexpresados) en el grupo VIH/SARS con respecto al grupo VIH con la mayor razón de
cambio en la expresión génica y significancia estadística.
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Figura 4 | Gráfico de volcán que muestra miRNAs expresados significativamente de forma diferencial
entre pacientes con VIH y VIH/SARS. Cada punto representa un miRNA individual. Aquellos en la
esquina superior izquierda son los que muestran una disminución significativa en la expresión
(subexpresados, en rojo) en el grupo VIH/SARS comparado con el grupo VIH, y los de la esquina
superior derecha son los que muestran un aumento significativo en la expresión (sobreexpresados, en
verde).
Para facilitar la interpretación, se añadieron líneas de referencia y etiquetas: una línea horizontal en -
log10(0.05) para indicar el umbral de significancia estadística (p
< 0.05), y dos líneas verticales en -1 y 1 para señalar un cambio de expresión de dos veces (fold change
de 2 en escala lineal). El eje X representa el log2 del cambio en la expresión (log2FC), mientras que el
eje Y muestra la significancia estadística como -log10 del p-valor. Las líneas punteadas rojas horizontales
y azules verticales indican los umbrales de significancia estadística y de cambio en la expresión,
respectivamente.
DISCUSIÓN
Este estudio ha permitido identificar perfiles específicos de expresión de miRNAs en plasma de PVIH
que se han recuperado de una infección por SARS-CoV-2, en comparación con PVIH sin antecedentes
de la infección. Los resultados obtenidos a través de técnicas de secuenciación de última generación y
análisis bioinformático robusto revelan patrones de expresión diferencial de miRNAs que podrían tener
implicaciones significativas en la comprensión de la respuesta inmunológica y las posibles
pág. 3330
complicaciones a largo plazo en esta población.
La comparación entre grupos de estudio indica muy poca variación entre los datos clínicos y
demográficos de los participantes. Por tanto, se considera que son grupos experimentales comparables
entre sí y, por tanto, cuyas propiedades específicas como el estado de sus biomarcadores moleculares se
debe al estado de exposición frente al SARS-CoV-2 y no por otras variables clínicas.
Al homogeneizarse mediante normalización, los niveles de expresión permiten corregir, al menos de
forma parcial, los sesgos técnicos, permitiendo una comparación más fiable entre muestras. Además, la
normalización ajusta el rango de expresión de los miRNAs, como se evidencia en la menor variación en
el tamaño de los boxplot (Figura 1) y una distribución más consistente de los valores extremos.
El PCA, aun tratándose de un análisis no supervisado, es decir, sin información del diseño de grupo
durante la fase de parametrización, mostró una clara separación entre los grupos de estudio, lo que indica
que la infección por SARS-CoV-2 induce cambios sustanciales en el perfil de miRNAs circulantes en
PVIH, incluso después de la recuperación clínica. Esta observación respalda la hipótesis de que la
COVID- 19 puede tener efectos duraderos en la regulación génica mediada por miRNAs en el contexto
de la infección por VIH y que podría ser esta la causante de aquellas comorbilidades post-COVID. Ya
se ha descrito previamente la utilización del PCA con este objetivo, analizando los perfiles de expresión
génica en pacientes con una infección por SARS-CoV-2. Este método les permitió obtener 123 genes
críticos en la progresión de la enfermedad al reducir la gran cantidad de datos y seleccionar componentes
principales que separan a los pacientes infectados de los controles sanos (Fujisawa, 2021).
El PLS-DA, un análisis supervisado y cuyo objetivo es maximizar las diferencias de grupos, refuerza
estos hallazgos que remarcan la profunda desregulación post- infección que causa el SARS-CoV-2.
Además, el PLS-DA permite establecer un rango de importancia de cada miRNA de acuerdo con la
variabilidad aportada al modelo. Así, representa una herramienta adicional para la identificación de
miRNAs clave en la distinción entre los estados de VIH y VIH/SARS, ya que nos permite identificar
aquellos miRNAs que aportan una mayor variabilidad en el perfil de expresión mediante la extracción
del puntuaje VIP, subrayándolos como potenciales objetos de estudio.
De esta forma, los dos miRNA con mayor aportación a la variabilidad de los datos son hsa-miR-548ap-
3p y hsa-miR-150-3p. Se ha podido observar que el miRNA hsa-miR-548ap-3p juega un papel
pág. 3331
importante en el cáncer colorrectal, ya que el mecanismo del hsa-miR-548ap-3p interfiere con la
expresión de IRF6, promoviendo un microambiente tumoral favorable para el cáncer colorrectal. Los
niveles reducidos de IRF6, debido a la acción de hsa-miR-548ap-3p, estarían relacionados con una peor
supervivencia y una mayor agresividad del cáncer (Tong, 2024). Por otro lado, en un estudio de
leucemia linfocítica crónica, se observó que niveles elevados de hsa-miR-150-5p estaban asociados
con un mayor riesgo de desarrollar dicha enfermedad. Esta asociación sugiere que hsa-miR-150-5p podría
actuar como un biomarcador temprano para identificar individuos en riesgo leucemia linfocítica crónica
(Casabonne, 2020). Además, este miRNA se ha encontrado infraexpresado en el plasma de aquellos
pacientes en estado crítico por COVID-19 (Liang, 2023), revelando un posible importante papel en la
infección por este virus.
Mediante un análisis de expresión diferencial hemos conseguido identificar hasta 41 miRNAs (Tabla 2)
con una tasa de cambio logarítmico (logFC) significativamente diferente sobre el grupo no infectado
por el SARS-CoV-2.
Al mostrar los resultados de la significancia en los niveles de expresión se puede identificar visualmente
los miRNAs que muestran cambios significativos tanto en magnitud (logFC) como en significancia
estadística (p-valor) entre los grupos de estudio. Estos hallazgos indican que ciertos miRNAs podrían
ser biomarcadores potenciales de la respuesta a la infección por SARS-CoV-2 en PVIH, o incluso estar
implicados en los mecanismos moleculares de las complicaciones post-COVID.
Los miRNAs hsa-miR-25-3p y hsa-miR-18b-5p tienen el mayor nivel de sobreexpresión y subexpresión
entre las secuencias analizadas. hsa-miR-25-3p ha sido asociado a roles importantes en procesos
biológicos metabólicos y transcripcionales (Zhang, y otros, 2018). Además, se sabe que su subexpresión
inhibe la proliferación y promueve procesos apoptóticos en células con mieloma (Zi, 2021). Se ha
descrito que los miRNAs hsa-miR-25-3p y hsa-miR-18b-5p lograron diferenciar a los pacientes con
cáncer de próstata de los que presentaban hiperplasia prostática benigna, ambos con niveles alterados
de PSA (>3 ng/mL). Ambos mostraron la mayor sensibilidad y especificidad para predecir el cáncer de
próstata (Cochetti, 2016). La combinación de estos dos miRNAs mejoró la sensibilidad general. Por otro
lado, están implicados en la regulación de respuestas inmunológicas y vías inflamatorias en pacientes
post-COVID. Estos miRNAs se encuentran alterados en pacientes con COVID, juegan roles clave en la
pág. 3332
modulación de la inmunidad innata y adaptativa, afectando vías inflamatorias críticas durante la fase
aguda y post-COVID. Concretamente, se han encontrado elevados en pacientes con COVID severo y
post-COVID, lo que sugiere su implicación en la persistencia de la inflamación y el desarrollo de
secuelas como COVID prolongado. Su relevancia como biomarcadores reside en su capacidad para
predecir complicaciones y orientar estrategias terapéuticas personalizadas (Giannella, 2022).
Por su lado, se ha comprobado que la subexpresión miRNAs hsa-miR-18b-5p puede favorecer a los
macrófagos humanos al promover una respuesta inflamatoria durante un proceso infeccioso (Zhu T,
2021). Estas células inmunitarias desempeñan papeles fundamentales tanto en la respuesta inflamatoria
como en la reparación tisular. Sin embargo, su disfunción durante y después de la infección por SARS-
CoV-2 puede agravar la enfermedad aguda y contribuir al desarrollo de síntomas crónicos. Un aspecto
importante es que diferentes tipos de macrófagos desempeñan funciones específicas según su
localización. Mientras los macrófagos alveolares contribuyen a la reparación pulmonar, los monocitos
circulantes que migran a los pulmones durante la infección tienden a favorecer una respuesta
inflamatoria más aguda y destructiva. Esta dualidad es crítica en la evolución de los desenlaces, ya que
un exceso de macrófagos inflamatorios puede aumentar la probabilidad de fibrosis y coagulopatías
(Mohandas S, 2023).
Por tanto, se plantea la hipótesis que su sobreexpresión en pacientes VIH/SARS permite potenciar el
efecto inmunodepresivo mediante la desaparición de macrófagos, de forma que el huésped quede
vulnerable a reinfecciones.
Por otro lado, y ante la basta capacidad funcional de los miRNAs, se recomienda hacer más estudios
sobre la relación entre la función específica y el mecanismo que siguen los miRNAs identificados en este
estudio. Se propone un análisis funcional con GO/KEGG, análisis de redes de interacción y mapeos a
regiones genómicas para asociar características funcionales o estructurales.
Sin embargo, este estudio también tiene limitaciones. El tamaño muestral relativamente pequeño podría
limitar la generalización de los resultados, sin embargo, ha sido suficiente para la identificación visual
y estadística de un set de miRNAs expresados diferencialmente entre ambos grupos. También, al ser un
estudio transversal, no permite establecer relaciones causales o predictivas ni evaluar la evolución
temporal de los cambios en la expresión de miRNAs. Futuros estudios longitudinales con cohortes más
pág. 3333
grandes serán necesarios para validar estos hallazgos y explorar su relevancia clínica a largo plazo.
Con todo esto expuesto, podemos asegurar que el presente estudio sienta las bases para futuras
investigaciones sobre los mecanismos moleculares de las complicaciones post-COVID en PVIH,
abriendo nuevas vías para el desarrollo de herramientas diagnósticas y terapéuticas en esta población
vulnerable.
CONCLUSIÓN
La infección por SARS-CoV-2 en personas viviendo con VIH (PVIH) induce cambios duraderos en el
perfil de expresión de miRNAs plasmáticos, los cuales persisten incluso después de la recuperación
clínica.
Se identificaron 41 miRNAs diferencialmente expresados entre PVIH con y sin antecedentes de COVID-
19, que podrían servir como biomarcadores para la estratificación de riesgo y seguimiento de PVIH
post-COVID-19.
Los análisis de PCA y PLS-DA demuestran una clara separación entre los grupos de estudio basada en
los perfiles de miRNAs, respaldando su potencial como herramienta diagnóstica y pronóstica en PVIH
con historial de COVID-19.
Agradecimientos
Primero, deseo agradecer profundamente a mis padres, William González Solano y Rocío Villegas
Castillo, y a Johnny Schmidt Rojas por su inquebrantable apoyo y constante motivación durante mi
máster en Bioinformática. Su confianza en mí ha sido un pilar esencial en este viaje académico.
Quiero expresar mi más profundo agradecimiento a mis tutores, Sergio Grande y Amanda Fernández,
por su invaluable apoyo y orientación a lo largo de este proyecto. Su experiencia y dedicación fueron
fundamentales para la culminación exitosa de mi tesis.
Por último, quiero expresar mi agradecimiento a la directora del máster, María Rocío González Soltero,
por su constante apoyo y confianza durante todo este proceso del master, su guía y su constante
preocupación por el estudiante fueron clave.
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pág. 3337
ANEXOS
Anexo A: Lista completa de secuencias miRNAs resultantes del análisis PLSDA de acuerdo a la
importancia de la varianza en la proyección.
miRNA
VIPs.comp1
VIPs.comp2
miRNA
VIPs.comp1
VIPs.comp2
hsa-miR-548ap-3p
2,24
2,03
hsa-miR-15a-5p
0,78
0,93
hsa-miR-150-3p
2,17
1,86
hsa-miR-7-1-3p
0,77
0,93
hsa-let-7i-5p
2,09
1,86
hsa-miR-503-5p
0,77
0,92
hsa-miR-25-3p
2,02
1,92
hsa-miR-548am-
5p
0,72
0,98
hsa-miR-374c-3p
1,88
2,05
hsa-miR-130a-3p
0,57
1,13
hsa-miR-193a-5p
2,10
1,82
hsa-miR-425-3p
0,76
0,93
hsa-miR-374b-5p
1,87
2,05
hsa-miR-548c-5p
0,70
0,98
hsa-miR-548ay-5p
2,01
1,68
hsa-miR-548o-5p
0,70
0,98
hsa-miR-30c-5p
1,94
1,74
hsa-miR-500a-3p
0,84
0,84
hsa-miR-200b-3p
1,89
1,74
hsa-miR-576-3p
0,88
0,80
hsa-miR-196b-5p
1,97
1,65
hsa-miR-370-3p
0,73
0,94
hsa-miR-548ad-5p
1,94
1,67
hsa-miR-378a-3p
0,85
0,82
hsa-miR-197-3p
1,92
1,63
hsa-miR-3120-5p
0,89
0,76
hsa-miR-548ae-5p
1,92
1,63
hsa-miR-122-3p
0,89
0,76
hsa-miR-642a-3p
1,93
1,62
hsa-miR-411-5p
0,76
0,89
hsa-let-7a-5p
1,87
1,67
hsa-miR-548k
0,72
0,93
hsa-miR-3200-3p
1,88
1,62
hsa-miR-10399-
5p
0,86
0,78
hsa-let-7b-5p
1,73
1,74
hsa-miR-548ax
0,86
0,77
hsa-miR-18b-5p
1,69
1,69
hsa-let-7c-5p
0,88
0,75
hsa-miR-144-5p
1,80
1,55
hsa-miR-3177-3p
0,76
0,87
hsa-miR-641
1,82
1,52
hsa-miR-548aj-5p
0,87
0,74
hsa-let-7g-5p
1,77
1,52
hsa-miR-374c-5p
0,73
0,88
hsa-miR-9985
1,77
1,48
hsa-miR-122b-5p
0,86
0,73
hsa-miR-548d-5p
1,76
1,48
hsa-miR-874-3p
0,70
0,89
hsa-miR-342-3p
1,73
1,49
hsa-miR-130b-5p
0,85
0,73
hsa-miR-1294
1,73
1,47
hsa-miR-324-5p
0,70
0,88
hsa-miR-660-5p
1,71
1,43
hsa-miR-10a-5p
0,86
0,72
hsa-miR-374a-5p
1,47
1,67
hsa-miR-30d-5p
0,56
1,02
hsa-miR-30a-5p
1,66
1,46
hsa-miR-432-5p
0,81
0,77
hsa-miR-1285-3p
1,64
1,41
hsa-miR-323a-3p
0,59
0,98
hsa-miR-16-5p
1,53
1,51
hsa-miR-556-5p
0,77
0,80
hsa-miR-25-5p
1,64
1,37
hsa-miR-548e-3p
0,73
0,84
hsa-miR-3944-5p
1,60
1,39
hsa-miR-744-5p
0,80
0,77
hsa-miR-181a-2-
3p
1,63
1,36
hsa-miR-380-3p
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1,06
hsa-miR-145-5p
1,61
1,38
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1,61
1,37
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0,55
1,00
hsa-miR-550a-5p
1,61
1,35
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0,70
0,85
pág. 3338
hsa-miR-642b-5p
1,59
1,34
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1,38
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1,10
1,39
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0,53
0,73
hsa-miR-20b-5p
1,35
1,14
hsa-miR-493-5p
0,19
1,07
pág. 3339
hsa-miR-491-5p
1,34
1,13
hsa-miR-103b
0,34
0,90
hsa-miR-3074-3p
1,34
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1,21
1,01
hsa-miR-1271-5p
0,21
0,82
hsa-let-7e-5p
1,20
1,02
hsa-miR-199a-3p
0,16
0,87
pág. 3340
hsa-miR-11400
1,07
1,14
hsa-miR-199b-3p
0,15
0,87
hsa-miR-28-3p
1,12
1,08
hsa-miR-485-3p
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hsa-miR-24-3p
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1,03
hsa-miR-625-3p
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hsa-miR-335-3p
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hsa-miR-486-5p
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hsa-miR-486-3p
0,30
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0,51
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1,08
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0,11
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0,85
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0,16
0,54
pág. 3341
hsa-miR-301a-3p
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0,35
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0,98
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hsa-miR-1260b
1,00
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hsa-miR-548z
0,77
1,00
hsa-let-7d-3p
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0,84
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0,25
0,24
hsa-miR-214-5p
0,72
1,03
hsa-miR-3605-3p
0,23
0,25
hsa-miR-1843
0,88
0,87
hsa-miR-144-3p
0,24
0,22
hsa-miR-1304-3p
0,77
0,97
hsa-miR-125b-5p
0,21
0,21
hsa-miR-3120-3p
0,72
1,03
hsa-miR-505-5p
0,20
0,18
hsa-miR-30b-3p
0,88
0,86
hsa-miR-185-5p
0,18
0,15
hsa-miR-337-3p
0,59
1,14
hsa-miR-22-3p
0,15
0,17
hsa-miR-181c-3p
0,74
0,99
hsa-miR-377-5p
0,11
0,21
hsa-miR-23a-3p
0,86
0,86
hsa-miR-1306-5p
0,03
0,29
hsa-miR-496
0,68
1,05
hsa-miR-195-5p
0,03
0,27
hsa-miR-126-3p
0,87
0,86
hsa-miR-10401-3p
0,14
0,16
hsa-miR-142-5p
0,92
0,79
hsa-miR-7-5p
0,09
0,21
hsa-miR-18a-3p
0,93
0,78
hsa-miR-122b-3p
0,11
0,18
hsa-miR-330-3p
0,88
0,82
hsa-miR-122-5p
0,10
0,18
hsa-miR-140-5p
0,75
0,96
hsa-miR-455-3p
0,07
0,12
hsa-miR-532-3p
0,87
0,83
hsa-miR-200a-3p
0,06
0,11
hsa-miR-18a-5p
0,02
0,09
pág. 3342
Anexo B: Lista completa de miRNAs resultantes del análisis de expresión diferencial entre grupos de
pacientes VIH y VIH/SARS, de acuerdo a su significancia.
miRNAs
logFC
logCPM
LR
p-value
FDR
hsa-miR-25-3p
1.349
12.42
28.687
0.000
0.000
hsa-miR-
4.869
1.58
28.531
0.000
0.000
hsa-miR-27a-3p
1.751
13.04
26.947
0.000
0.000
hsa-miR-18b-5p
-3.856
5.67
23.371
0.000
0.000
Hsa-let-7a-5p
1.223
11.97
23.234
0.000
0.000
hsa-miR-3613-3p
-3.362
3.77
20.578
0.000
0.000
hsa-miR-374c-3p
-1.265
9.53
19.489
0.000
0.000
hsa-let-7b-5p
1.276
10.37
19.344
0.000
0.000
hsa-miR-374b-5p
-1.260
9.52
19.336
0.000
0.000
hsa-miR-30c-5p
1.350
8.64
19.190
0.000
0.000
hsa-miR-143-3p
1.586
9.26
17.839
0.000
0.001
hsa-miR-197-3p
-1.118
10.00
17.758
0.000
0.001
hsa-let-7i-5p
0.901
10.23
16.703
0.000
0.001
hsa-miR-145-5p
1.131
10.03
15.678
0.000
0.002
hsa-let-7g-5p
0.920
10.00
13.934
0.000
0.005
hsa-miR-16-5p
0.916
17.93
13.814
0.000
0.005
hsa-miR-424-5p
1.817
8.43
13.540
0.000
0.005
hsa-miR-150-3p
3.471
2.71
12.953
0.000
0.007
hsa-miR-342-3p
-0.767
11.97
12.503
0.000
0.009
hsa-miR-642a-3p
3.522
2.53
12.242
0.000
0.009
hsa-miR-363-3p
1.162
9.90
11.512
0.001
0.012
hsa-miR-196b-5p
2.922
2.57
11.469
0.001
0.012
hsa-miR-374a-5p
-1.315
7.53
11.427
0.001
0.012
hsa-miR-193a-5p
2.486
3.43
11.423
0.001
0.012
hsa-miR-4286
1.987
9.35
10.983
0.001
0.015
hsa-miR-3074-5p
0.830
11.95
10.269
0.001
0.021
hsa-miR-23b-3p
0.823
12.66
10.069
0.002
0.022
hsa-miR-9985
2.301
3.41
9.754
0.002
0.025
hsa-miR-425-5p
0.982
10.15
9.693
0.002
0.025
hsa-miR-200b-3p
-2.447
3.41
9.667
0.002
0.025
hsa-miR-3200-3p
3.195
3.22
9.219
0.002
0.030
hsa-miR-4433b-5p
-1.593
8.68
9.184
0.002
0.030
pág. 3343
miRNAs
logFC
logCPM
LR
p-value
FDR
hsa-miR-4433a-3p
-1.578
8.65
9.110
0.003
0.031
hsa-miR-1249-3p
-2.722
5.18
8.678
0.003
0.038
hsa-miR-19b-3p
1.137
7.64
8.559
0.003
0.038
hsa-miR-30e-5p
1.375
7.26
8.539
0.003
0.038
hsa-miR-24-3p
0.737
12.27
8.530
0.003
0.038
hsa-miR-335-3p
-1.334
7.61
8.231
0.004
0.043
hsa-miR-3615
2.066
6.24
8.166
0.004
0.044
hsa-let-7d-5p
1.093
9.55
8.011
0.005
0.046
hsa-miR-181a-2-3p
1.898
6.40
7.937
0.005
0.047
Anexo C: Declaración obligatoria del uso de herramientas de IA
El autor y tutor de este trabajo de investigación declaran el uso de ChatGPT durante la ejecución y
redacción de este trabajo, con el fin de generar ideas relacionadas con el mismo. Después de utilizar la
herramienta, el autor y tutor revisaron y editaron minuciosamente el contenido según fuera necesario y
asumen la total responsabilidad por el contenido de esta memoria.