ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE INDUCIDA POR
COVID 19, REVISION DE LOS MECANISMOS DE UN
COMPLEJO FENOMENO INMUNO MEDIADO
TRANSFORMATION IN GENDER RELATIONS AND
INTERSECTIONAL VIOLENCE IN CHERÁN, MICHOACÁN:
A SITUATED REFLECTION
Daniela Vasquez
Fundación Universitaria San Martín
Wendy Katherine Rey Vega
Universidad de Santander UDES
José Andrés González Martínez
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Jesús David González Martínez
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Carlos José Saltaren Cerchiaro
Universidad Metropolitana Barranquilla
María Gabriela Rodríguez Jacome
Universidad metropolitana Barranquilla
Laura Daniela Suaza Mendoza
Universidad Metropolitana de Barranquilla
Manuel Fernando Cruz Acosta
Universidad Nacional de Colombia
Lynda Peña Gualteros
Universidad Nacional de Colombia
pág. 3809
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i2.17179
Anemia Hemolitica Autoinmune Inducida por Covid 19, Revision de los
Mecanismos de un Complejo Fenomeno Inmuno Mediado
Daniela Vasquez1
Vasquezqdaniela@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-6375-307X
Fundación Universitaria San Martín
Wendy Katherine Rey Vega
Wendy_17_03@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0002-8852-8920
Universidad de Santander UDES
José Andrés González Martínez
jgonzalez56@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0005-2720-1958
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Jesús David González Martínez
jgonzalez781@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0009-8365-3480
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Carlos José Saltaren Cerchiaro
carlosjose1251@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0002-1794-3446
Universidad Metropolitana Barranquilla
María Gabriela Rodríguez Jacome
mariag.rodriguezj08@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-4269-7737
Universidad metropolitana Barranquilla
Laura Daniela Suaza Mendoza
Laura.suaza19@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-4492-801X
Universidad Metropolitana de Barranquilla
Manuel Fernando Cruz Acosta
mafcruzac@unal.edu.co
https://orcid.org/0009-0000-2749-4117
Universidad Nacional de Colombia
Lynda Peña Gualteros
lympenagu@unal.edu.co
https://orcid.org/0009-0005-4154-5669
Universidad Nacional de Colombia
1 Autor principal
Correspondencia: Vasquezqdaniela@gmail.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i2.17179
Anemia Hemolitica Autoinmune Inducida por Covid 19, Revision de los
Mecanismos de un Complejo Fenomeno Inmuno Mediado
Daniela Vasquez1
Vasquezqdaniela@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-6375-307X
Fundación Universitaria San Martín
Wendy Katherine Rey Vega
Wendy_17_03@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0002-8852-8920
Universidad de Santander UDES
José Andrés González Martínez
jgonzalez56@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0005-2720-1958
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Jesús David González Martínez
jgonzalez781@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0009-8365-3480
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Carlos José Saltaren Cerchiaro
carlosjose1251@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0002-1794-3446
Universidad Metropolitana Barranquilla
María Gabriela Rodríguez Jacome
mariag.rodriguezj08@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-4269-7737
Universidad metropolitana Barranquilla
Laura Daniela Suaza Mendoza
Laura.suaza19@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-4492-801X
Universidad Metropolitana de Barranquilla
Manuel Fernando Cruz Acosta
mafcruzac@unal.edu.co
https://orcid.org/0009-0000-2749-4117
Universidad Nacional de Colombia
Lynda Peña Gualteros
lympenagu@unal.edu.co
https://orcid.org/0009-0005-4154-5669
Universidad Nacional de Colombia
1 Autor principal
Correspondencia: Vasquezqdaniela@gmail.com
pág. 3810
RESUMEN
COVID-19 es una pandemia global provocada por el síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus
2 (SARS-CoV-2). El punto de entrada del SARS-CoV-2 implica la interacción con el receptor de la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), CD147 y la proteína Band3 de los eritrocitos. La anemia
hemolítica se ha relacionado con COVID-19 a través de la inducción de anemia hemolítica autoinmune
(AHAI) causada por la formación de autoanticuerpos (auto-Abs) o directamente a través de CD147 o
lesión de eritrocitos mediada por proteína Band3 de eritrocitos. Aquí, nuestro objetivo es proporcionar
una visión integral de los posibles mecanismos que contribuyen a la anemia hemolítica durante la
infección por SARS-CoV-2. En conjunto, los datos discutidos aquí destacan que la infección por SARS-
CoV-2 puede provocar anemia hemolítica directamente a través de una lesión citopática o
indirectamente a través de la inducción de auto-Abs. De este modo, Dado que la anemia hemolítica
inducida por el SARS-CoV-2 se asocia cada vez más con la COVID-19, la detección y el tratamiento
tempranos de esta afección pueden prevenir los malos resultados de pronóstico en los pacientes con
COVID-19. Además, dado que pueden ocurrir exacerbaciones hemolíticas con los medicamentos para
el tratamiento de COVID-19 y la vacunación contra el SARS-CoV-2, también se requiere un
seguimiento continuo de las complicaciones. Dado eso, los nanosistemas inteligentes ofrecen
herramientas para pruebas de amplio espectro y diagnóstico temprano de la infección.
Palabras clave: COVID-19, sars-cov-2, anemia hemolítica autoinmune
RESUMEN
COVID-19 es una pandemia global provocada por el síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus
2 (SARS-CoV-2). El punto de entrada del SARS-CoV-2 implica la interacción con el receptor de la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), CD147 y la proteína Band3 de los eritrocitos. La anemia
hemolítica se ha relacionado con COVID-19 a través de la inducción de anemia hemolítica autoinmune
(AHAI) causada por la formación de autoanticuerpos (auto-Abs) o directamente a través de CD147 o
lesión de eritrocitos mediada por proteína Band3 de eritrocitos. Aquí, nuestro objetivo es proporcionar
una visión integral de los posibles mecanismos que contribuyen a la anemia hemolítica durante la
infección por SARS-CoV-2. En conjunto, los datos discutidos aquí destacan que la infección por SARS-
CoV-2 puede provocar anemia hemolítica directamente a través de una lesión citopática o
indirectamente a través de la inducción de auto-Abs. De este modo, Dado que la anemia hemolítica
inducida por el SARS-CoV-2 se asocia cada vez más con la COVID-19, la detección y el tratamiento
tempranos de esta afección pueden prevenir los malos resultados de pronóstico en los pacientes con
COVID-19. Además, dado que pueden ocurrir exacerbaciones hemolíticas con los medicamentos para
el tratamiento de COVID-19 y la vacunación contra el SARS-CoV-2, también se requiere un
seguimiento continuo de las complicaciones. Dado eso, los nanosistemas inteligentes ofrecen
herramientas para pruebas de amplio espectro y diagnóstico temprano de la infección.
Palabras clave: COVID-19, sars-cov-2, anemia hemolítica autoinmune
pág. 3811
Covid-19-Induced Autoimmune Hemolytic Anemia: A Review of the
Mechanisms of a Complex Immune-Mediated Phenomenon
ABSTRACT
COVID-19 is a global pandemic triggered by the severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2
(SARS-CoV-2). The SARS-CoV-2 entry point involves the interaction with angiotensin-converting
enzyme 2 (ACE2) receptor, CD147, and erythrocyte Band3 protein. Hemolytic anemia has been linked
to COVID-19 through induction of autoimmune hemolytic anemia (AIHA) caused by the formation of
autoantibodies (auto-Abs) or directly through CD147 or erythrocyte Band3 protein-mediated
erythrocyte injury. Here, we aim to provide a comprehensive view of the potential mechanisms
contributing to hemolytic anemia during the SARS-CoV-2 infection. Taken together, data discussed
here highlight that SARS-CoV-2 infection may lead to hemolytic anemia directly through cytopathic
injury or indirectly through induction of auto-Abs. Thus, as SARS-CoV-2-induced hemolytic anemia
is increasingly associated with COVID-19, early detection and management of this condition may
prevent the poor prognostic outcomes in COVID-19 patients. Moreover, since hemolytic exacerbations
may occur upon medicines for COVID-19 treatment and anti-SARS-CoV-2 vaccination, continued
monitoring for complications is also required. Given that, intelligent nanosystems offer tools for broad-
spectrum testing and early diagnosis of the infection.
Keywords: covid-19, sars-cov-2, autoimmune hemolytic anemia
Artículo recibido 03 marzo 2025
Aceptado para publicación: 25 marzo 2025
Covid-19-Induced Autoimmune Hemolytic Anemia: A Review of the
Mechanisms of a Complex Immune-Mediated Phenomenon
ABSTRACT
COVID-19 is a global pandemic triggered by the severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2
(SARS-CoV-2). The SARS-CoV-2 entry point involves the interaction with angiotensin-converting
enzyme 2 (ACE2) receptor, CD147, and erythrocyte Band3 protein. Hemolytic anemia has been linked
to COVID-19 through induction of autoimmune hemolytic anemia (AIHA) caused by the formation of
autoantibodies (auto-Abs) or directly through CD147 or erythrocyte Band3 protein-mediated
erythrocyte injury. Here, we aim to provide a comprehensive view of the potential mechanisms
contributing to hemolytic anemia during the SARS-CoV-2 infection. Taken together, data discussed
here highlight that SARS-CoV-2 infection may lead to hemolytic anemia directly through cytopathic
injury or indirectly through induction of auto-Abs. Thus, as SARS-CoV-2-induced hemolytic anemia
is increasingly associated with COVID-19, early detection and management of this condition may
prevent the poor prognostic outcomes in COVID-19 patients. Moreover, since hemolytic exacerbations
may occur upon medicines for COVID-19 treatment and anti-SARS-CoV-2 vaccination, continued
monitoring for complications is also required. Given that, intelligent nanosystems offer tools for broad-
spectrum testing and early diagnosis of the infection.
Keywords: covid-19, sars-cov-2, autoimmune hemolytic anemia
Artículo recibido 03 marzo 2025
Aceptado para publicación: 25 marzo 2025
pág. 3812
INTRODUCCIÓN
La vida útil normal de los glóbulos rojos (GR) es de 120 días. En la anemia hemolítica, el período se
acorta a unos pocos días debido a su destrucción. La hemólisis puede ocurrir cuando los glóbulos rojos
son atacados por autoanticuerpos de membrana anti-glóbulos rojos (auto-Abs) que conducen a la
inducción de anemia hemolítica autoinmune (AHAI) [ 1 ]. Según la temperatura a la que los auto-Abs
se unen de forma óptima a los glóbulos rojos, en la AHAI se clasifican como de tipo cálido mediado
por IgG y C3d o de tipo frío mediado por IgM, con su reactividad máxima a 37 °C y 4 °C, relativamente.
Sin embargo, dado que incluso los auto-Abs de GR IgM tibios existen, y el síndrome de aglutinina fría
(SAF) secundario en algunos casos puede estar mediado por IgG reactiva al frío [ 1 , 2]. Los tipos cálido
y frío en AHAI conducen a la hemólisis a través de la activación de las células fagocíticas y la vía
clásica del complemento. Sin embargo, la hemólisis extravascular e intravascular puede contribuir
simultáneamente a la AHAI caliente o fría en algunos casos. La hemólisis mediada por el complemento
en las enfermedades por crioaglutininas (ECA) es principalmente extravascular (fagocitosis de glóbulos
rojos opsonizados con C3b), aunque también se produce hemólisis intravascular [ 1 , 2 ].
Además, la falta de criterios de diagnóstico estándar dificulta la clasificación de AHAI y sus subclases
[ 1 , 3 ]. Dependiendo de la presencia o ausencia de enfermedad subyacente, la AHAI se clasifica como
primaria o secundaria. El tipo primario o idiopático se presenta en alrededor del 50% de los casos,
mientras que el tipo secundario está causado por infecciones (micoplasma e infecciones virales),
trastornos linfoproliferativos (linfoma y leucemia linfocítica crónica) y enfermedades autoinmunes
(lupus eritematoso sistémico). Además, la AHAI también puede desencadenarse por fármacos
(metildopa, antibióticos) y toxinas [ 2 , 4 , 5 ]. Un factor de riesgo significativo de morbilidad y
mortalidad en pacientes con AHAI es la infección. Debido a enfermedades concurrentes que conllevan
un riesgo infeccioso inherente, como inmunodeficiencias, trastornos autoinmunes y linfoproliferativos,
así como tratamientos inmunosupresores, estos pacientes son vulnerables a los agentes infecciosos
(virus, bacterias, hongos) que desencadenan la aparición o la recaída de AHAI.
Este riesgo es significativo durante la pandemia del Coronavirus 2019 (COVID-19) [ 6 ]. COVID-19
es una enfermedad infecciosa causada por el síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus 2 (SARS-
CoV-2) y es considerada una pandemia de problema global por la Organización Mundial de la Salud.
INTRODUCCIÓN
La vida útil normal de los glóbulos rojos (GR) es de 120 días. En la anemia hemolítica, el período se
acorta a unos pocos días debido a su destrucción. La hemólisis puede ocurrir cuando los glóbulos rojos
son atacados por autoanticuerpos de membrana anti-glóbulos rojos (auto-Abs) que conducen a la
inducción de anemia hemolítica autoinmune (AHAI) [ 1 ]. Según la temperatura a la que los auto-Abs
se unen de forma óptima a los glóbulos rojos, en la AHAI se clasifican como de tipo cálido mediado
por IgG y C3d o de tipo frío mediado por IgM, con su reactividad máxima a 37 °C y 4 °C, relativamente.
Sin embargo, dado que incluso los auto-Abs de GR IgM tibios existen, y el síndrome de aglutinina fría
(SAF) secundario en algunos casos puede estar mediado por IgG reactiva al frío [ 1 , 2]. Los tipos cálido
y frío en AHAI conducen a la hemólisis a través de la activación de las células fagocíticas y la vía
clásica del complemento. Sin embargo, la hemólisis extravascular e intravascular puede contribuir
simultáneamente a la AHAI caliente o fría en algunos casos. La hemólisis mediada por el complemento
en las enfermedades por crioaglutininas (ECA) es principalmente extravascular (fagocitosis de glóbulos
rojos opsonizados con C3b), aunque también se produce hemólisis intravascular [ 1 , 2 ].
Además, la falta de criterios de diagnóstico estándar dificulta la clasificación de AHAI y sus subclases
[ 1 , 3 ]. Dependiendo de la presencia o ausencia de enfermedad subyacente, la AHAI se clasifica como
primaria o secundaria. El tipo primario o idiopático se presenta en alrededor del 50% de los casos,
mientras que el tipo secundario está causado por infecciones (micoplasma e infecciones virales),
trastornos linfoproliferativos (linfoma y leucemia linfocítica crónica) y enfermedades autoinmunes
(lupus eritematoso sistémico). Además, la AHAI también puede desencadenarse por fármacos
(metildopa, antibióticos) y toxinas [ 2 , 4 , 5 ]. Un factor de riesgo significativo de morbilidad y
mortalidad en pacientes con AHAI es la infección. Debido a enfermedades concurrentes que conllevan
un riesgo infeccioso inherente, como inmunodeficiencias, trastornos autoinmunes y linfoproliferativos,
así como tratamientos inmunosupresores, estos pacientes son vulnerables a los agentes infecciosos
(virus, bacterias, hongos) que desencadenan la aparición o la recaída de AHAI.
Este riesgo es significativo durante la pandemia del Coronavirus 2019 (COVID-19) [ 6 ]. COVID-19
es una enfermedad infecciosa causada por el síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus 2 (SARS-
CoV-2) y es considerada una pandemia de problema global por la Organización Mundial de la Salud.
pág. 3813
El SARS-CoV-2 es un ARN monocatenario de sentido positivo que comparte una similitud genética
con otros coronavirus beta , como el coronavirus 1 relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente
Medio (MERS-CoV-1) y el SARS-CoV-1 [ 7]. El mecanismo principal de entrada del SARS-CoV-2 en
las células huésped es la unión de la proteína de punta viral a su receptor enzima convertidora de
angiotensina 2 (ACE2), que se expresa en gran medida en las células epiteliales del pulmón, los túbulos
renales proximales, el corazón y el cerebro. La infección por SARS-CoV-2 desencadena una respuesta
inmunitaria aguda del huésped, reacciones inflamatorias y una tormenta de citocinas que conduce a una
lesión pulmonar aguda y al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) [ 8 ]. El virus puede
causar manifestaciones extrapulmonares, como lesión cardíaca aguda, arritmias, lesión renal aguda,
lesión cerebral aguda, insuficiencia endocrina y falla multiorgánica con consecuencias fatales [ 9 ].
Aunque AHAI es una condición relativamente rara con una incidencia estimada de 13/100,000 personas
por año [ 10], hay un número creciente de casos de anemia hemolítica informados, principalmente
atribuidos al desarrollo de auto-Abs, en el contexto de COVID-19 [ 11 ]. Dado el riesgo conocido de
trombosis en pacientes con anemia hemolítica por crioaglutininas, Maslov et al. (2020) especularon que
esto podría contribuir a la trombosis y los resultados desfavorables en pacientes con COVID-19 [ 12 ].
La hemólisis de los glóbulos rojos también puede ser causada por el deterioro de su morfología y
funcionalidad debido a la infección por el virus [ 13 ], lo cual es crítico en casos de hemoglobinopatías
o anemias hereditarias [ 14 ]. Severance et al. reveló que la inducción de anemia hemolítica en niños
con esferocitosis hereditaria se debe al estrés oxidativo provocado por la infección por SARS-CoV-2.15
]. Por otro lado, se ha sugerido que la enfermedad de células falciformes protege contra resultados
fatales en COVID-19 debido a la reducción de la inmunidad mediada por células T y la respuesta
inmune debilitada relacionada sin tormenta de citoquinas [ 16 ]. Finalmente, la anemia en pacientes con
AIHA representa un factor de riesgo significativo para un peor pronóstico en pacientes con COVID-19
[ 17 ]. En consecuencia, el Panel Nacional de Hemoglobinopatía (NHP, por sus siglas en inglés) ha
emitido una guía sobre el cuidado de pacientes con anemia con respecto a transfusiones de sangre
programadas y visitas ambulatorias para reducir el riesgo de exposición al SARS-CoV-2 y la gravedad
relacionada con COVID-19 en el grupo vulnerable de pacientes [ 14 ] .
El SARS-CoV-2 es un ARN monocatenario de sentido positivo que comparte una similitud genética
con otros coronavirus beta , como el coronavirus 1 relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente
Medio (MERS-CoV-1) y el SARS-CoV-1 [ 7]. El mecanismo principal de entrada del SARS-CoV-2 en
las células huésped es la unión de la proteína de punta viral a su receptor enzima convertidora de
angiotensina 2 (ACE2), que se expresa en gran medida en las células epiteliales del pulmón, los túbulos
renales proximales, el corazón y el cerebro. La infección por SARS-CoV-2 desencadena una respuesta
inmunitaria aguda del huésped, reacciones inflamatorias y una tormenta de citocinas que conduce a una
lesión pulmonar aguda y al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) [ 8 ]. El virus puede
causar manifestaciones extrapulmonares, como lesión cardíaca aguda, arritmias, lesión renal aguda,
lesión cerebral aguda, insuficiencia endocrina y falla multiorgánica con consecuencias fatales [ 9 ].
Aunque AHAI es una condición relativamente rara con una incidencia estimada de 13/100,000 personas
por año [ 10], hay un número creciente de casos de anemia hemolítica informados, principalmente
atribuidos al desarrollo de auto-Abs, en el contexto de COVID-19 [ 11 ]. Dado el riesgo conocido de
trombosis en pacientes con anemia hemolítica por crioaglutininas, Maslov et al. (2020) especularon que
esto podría contribuir a la trombosis y los resultados desfavorables en pacientes con COVID-19 [ 12 ].
La hemólisis de los glóbulos rojos también puede ser causada por el deterioro de su morfología y
funcionalidad debido a la infección por el virus [ 13 ], lo cual es crítico en casos de hemoglobinopatías
o anemias hereditarias [ 14 ]. Severance et al. reveló que la inducción de anemia hemolítica en niños
con esferocitosis hereditaria se debe al estrés oxidativo provocado por la infección por SARS-CoV-2.15
]. Por otro lado, se ha sugerido que la enfermedad de células falciformes protege contra resultados
fatales en COVID-19 debido a la reducción de la inmunidad mediada por células T y la respuesta
inmune debilitada relacionada sin tormenta de citoquinas [ 16 ]. Finalmente, la anemia en pacientes con
AIHA representa un factor de riesgo significativo para un peor pronóstico en pacientes con COVID-19
[ 17 ]. En consecuencia, el Panel Nacional de Hemoglobinopatía (NHP, por sus siglas en inglés) ha
emitido una guía sobre el cuidado de pacientes con anemia con respecto a transfusiones de sangre
programadas y visitas ambulatorias para reducir el riesgo de exposición al SARS-CoV-2 y la gravedad
relacionada con COVID-19 en el grupo vulnerable de pacientes [ 14 ] .
pág. 3814
Dada la naturaleza multifacética de las exacerbaciones hemolíticas asociadas con la infección por
COVID-19, la revisión tiene como objetivo resaltar los desafíos que enfrentan la complejidad de estas
condiciones, diagnóstico y manejo.
La interacción entre la infección por SARS-CoV-2 y AHAI
AHAI es una complicacion autoinmune hematológica común en los pacientes con COVID-19, según
un análisis de Taherifard et al. (2021) realizado en un total de 94 casos notificados [ 18 ]. Un estudio
transversal de Algassim et al. (2021) han revelado que los pacientes de COVID-19 con AHAI se
relacionan con mal pronóstico y estancia hospitalaria prolongada, principalmente cuando el nivel de
hemoglobina (Hb) está por debajo de 12 g/L. Los autores informaron que el 14,7 % de los pacientes
ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y el 9 % de los pacientes que no estaban en la
UCI tenían AHAI, con una tasa de mortalidad del 32 % entre los pacientes con prueba directa de
antiglobulina positiva [ 17 ]. Lazarian et al. (2020) informaron siete casos de AHAI que comprenden
tipos cálidos y fríos durante el curso temprano de COVID-19. Cuatro pacientes tenían trastornos
linfoides, y esto per se podría explicar el efecto desencadenante de la infección por SARS-CoV-2 en la
inducción de autoinmunidad [ 19 ]. Significativamente, la infección por SARS-CoV-2 puede causar
trastornos autoinmunes hematológicos en sujetos predispuestos tanto en ancianos como en niños, y se
han descrito varios casos de AHAI en un entorno pediátrico de COVID-19 [ 20 , 21 ].
AHAI y la anemia relacionada conducen a reducir la saturación de oxígeno, la isquemia de órganos
críticos y los trastornos hemodinámicos [ 17 ]. Cuando coincide con la tormenta de citoquinas asociada
con COVID-19, la hemólisis inmune mediada por SARS-CoV-2 se volvió alta. AbouYabis y Bell
(2021) resumieron un número creciente de casos de AHAI fríos y cálidos notificados en el contexto de
la infección por COVID-19 presentada durante la tormenta de citocinas inducida por el SARS-CoV-2.
Aunque el mecanismo exacto de AHAI que contribuye a COVID-19 sigue siendo desconocido, se
sugiere la alteración en la presentación del antígeno que crea antígenos crípticos causados por la
respuesta inflamatoria rica en citoquinas del SARS-CoV-2 [ 22 ]. Además, como causa la intensa
respuesta de fase aguda en COVID-19, la desregulación del sistema del complemento [ 23], se ha
sugerido que los complejos inmunes y los productos del complemento que se encuentran en la superficie
de las células de los glóbulos rojos afectan su reología y promueven la trombosis intravascular [ 24 ].
Dada la naturaleza multifacética de las exacerbaciones hemolíticas asociadas con la infección por
COVID-19, la revisión tiene como objetivo resaltar los desafíos que enfrentan la complejidad de estas
condiciones, diagnóstico y manejo.
La interacción entre la infección por SARS-CoV-2 y AHAI
AHAI es una complicacion autoinmune hematológica común en los pacientes con COVID-19, según
un análisis de Taherifard et al. (2021) realizado en un total de 94 casos notificados [ 18 ]. Un estudio
transversal de Algassim et al. (2021) han revelado que los pacientes de COVID-19 con AHAI se
relacionan con mal pronóstico y estancia hospitalaria prolongada, principalmente cuando el nivel de
hemoglobina (Hb) está por debajo de 12 g/L. Los autores informaron que el 14,7 % de los pacientes
ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y el 9 % de los pacientes que no estaban en la
UCI tenían AHAI, con una tasa de mortalidad del 32 % entre los pacientes con prueba directa de
antiglobulina positiva [ 17 ]. Lazarian et al. (2020) informaron siete casos de AHAI que comprenden
tipos cálidos y fríos durante el curso temprano de COVID-19. Cuatro pacientes tenían trastornos
linfoides, y esto per se podría explicar el efecto desencadenante de la infección por SARS-CoV-2 en la
inducción de autoinmunidad [ 19 ]. Significativamente, la infección por SARS-CoV-2 puede causar
trastornos autoinmunes hematológicos en sujetos predispuestos tanto en ancianos como en niños, y se
han descrito varios casos de AHAI en un entorno pediátrico de COVID-19 [ 20 , 21 ].
AHAI y la anemia relacionada conducen a reducir la saturación de oxígeno, la isquemia de órganos
críticos y los trastornos hemodinámicos [ 17 ]. Cuando coincide con la tormenta de citoquinas asociada
con COVID-19, la hemólisis inmune mediada por SARS-CoV-2 se volvió alta. AbouYabis y Bell
(2021) resumieron un número creciente de casos de AHAI fríos y cálidos notificados en el contexto de
la infección por COVID-19 presentada durante la tormenta de citocinas inducida por el SARS-CoV-2.
Aunque el mecanismo exacto de AHAI que contribuye a COVID-19 sigue siendo desconocido, se
sugiere la alteración en la presentación del antígeno que crea antígenos crípticos causados por la
respuesta inflamatoria rica en citoquinas del SARS-CoV-2 [ 22 ]. Además, como causa la intensa
respuesta de fase aguda en COVID-19, la desregulación del sistema del complemento [ 23], se ha
sugerido que los complejos inmunes y los productos del complemento que se encuentran en la superficie
de las células de los glóbulos rojos afectan su reología y promueven la trombosis intravascular [ 24 ].
pág. 3815
Esto es consistente con la coagulopatía intravascular diseminada observada con falla multiorgánica
posterior de AHAI caliente en un paciente con COVID-19 [ 25 ]. La hipercoagulabilidad y la respuesta
inflamatoria exacerbada pueden afectar los glóbulos rojos, lo que hace que las membranas sean frágiles
con menor elasticidad, lo que lleva a embolias y coágulos en pacientes con COVID-19 [ 26].
Finalmente, el hierro y la ferritina sérica resultantes de la hemólisis pueden generar estrés oxidativo. Se
ha demostrado que la hiperferritinemia y la alteración de la homeostasis del hierro contribuyen al daño
endotelial y provocan cambios ultraestructurales en los glóbulos rojos de los pacientes con COVID-19.
Además, AHAI puede conducir a una trombosis pulmonar [ 27 ]. Curiosamente, la trombosis asociada
con AIHA con aglutinina fría podría ser el síntoma de presentación en pacientes con COVID-19 [ 28 ].
Además, la AHAI de tipo caliente puede causar una embolia pulmonar. La exposición anormal a la
fosfatidilserina (FS), las micropartículas derivadas de los glóbulos rojos y la captación de óxido nítrico
podrían ser el mecanismo potencial de la trombosis en la AHAI de tipo cálido. La destrucción de los
glóbulos rojos conduce a una mayor exposición de FS en la superficie exterior de los glóbulos rojos. FS
actúa como un sitio de acoplamiento para los complejos enzimáticos involucrados en las vías de
coagulación; hace que los glóbulos rojos sean más adhesivos y conduce a la formación de anticuerpos
antifosfolípidos. Las metaloproteinasas derivadas de los glóbulos rojos se liberan durante la hemólisis
y actúan como factores tisulares que desencadenan la trombosis. Los metaloproteinasas también se
correlacionan con el dímero D y la formación del complejo trombina-antitrombina. El óxido nítrico es
secuestrado por la hemoglobina liberada de los glóbulos rojos hemolizados, lo que conduce a la
agregación plaquetaria desinhibida y la vasoconstricción que conduce a la trombosis [ 29 ]. Estos
hallazgos sugieren la causalidad entre la patología eritrocítica y la trombosis en estos pacientes [ 30 ].
SARS-CoV-2 y lesión directa de eritrocitos
La metahemoglobinemia es un trastorno de la hemoglobina causado por la oxidación del hierro Hb de
ferroso a férrico con falla en la capacidad de transporte de oxígeno, lo que lleva a hipoxia, cianosis e
insuficiencia respiratoria [ 28 ]. La metahemoglobinemia puede ser inducida por fármacos como la
dapsona, la sulfonamida, los anestésicos locales y el ácido ascórbico [ 31 ] o infecciones virales, como
la influenza, debido a la inducción del estrés oxidativo y la oxidación del hierro Hb como resultado [
32 ].
Esto es consistente con la coagulopatía intravascular diseminada observada con falla multiorgánica
posterior de AHAI caliente en un paciente con COVID-19 [ 25 ]. La hipercoagulabilidad y la respuesta
inflamatoria exacerbada pueden afectar los glóbulos rojos, lo que hace que las membranas sean frágiles
con menor elasticidad, lo que lleva a embolias y coágulos en pacientes con COVID-19 [ 26].
Finalmente, el hierro y la ferritina sérica resultantes de la hemólisis pueden generar estrés oxidativo. Se
ha demostrado que la hiperferritinemia y la alteración de la homeostasis del hierro contribuyen al daño
endotelial y provocan cambios ultraestructurales en los glóbulos rojos de los pacientes con COVID-19.
Además, AHAI puede conducir a una trombosis pulmonar [ 27 ]. Curiosamente, la trombosis asociada
con AIHA con aglutinina fría podría ser el síntoma de presentación en pacientes con COVID-19 [ 28 ].
Además, la AHAI de tipo caliente puede causar una embolia pulmonar. La exposición anormal a la
fosfatidilserina (FS), las micropartículas derivadas de los glóbulos rojos y la captación de óxido nítrico
podrían ser el mecanismo potencial de la trombosis en la AHAI de tipo cálido. La destrucción de los
glóbulos rojos conduce a una mayor exposición de FS en la superficie exterior de los glóbulos rojos. FS
actúa como un sitio de acoplamiento para los complejos enzimáticos involucrados en las vías de
coagulación; hace que los glóbulos rojos sean más adhesivos y conduce a la formación de anticuerpos
antifosfolípidos. Las metaloproteinasas derivadas de los glóbulos rojos se liberan durante la hemólisis
y actúan como factores tisulares que desencadenan la trombosis. Los metaloproteinasas también se
correlacionan con el dímero D y la formación del complejo trombina-antitrombina. El óxido nítrico es
secuestrado por la hemoglobina liberada de los glóbulos rojos hemolizados, lo que conduce a la
agregación plaquetaria desinhibida y la vasoconstricción que conduce a la trombosis [ 29 ]. Estos
hallazgos sugieren la causalidad entre la patología eritrocítica y la trombosis en estos pacientes [ 30 ].
SARS-CoV-2 y lesión directa de eritrocitos
La metahemoglobinemia es un trastorno de la hemoglobina causado por la oxidación del hierro Hb de
ferroso a férrico con falla en la capacidad de transporte de oxígeno, lo que lleva a hipoxia, cianosis e
insuficiencia respiratoria [ 28 ]. La metahemoglobinemia puede ser inducida por fármacos como la
dapsona, la sulfonamida, los anestésicos locales y el ácido ascórbico [ 31 ] o infecciones virales, como
la influenza, debido a la inducción del estrés oxidativo y la oxidación del hierro Hb como resultado [
32 ].
pág. 3816
Lopes et al. (2021) informaron un estudio de caso de metahemoglobinemia inducida por SARS-CoV-2
y anemia no hemolítica debido al estrés oxidativo agravado por la deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD) [ 33]. En un estudio de acoplamiento, Liu y Li (2021) identificaron dos
proteínas SARS-CoV-2, S y ORF3a, capaces de unirse a las cadenas 1-beta de la hemoglobina, lo que
provoca la desnaturalización de la Hb y la aglutinación inmunológica [ 34 ]. Curiosamente, en un
estudio de cohortes, DeMartino et al. (2020) no han demostrado daños directos en los glóbulos rojos y
la Hb durante la infección por SARS-CoV-2 [ 35]. Independientemente de los hallazgos establecidos,
se han destacado varios posibles mecanismos fisiopatológicos. Cavezzi et al. (2020), en su revisión
narrativa, señalaron que la infección por SARS-CoV-2 se asocia con daño citopático directo de los
glóbulos rojos circulantes y sus precursores en la médula ósea o glóbulos rojos indirectos por
coagulopatía intravascular y tormenta de citoquinas. Estos cambios patológicos están respaldados por
la presencia de anisocitosis generada por cambios conformacionales tanto en las proteínas de la
membrana de los glóbulos rojos como en los lípidos [ 36 ]. Estos cambios conformacionales en la
proteína anquirina-1 de la superficie de los glóbulos rojos parecen deberse a la similitud molecular con
la proteína espiga del SARS-CoV-2 [ 37 ].
Además de ACE2, el tropismo del virus por los eritrocitos está asociado con el cluster de diferenciación
147 (CD147), también conocido como basigina o inductor de metaloproteinasas de la matriz
extracelular (EMMPRIN), una glicoproteína transmembrana altamente expresada en los glóbulos rojos
[ 38 ]. CD147 media al SARS-CoV-2 que ingresa a los glóbulos rojos por endocitosis [ 39 ], lo que
lleva a la desregulación de la vía de señalización de los glóbulos rojos CD147-ciclofilina A con
hemólisis posterior [ 40 ]. Por lo tanto, los anticuerpos contra CD147 como mepolizumab pueden
atenuar la invasión y la hemólisis del SARS-CoV-2 [ 41]. De manera similar, la azitromicina y otros
macrólidos también pueden inhibir la interacción entre el SARS-CoV-2 y el CD147 en las membranas
de los glóbulos rojos y otras células huésped. Por lo tanto, estos antibióticos también pueden
considerarse un fármaco con efecto terapéutico potencial en el tratamiento de la COVID-19 y la anemia
hemolítica asociada [ 42 ]. Sin embargo, Shilts et al. (2021) no han demostrado interacciones entre
SARS-CoV-2 y CD147.
Lopes et al. (2021) informaron un estudio de caso de metahemoglobinemia inducida por SARS-CoV-2
y anemia no hemolítica debido al estrés oxidativo agravado por la deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD) [ 33]. En un estudio de acoplamiento, Liu y Li (2021) identificaron dos
proteínas SARS-CoV-2, S y ORF3a, capaces de unirse a las cadenas 1-beta de la hemoglobina, lo que
provoca la desnaturalización de la Hb y la aglutinación inmunológica [ 34 ]. Curiosamente, en un
estudio de cohortes, DeMartino et al. (2020) no han demostrado daños directos en los glóbulos rojos y
la Hb durante la infección por SARS-CoV-2 [ 35]. Independientemente de los hallazgos establecidos,
se han destacado varios posibles mecanismos fisiopatológicos. Cavezzi et al. (2020), en su revisión
narrativa, señalaron que la infección por SARS-CoV-2 se asocia con daño citopático directo de los
glóbulos rojos circulantes y sus precursores en la médula ósea o glóbulos rojos indirectos por
coagulopatía intravascular y tormenta de citoquinas. Estos cambios patológicos están respaldados por
la presencia de anisocitosis generada por cambios conformacionales tanto en las proteínas de la
membrana de los glóbulos rojos como en los lípidos [ 36 ]. Estos cambios conformacionales en la
proteína anquirina-1 de la superficie de los glóbulos rojos parecen deberse a la similitud molecular con
la proteína espiga del SARS-CoV-2 [ 37 ].
Además de ACE2, el tropismo del virus por los eritrocitos está asociado con el cluster de diferenciación
147 (CD147), también conocido como basigina o inductor de metaloproteinasas de la matriz
extracelular (EMMPRIN), una glicoproteína transmembrana altamente expresada en los glóbulos rojos
[ 38 ]. CD147 media al SARS-CoV-2 que ingresa a los glóbulos rojos por endocitosis [ 39 ], lo que
lleva a la desregulación de la vía de señalización de los glóbulos rojos CD147-ciclofilina A con
hemólisis posterior [ 40 ]. Por lo tanto, los anticuerpos contra CD147 como mepolizumab pueden
atenuar la invasión y la hemólisis del SARS-CoV-2 [ 41]. De manera similar, la azitromicina y otros
macrólidos también pueden inhibir la interacción entre el SARS-CoV-2 y el CD147 en las membranas
de los glóbulos rojos y otras células huésped. Por lo tanto, estos antibióticos también pueden
considerarse un fármaco con efecto terapéutico potencial en el tratamiento de la COVID-19 y la anemia
hemolítica asociada [ 42 ]. Sin embargo, Shilts et al. (2021) no han demostrado interacciones entre
SARS-CoV-2 y CD147.
pág. 3817
En su experimento, no se observaron cambios en la susceptibilidad a este virus en células epiteliales de
pulmón humano después de eliminarlas mediante CRISPR/Cas9 basigin de su superficie [ 43 ]. De
hecho, la expresión de CD147 es estimulada por el estado de hiperinflamación [ 44]. Raony y Figueiredo
(2020) confirmaron que en una tormenta de citoquinas inducida por COVID-19, hay una sobreexpresión
de CD147 que facilita la unión de la proteína de punta del SARS-CoV-2 a las células de la retina [ 45
]. Por lo tanto, la expresión más alta de los glóbulos rojos CD147 puede mediar en la interacción entre
los glóbulos rojos y el SARS-CoV-2 incluso en ausencia de ACE2. De hecho, se ha informado que las
células T deficientes en ACE2 pueden infectarse con SARS-CoV-2 a través de CD147 [ 46 ].
Además, se ha demostrado que la inducción del estrés oxidativo intraeritrocitario por la carga viral es
perjudicial para las proteínas de los eritrocitos, incluidas las que intervienen en la función de la
membrana, la defensa antioxidante y el transporte y suministro de oxígeno [ 47 ]. La susceptibilidad de
los glóbulos rojos aumenta a ser dañados por las inflamaciones microangiopáticas asociadas [ 48 ]. En
un estudio de caso, Lancman et al. (2021) informaron hemólisis intravascular con anemia hemolítica
negativa de Coombs en pacientes con COVID-19, lo que sugiere una lesión directa de los glóbulos rojos
debido a la interacción SARS-CoV-2/CD147 [ 49]. Se sugiere que este último, junto con las reacciones
inflamatorias asociadas, induce cambios en la membrana estructural de los eritrocitos y activaciones del
complemento que, en conjunto, provocan hemólisis intravascular y extravascular [ 47 , 50 ].
En cuanto al tropismo del virus al eritrocito, Cosic et al. (2020), utilizando el modelo de reconocimiento
resonante, propusieron que el SARS-CoV-2 también podría infectar los glóbulos rojos al unirse a la
proteína RBC Band3 [ 51 ]. Band3, la proteína intercambiadora de aniones 1, es más abundante en los
glóbulos rojos maduros y controla, entre otros, la homeostasis de bicarbonato/cloruro. Esta proteína se
considera un sitio de acoplamiento para las proteínas estructurales necesarias para la integridad de la
membrana [ 52 ] y es obligatoria para la liberación de oxígeno y los procesos metabólicos [ 51 ]. Por lo
tanto, la unión de la proteína pico del SARS-CoV-2 a la proteína RBC Band3 altera la función de
transporte de oxígeno, lo que provoca una hipoxia grave y alteraciones metabólicas que aumentan el
riesgo de lesión de los glóbulos rojos y el efecto hemolítico [ 13 , 51 ].]. La proteína Band3 inhibe la
función de la enzima glucolítica durante la saturación normal de oxígeno. Sin embargo, durante la
hipoxia, la oxi-Hb compite con la proteína Band3 para favorecer la vía glucolítica que aumenta el ATP
En su experimento, no se observaron cambios en la susceptibilidad a este virus en células epiteliales de
pulmón humano después de eliminarlas mediante CRISPR/Cas9 basigin de su superficie [ 43 ]. De
hecho, la expresión de CD147 es estimulada por el estado de hiperinflamación [ 44]. Raony y Figueiredo
(2020) confirmaron que en una tormenta de citoquinas inducida por COVID-19, hay una sobreexpresión
de CD147 que facilita la unión de la proteína de punta del SARS-CoV-2 a las células de la retina [ 45
]. Por lo tanto, la expresión más alta de los glóbulos rojos CD147 puede mediar en la interacción entre
los glóbulos rojos y el SARS-CoV-2 incluso en ausencia de ACE2. De hecho, se ha informado que las
células T deficientes en ACE2 pueden infectarse con SARS-CoV-2 a través de CD147 [ 46 ].
Además, se ha demostrado que la inducción del estrés oxidativo intraeritrocitario por la carga viral es
perjudicial para las proteínas de los eritrocitos, incluidas las que intervienen en la función de la
membrana, la defensa antioxidante y el transporte y suministro de oxígeno [ 47 ]. La susceptibilidad de
los glóbulos rojos aumenta a ser dañados por las inflamaciones microangiopáticas asociadas [ 48 ]. En
un estudio de caso, Lancman et al. (2021) informaron hemólisis intravascular con anemia hemolítica
negativa de Coombs en pacientes con COVID-19, lo que sugiere una lesión directa de los glóbulos rojos
debido a la interacción SARS-CoV-2/CD147 [ 49]. Se sugiere que este último, junto con las reacciones
inflamatorias asociadas, induce cambios en la membrana estructural de los eritrocitos y activaciones del
complemento que, en conjunto, provocan hemólisis intravascular y extravascular [ 47 , 50 ].
En cuanto al tropismo del virus al eritrocito, Cosic et al. (2020), utilizando el modelo de reconocimiento
resonante, propusieron que el SARS-CoV-2 también podría infectar los glóbulos rojos al unirse a la
proteína RBC Band3 [ 51 ]. Band3, la proteína intercambiadora de aniones 1, es más abundante en los
glóbulos rojos maduros y controla, entre otros, la homeostasis de bicarbonato/cloruro. Esta proteína se
considera un sitio de acoplamiento para las proteínas estructurales necesarias para la integridad de la
membrana [ 52 ] y es obligatoria para la liberación de oxígeno y los procesos metabólicos [ 51 ]. Por lo
tanto, la unión de la proteína pico del SARS-CoV-2 a la proteína RBC Band3 altera la función de
transporte de oxígeno, lo que provoca una hipoxia grave y alteraciones metabólicas que aumentan el
riesgo de lesión de los glóbulos rojos y el efecto hemolítico [ 13 , 51 ].]. La proteína Band3 inhibe la
función de la enzima glucolítica durante la saturación normal de oxígeno. Sin embargo, durante la
hipoxia, la oxi-Hb compite con la proteína Band3 para favorecer la vía glucolítica que aumenta el ATP
pág. 3818
de los glóbulos rojos para promover la liberación de oxígeno y prevenir la hipoxia tisular [ 53 ]. Además,
Tomás et al. (2020), en un estudio observacional que involucró a 29 pacientes con COVID-19 y 23
controles sanos, reveló que los glóbulos rojos de pacientes con COVID-19 tenían una vía glucolítica
alta con oxidación y fragmentación de la proteína de membrana, incluida la proteína Band3, la
espectrina beta y la anquirina. [ 47]. Esta alteración en la proteína de membrana se asocia con cambios
en el metabolismo de los lípidos de los glóbulos rojos, en particular los esfingolípidos, la acil-carnitina
y los ácidos grasos. El metabolito glucolítico de RBC alto se considera una vía compensatoria contra la
hipoxia inducida por SARS-CoV-2 para mejorar la carga de oxígeno de Hb [ 54 ]. Debido a que la
proteína Band3 estabiliza la desoxi-Hb y controla la carga de oxígeno, está cambiando el metabolismo
de los glóbulos rojos hacia la derivación de hexosa-monofosfato y previene la susceptibilidad de los
glóbulos rojos a los efectos del estrés oxidativo durante la hipoxia inducida por COVID-19 [ 55]. Estos
hallazgos sugieren un impacto potencial de la infección por SARS-CoV-2 en las proteínas estructurales
y el metabolismo de los lípidos de los glóbulos rojos. Por lo tanto, la hipoxia inducida por COVID-19
o el SARS-CoV-2 pueden inhibir la proteína Band3, interrumpiendo el metabolismo de los glóbulos
rojos, la integridad estructural, el transporte de oxígeno y la circulación en el torrente sanguíneo [ 56 ].
Además, el SARS-CoV-2 reduce la capacidad antioxidante de los glóbulos rojos, incluida la actividad
de G6PD, y provoca la deformabilidad de los glóbulos rojos asociada con un alto riesgo de hemólisis [
47 ]. La actividad reducida de G6PD contribuye a la oxidación de proteínas estructurales que dan como
resultado la deformabilidad de los glóbulos rojos y su susceptibilidad a la coagulación y trastornos
tromboembólicos en pacientes con COVID-19 grave [ 57 ].
Asimismo, la esfingosina-1-fosfato (S1P), también conocida como lisoesfingolípido, es un mediador
lipídico bioactivo liberado principalmente por los glóbulos rojos y en menor medida por las plaquetas
y las células endoteliales. S1P tiene efectos inmunomoduladores en la mitigación del SARS-CoV-2 y
los trastornos inflamatorios inducidos por infecciones virales. La reducción del nivel sérico de S1P se
correlaciona con la gravedad de COVID-19 y reduce la producción de glóbulos rojos o la lesión
inducida por SARS-CoV-2 [ 58 , 59 ]. En general, el efecto neto de la anemia hemolítica inducida por
la infección por SARS-CoV-2 es una lesión directa de los glóbulos rojos o indirectamente a través de
la inducción de auto-Abs contra la membrana de los glóbulos rojos.
de los glóbulos rojos para promover la liberación de oxígeno y prevenir la hipoxia tisular [ 53 ]. Además,
Tomás et al. (2020), en un estudio observacional que involucró a 29 pacientes con COVID-19 y 23
controles sanos, reveló que los glóbulos rojos de pacientes con COVID-19 tenían una vía glucolítica
alta con oxidación y fragmentación de la proteína de membrana, incluida la proteína Band3, la
espectrina beta y la anquirina. [ 47]. Esta alteración en la proteína de membrana se asocia con cambios
en el metabolismo de los lípidos de los glóbulos rojos, en particular los esfingolípidos, la acil-carnitina
y los ácidos grasos. El metabolito glucolítico de RBC alto se considera una vía compensatoria contra la
hipoxia inducida por SARS-CoV-2 para mejorar la carga de oxígeno de Hb [ 54 ]. Debido a que la
proteína Band3 estabiliza la desoxi-Hb y controla la carga de oxígeno, está cambiando el metabolismo
de los glóbulos rojos hacia la derivación de hexosa-monofosfato y previene la susceptibilidad de los
glóbulos rojos a los efectos del estrés oxidativo durante la hipoxia inducida por COVID-19 [ 55]. Estos
hallazgos sugieren un impacto potencial de la infección por SARS-CoV-2 en las proteínas estructurales
y el metabolismo de los lípidos de los glóbulos rojos. Por lo tanto, la hipoxia inducida por COVID-19
o el SARS-CoV-2 pueden inhibir la proteína Band3, interrumpiendo el metabolismo de los glóbulos
rojos, la integridad estructural, el transporte de oxígeno y la circulación en el torrente sanguíneo [ 56 ].
Además, el SARS-CoV-2 reduce la capacidad antioxidante de los glóbulos rojos, incluida la actividad
de G6PD, y provoca la deformabilidad de los glóbulos rojos asociada con un alto riesgo de hemólisis [
47 ]. La actividad reducida de G6PD contribuye a la oxidación de proteínas estructurales que dan como
resultado la deformabilidad de los glóbulos rojos y su susceptibilidad a la coagulación y trastornos
tromboembólicos en pacientes con COVID-19 grave [ 57 ].
Asimismo, la esfingosina-1-fosfato (S1P), también conocida como lisoesfingolípido, es un mediador
lipídico bioactivo liberado principalmente por los glóbulos rojos y en menor medida por las plaquetas
y las células endoteliales. S1P tiene efectos inmunomoduladores en la mitigación del SARS-CoV-2 y
los trastornos inflamatorios inducidos por infecciones virales. La reducción del nivel sérico de S1P se
correlaciona con la gravedad de COVID-19 y reduce la producción de glóbulos rojos o la lesión
inducida por SARS-CoV-2 [ 58 , 59 ]. En general, el efecto neto de la anemia hemolítica inducida por
la infección por SARS-CoV-2 es una lesión directa de los glóbulos rojos o indirectamente a través de
la inducción de auto-Abs contra la membrana de los glóbulos rojos.
pág. 3819
Manejo de COVID-19 en el escenario de AHAI
La rápida propagación y la alta mortalidad del SARS-CoV-2 requieren un rápido descubrimiento de
agentes antivirales efectivos para controlar esta pandemia. La falta de opciones de tratamiento hizo que
los ensayos clínicos probaran medicamentos farmacológicos existentes como remdesivir, cloroquina,
hidroxicloroquina, ivermectina, lopinavir-ritonavir, azitromicina, doxiciclina, rivaroxabán e inhibidores
de la proteasa para reutilizarlos para el tratamiento de COVID-19. Dado que algunos de estos agentes
pueden estar implicados en la patogenia de la AIHA, se debe considerar el riesgo al evaluar la eficacia
y la seguridad de posibles fármacos de reutilización en el tratamiento de las infecciones por COVID-19
[ 60 , 61 ].
Se ha demostrado que tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina inhiben el SARS-CoV-2 en un
rango de concentración micromolar mediante el bloqueo de la interferencia dependiente de catepsina L
y PH con la endocitosis viral. Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina se usaron para controlar
el COVID-19 según los datos preliminares que sugieren su capacidad para limitar las replicaciones
virales [ 62 , 63 ]. Doyno et al. (2020), sin embargo, han revelado que la hidroxicloroquina podría
aumentar el riesgo de hemólisis en pacientes con COVID-19 con deficiencia de G6PD. Por lo tanto, se
debe realizar una medición de la actividad de esta enzima antes de iniciar la terapia [ 62 ].
Sorprendentemente, un estudio a gran escala no apoyó estos hallazgos [ 63 ].
A pesar de la controversia sobre el beneficio potencial de la ribavirina en el tratamiento de la COVID-
19 [ 64 ], Eslami et al. (2020) han revelado la eficacia de la ribavirina en la inhibición de la replicación
del SARS-CoV-2 [ 65 ]. Sin embargo, su ingesta prolongada puede aumentar el riesgo de anemia
hemolítica debido a la acumulación dentro de los glóbulos rojos y la inducción del daño oxidativo de la
membrana [ 66 ]. Además, el estudio de Nabil et al. (2020) reveló que la reutilización de medicamentos
antivirales como arbidol, remdesivir, ritonavir y lopinavir puede causar anemia hemolítica por
mecanismos desconocidos en pacientes con COVID-19 [ 67]. Finalmente, la Organización Mundial de
la Salud recomendó no usar cloroquina, hidroxicloroquina, remdesivir y lopinavir/ritonavir en el
tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 [ 60 ]. Por lo tanto, es necesaria y justificada una revisión
exhaustiva de los medicamentos utilizados en el tratamiento de la COVID-19 para determinar el posible
efecto hemolítico, ya que la anemia se correlaciona con la gravedad de la COVID-19 [ 68 ].
Manejo de COVID-19 en el escenario de AHAI
La rápida propagación y la alta mortalidad del SARS-CoV-2 requieren un rápido descubrimiento de
agentes antivirales efectivos para controlar esta pandemia. La falta de opciones de tratamiento hizo que
los ensayos clínicos probaran medicamentos farmacológicos existentes como remdesivir, cloroquina,
hidroxicloroquina, ivermectina, lopinavir-ritonavir, azitromicina, doxiciclina, rivaroxabán e inhibidores
de la proteasa para reutilizarlos para el tratamiento de COVID-19. Dado que algunos de estos agentes
pueden estar implicados en la patogenia de la AIHA, se debe considerar el riesgo al evaluar la eficacia
y la seguridad de posibles fármacos de reutilización en el tratamiento de las infecciones por COVID-19
[ 60 , 61 ].
Se ha demostrado que tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina inhiben el SARS-CoV-2 en un
rango de concentración micromolar mediante el bloqueo de la interferencia dependiente de catepsina L
y PH con la endocitosis viral. Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina se usaron para controlar
el COVID-19 según los datos preliminares que sugieren su capacidad para limitar las replicaciones
virales [ 62 , 63 ]. Doyno et al. (2020), sin embargo, han revelado que la hidroxicloroquina podría
aumentar el riesgo de hemólisis en pacientes con COVID-19 con deficiencia de G6PD. Por lo tanto, se
debe realizar una medición de la actividad de esta enzima antes de iniciar la terapia [ 62 ].
Sorprendentemente, un estudio a gran escala no apoyó estos hallazgos [ 63 ].
A pesar de la controversia sobre el beneficio potencial de la ribavirina en el tratamiento de la COVID-
19 [ 64 ], Eslami et al. (2020) han revelado la eficacia de la ribavirina en la inhibición de la replicación
del SARS-CoV-2 [ 65 ]. Sin embargo, su ingesta prolongada puede aumentar el riesgo de anemia
hemolítica debido a la acumulación dentro de los glóbulos rojos y la inducción del daño oxidativo de la
membrana [ 66 ]. Además, el estudio de Nabil et al. (2020) reveló que la reutilización de medicamentos
antivirales como arbidol, remdesivir, ritonavir y lopinavir puede causar anemia hemolítica por
mecanismos desconocidos en pacientes con COVID-19 [ 67]. Finalmente, la Organización Mundial de
la Salud recomendó no usar cloroquina, hidroxicloroquina, remdesivir y lopinavir/ritonavir en el
tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 [ 60 ]. Por lo tanto, es necesaria y justificada una revisión
exhaustiva de los medicamentos utilizados en el tratamiento de la COVID-19 para determinar el posible
efecto hemolítico, ya que la anemia se correlaciona con la gravedad de la COVID-19 [ 68 ].
pág. 3820
Recientemente se ha iniciado la discusión de las complicaciones hematológicas tras la vacunación
contra el SARS-CoV-2. Además de desarrollar trombosis inmune asociada a la vacuna con
trombocitopenia, como Fattizzo et al. (2021), se produjeron brotes hemolíticos en pacientes con AHAI
fría y caliente que recibieron vacunas Moderna o Pfizer-BioNTech [ 69 ]. Fátima et al. (2022) también
informaron un caso de un paciente que desarrolló AHAI mediada por IgG después de la vacunación con
la vacuna Moderna COVID-19 [ 70 ]. En general, las exacerbaciones hemolíticas que ocurren durante
la COVID-19 son más graves que las que aparecen después de la vacuna contra el SARS-CoV-2 [ 69 ,
70 ].
Diagnóstico AHAI en el contexto de la infección por COVID-19
El diagnóstico de AHAI se basa en la detección de anemia hemolítica por el nivel de Hb y marcadores
bioquímicos de hemólisis (a menudo respaldados por frotis de sangre y recuento absoluto de
reticulocitos), seguido de una demostración de patogenia autoinmune. La clasificación adicional
depende principalmente del patrón monoespecífico (clase de Ig y/o proteína del complemento en la
superficie de RBC) y solo ocasionalmente en autoanticuerpos contra GR y suero, mientras que la anemia
y la hemólisis se identifican con base en el hemograma completo (CBC), recuento de reticulocitos, frotis
de sangre periférica, biomarcadores séricos que incluyen bilirrubina, lactato deshidrogenasa (LDH),
haptoglobina y nivel de hemoglobina en orina [ 10 ].
Según Lazarian et al. (2020), el tiempo entre los síntomas de COVID-19 y el inicio de AHAI con signos
marcados de hemólisis osciló entre 4 y 13 días [ 19 ]. Se informaron pruebas Coombs directas positivas
para IgG y C3 en varios casos de COVID-19 [ 71 - 74 ] y anticuerpos calientes en cuatro de los siete
casos informados por Lazarian et al. [ 19 ]. Marcadores de hemólisis, incluida la anemia, defectos en la
membrana de los glóbulos rojos, esferocitosis [ 74 ], reticulocitosis [ 75 ], también se observaron
bilirrubinemia no conjugada, aumento de la actividad de LDH sérica, ferritina y niveles bajos de
haptoglobina [ 10 , 73 , 74 , 76 ]. Además, se informó un aumento de los niveles de dímero D y C-
reactivo debido a la hipercoagulabilidad y la respuesta hiperinflamatoria en la mayoría de los casos de
AHAI asociados con el SARS-CoV-2 [ 19 , 72 - 74 , 76 ]. Los exámenes extensos, incluidas las
radiografías de tórax, mostraron opacidades bilaterales [ 73 , 76 ], mientras que la tomografía
computarizada de tórax mostró cambios típicos de infección por COVID-19 en el pulmón [ 74 , 75 ].
Recientemente se ha iniciado la discusión de las complicaciones hematológicas tras la vacunación
contra el SARS-CoV-2. Además de desarrollar trombosis inmune asociada a la vacuna con
trombocitopenia, como Fattizzo et al. (2021), se produjeron brotes hemolíticos en pacientes con AHAI
fría y caliente que recibieron vacunas Moderna o Pfizer-BioNTech [ 69 ]. Fátima et al. (2022) también
informaron un caso de un paciente que desarrolló AHAI mediada por IgG después de la vacunación con
la vacuna Moderna COVID-19 [ 70 ]. En general, las exacerbaciones hemolíticas que ocurren durante
la COVID-19 son más graves que las que aparecen después de la vacuna contra el SARS-CoV-2 [ 69 ,
70 ].
Diagnóstico AHAI en el contexto de la infección por COVID-19
El diagnóstico de AHAI se basa en la detección de anemia hemolítica por el nivel de Hb y marcadores
bioquímicos de hemólisis (a menudo respaldados por frotis de sangre y recuento absoluto de
reticulocitos), seguido de una demostración de patogenia autoinmune. La clasificación adicional
depende principalmente del patrón monoespecífico (clase de Ig y/o proteína del complemento en la
superficie de RBC) y solo ocasionalmente en autoanticuerpos contra GR y suero, mientras que la anemia
y la hemólisis se identifican con base en el hemograma completo (CBC), recuento de reticulocitos, frotis
de sangre periférica, biomarcadores séricos que incluyen bilirrubina, lactato deshidrogenasa (LDH),
haptoglobina y nivel de hemoglobina en orina [ 10 ].
Según Lazarian et al. (2020), el tiempo entre los síntomas de COVID-19 y el inicio de AHAI con signos
marcados de hemólisis osciló entre 4 y 13 días [ 19 ]. Se informaron pruebas Coombs directas positivas
para IgG y C3 en varios casos de COVID-19 [ 71 - 74 ] y anticuerpos calientes en cuatro de los siete
casos informados por Lazarian et al. [ 19 ]. Marcadores de hemólisis, incluida la anemia, defectos en la
membrana de los glóbulos rojos, esferocitosis [ 74 ], reticulocitosis [ 75 ], también se observaron
bilirrubinemia no conjugada, aumento de la actividad de LDH sérica, ferritina y niveles bajos de
haptoglobina [ 10 , 73 , 74 , 76 ]. Además, se informó un aumento de los niveles de dímero D y C-
reactivo debido a la hipercoagulabilidad y la respuesta hiperinflamatoria en la mayoría de los casos de
AHAI asociados con el SARS-CoV-2 [ 19 , 72 - 74 , 76 ]. Los exámenes extensos, incluidas las
radiografías de tórax, mostraron opacidades bilaterales [ 73 , 76 ], mientras que la tomografía
computarizada de tórax mostró cambios típicos de infección por COVID-19 en el pulmón [ 74 , 75 ].
pág. 3821
Retos y perspectivas de futuro
Aún quedan desafíos, incluido el diagnóstico de hemólisis en pacientes con COVID-19, que puede estar
enmascarado por la haptoglobina de fase aguda elevada relacionada con la infección [ 74-76 ]. Dado
que la complejidad de la interacción fisiopatológica entre la infección por SARS-CoV-2 y los eventos
hemolíticos aún requiere más estudios, se necesita más investigación para desarrollar enfoques de
diagnóstico integrales adaptados a las características fisiopatológicas individuales de cada enfermedad.
La mejor comprensión de las patogenias interconectadas permitirá el desarrollo de biomarcadores
específicos junto con una terapia exacta. Dado que las anemias hemolíticas se asocian cada vez más
con la COVID-19, la detección y el tratamiento tempranos de estas afecciones pueden prevenir
resultados de mal pronóstico en estos pacientes. En este contexto, los emergentes sistemas de
diagnóstico sensibles, rápidos, selectivos y en el punto de atención para la detección del virus son una
respuesta [ 77 , 78]. Además, el biomonitoreo relacionado con la coagulopatía y otras patologías puede
ser objeto de análisis que ayuden a los médicos a planificar intervenciones clínicas relacionadas con el
manejo individualizado [ 30 ]. Esto es aún más importante, considerando que el Instituto de salud de
Estados Unidos recomendó la minimización de las visitas ambulatorias para limitar la exposición de los
pacientes con anemia a las infecciones por SARS-CoV-2. De hecho, estos pacientes corren el riesgo de
diagnósticos no eficientes y la retirada de la terapia de prueba eficaz [ 14 ]. Este problema es tanto más
grave cuanto que la pandemia de COVID-19 sorprende constantemente a los sistemas de salud, y las
continuas variaciones en las estructuras del SARS-CoV-2 contribuyen a que surjan nuevas variantes
que hacen que la infección viral sea más transmisible, contagiosa y grave [ 79]. En este contexto, una
aplicación más amplia del conocimiento actual sobre tecnologías que utilizan nanosistemas
antibacterianos y antivirales de alto rendimiento también puede llegar a mitigar la transmisión del
SARS-CoV-2 [ 80 ].
CONCLUSIONES
En conjunto, los datos discutidos aquí destacan que la infección por SARS-CoV-2 puede provocar
anemia hemolítica directamente a través de una lesión citopática o indirectamente a través de la
inducción de auto-Abs.
Retos y perspectivas de futuro
Aún quedan desafíos, incluido el diagnóstico de hemólisis en pacientes con COVID-19, que puede estar
enmascarado por la haptoglobina de fase aguda elevada relacionada con la infección [ 74-76 ]. Dado
que la complejidad de la interacción fisiopatológica entre la infección por SARS-CoV-2 y los eventos
hemolíticos aún requiere más estudios, se necesita más investigación para desarrollar enfoques de
diagnóstico integrales adaptados a las características fisiopatológicas individuales de cada enfermedad.
La mejor comprensión de las patogenias interconectadas permitirá el desarrollo de biomarcadores
específicos junto con una terapia exacta. Dado que las anemias hemolíticas se asocian cada vez más
con la COVID-19, la detección y el tratamiento tempranos de estas afecciones pueden prevenir
resultados de mal pronóstico en estos pacientes. En este contexto, los emergentes sistemas de
diagnóstico sensibles, rápidos, selectivos y en el punto de atención para la detección del virus son una
respuesta [ 77 , 78]. Además, el biomonitoreo relacionado con la coagulopatía y otras patologías puede
ser objeto de análisis que ayuden a los médicos a planificar intervenciones clínicas relacionadas con el
manejo individualizado [ 30 ]. Esto es aún más importante, considerando que el Instituto de salud de
Estados Unidos recomendó la minimización de las visitas ambulatorias para limitar la exposición de los
pacientes con anemia a las infecciones por SARS-CoV-2. De hecho, estos pacientes corren el riesgo de
diagnósticos no eficientes y la retirada de la terapia de prueba eficaz [ 14 ]. Este problema es tanto más
grave cuanto que la pandemia de COVID-19 sorprende constantemente a los sistemas de salud, y las
continuas variaciones en las estructuras del SARS-CoV-2 contribuyen a que surjan nuevas variantes
que hacen que la infección viral sea más transmisible, contagiosa y grave [ 79]. En este contexto, una
aplicación más amplia del conocimiento actual sobre tecnologías que utilizan nanosistemas
antibacterianos y antivirales de alto rendimiento también puede llegar a mitigar la transmisión del
SARS-CoV-2 [ 80 ].
CONCLUSIONES
En conjunto, los datos discutidos aquí destacan que la infección por SARS-CoV-2 puede provocar
anemia hemolítica directamente a través de una lesión citopática o indirectamente a través de la
inducción de auto-Abs.
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Por lo tanto, se requiere una investigación exhaustiva sobre los mecanismos potenciales de la anemia
hemolítica inducida por SARS-CoV-2 y diagnósticos específicos relacionados que cubran la etiología
compleja. Los diagnósticos adaptados a las características fisiopatológicas individuales de cada
enfermedad exigen un examen completo y continuo. Sin embargo, persisten los desafíos, incluida la
recomendación de visitas ambulatorias limitadas. Una aplicación más completa de los nanosistemas
inteligentes puede contribuir a las pruebas de amplio espectro y al diagnóstico temprano de la infección
por SARS-CoV-2 y puede mitigar la transmisión del SARS-CoV-2, por lo que puede ser parte de la
estrategia de protección de este grupo vulnerable de pacientes.
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COVID pandemic? Asian J Transfus Sci. 2020;14:1–3. doi: 10.4103/0973-6247.290652.
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pregnant woman with preterm delivery. 0:1-1
Por lo tanto, se requiere una investigación exhaustiva sobre los mecanismos potenciales de la anemia
hemolítica inducida por SARS-CoV-2 y diagnósticos específicos relacionados que cubran la etiología
compleja. Los diagnósticos adaptados a las características fisiopatológicas individuales de cada
enfermedad exigen un examen completo y continuo. Sin embargo, persisten los desafíos, incluida la
recomendación de visitas ambulatorias limitadas. Una aplicación más completa de los nanosistemas
inteligentes puede contribuir a las pruebas de amplio espectro y al diagnóstico temprano de la infección
por SARS-CoV-2 y puede mitigar la transmisión del SARS-CoV-2, por lo que puede ser parte de la
estrategia de protección de este grupo vulnerable de pacientes.
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