MICROBIOMA INTESTINAL Y
ESCLEROSIS MÚLTIPLE: RELACIÓN
EJE INTESTINO CEREBRO
GUT MICROBIOME AND MULTIPLE SCLEROSIS:
THE GUT-BRAIN AXIS CONNECTION
Luisa Raquel Molina-Quintero
Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Colombia
Elsa Nilleidy Carrillo Ortega
Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Colombia
Jennifer Darley Cuadros Bejarano
Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Colombia
Jesús David Rueda-Villabona
Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Colombia
pág. 6389
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i3.18276
Microbioma Intestinal y Esclerosis Múltiple: Relación Eje Intestino
Cerebro
Luisa Raquel Molina-Quintero 1
lrmolina@universidadmayor.edu.co
https://orcid.org/0000-0001-5433-6835
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad
Colegio Mayor de Cundinamarca
Colombia
Elsa Nilleidy Carrillo Ortega
ecarrillo@universidadmayor.edu.co
https://orcid.org/0009-0004-7500-8258
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad
Colegio Mayor de Cundinamarca
Colombia
Jennifer Darley Cuadros Bejarano
jdcuadros@universidadmayor.edu.co
https://orcid.org/0009-0004-1151-4813
Facultad de Ciencias de la Salud Universidad
Colegio Mayor de Cundinamarca
Colombia
Jesús David Rueda-Villabona
jdavidrueda@universidadmayor.edu.co
https://orcid.org/0000-0002-8914-067X
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca
Colombia
RESUMEN
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central cuya patogenia
está influenciada por diversos factores, entre ellos el microbioma intestinal. La evidencia sugiere que
una disbiosis intestinal puede alterar la respuesta inmune, favorecer la inflamación sistémica y
contribuir a la progresión de la enfermedad. El eje intestino-cerebro emerge como una vía clave de
comunicación bidireccional, donde la microbiota intestinal influye sobre procesos neuroinmunológicos
a través de metabolitos, citocinas y la modulación de células inmunes. Factores genéticos, ambientales
y el deterioro de la barrera intestinal también pueden afectar esta interacción. El presente artículo tiene
como objetivo analizar la relación entre el microbioma intestinal, el eje intestino-cerebro y la EM,
enfocado en los mecanismos inmunomoduladores implicados en su desarrollo. Para ello, se revisaron
65 artículos científicos publicados recientemente, seleccionados por su relevancia en describir cómo la
composición bacteriana intestinal se relaciona con procesos inflamatorios y neurodegenerativos propios
de la enfermedad. Los hallazgos apoyan el papel del microbioma como un factor modulador en la EM
y resaltan su potencial como objetivo terapéutico para estrategias futuras de prevención y tratamiento.
Palabras Clave: microbioma, esclerosis múltiple, neuroinflamación, eje intestino-cerebro, disbiosis
1
Autor principal.
Correspondencia: lrmolina@universidadmayor.edu.co
pág. 6390
Gut Microbiome and Multiple Sclerosis: The Gut-Brain Axis Connection
ABSTRACT
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system, whose pathogenesis is
influenced by various factors, including the gut microbiome. Evidence suggests that intestinal dysbiosis
can alter immune responses, promote systemic inflammation, and contribute to disease progression.
The gut–brain axis has emerged as a key bidirectional communication pathway, in which the intestinal
microbiota influences neuroimmune processes through metabolites, cytokines, and modulation of
immune cells. Genetic and environmental factors, along with disruption of the intestinal barrier, can
also affect this interaction. This article aims to analyze the relationship between the gut microbiome,
the gut–brain axis, and MS, with a focus on the immunomodulatory mechanisms involved in disease
development. A total of 65 recent scientific articles were reviewed, selected for their relevance in
describing how intestinal bacterial composition relates to inflammatory and neurodegenerative
processes associated with MS. The findings support the role of the microbiome as a modulating factor
in MS and highlight its potential as a therapeutic target for future prevention and treatment strategies.
Keywords: microbiome, multiple sclerosis, neuroinflammation, gut-brain axis, dysbiosis
Artículo recibido 05 abril 2025
Aceptado para publicación: 13 mayo 2025
pág. 6391
INTRODUCCIÓN
En primer lugar, la investigación sobre las enfermedades del sistema nervioso central ha cobrado gran
relevancia, especialmente en relación con otros sistemas del cuerpo humano y su interacción con el
microbioma intestinal. Entre las patologías neurológicas, la Esclerosis Múltiple (EM), es una
enfermedad autoinmune inflamatoria que provoca desmielinización crónica en el Sistema Nervioso
Central (SNC).
Aunque su etiología aún es desconocida, se considera que está vinculada a una combinación de
predisposición genética y factores ambientales, con mayor prevalencia en adultos jóvenes (1). Además,
estudios en modelos murinos han demostrado una relación entre la Esclerosis Múltiple (EM), el
microbioma y la inmunomodulación, sugiriendo que el aumento de bacterias proinflamatorias y la
disminución de bacterias comensales, puedan incrementar la susceptibilidad al desarrollo de la
enfermedad (2).
Asimismo, el tracto gastrointestinal alberga una gran diversidad de microorganismos, incluidos
bacterias, hongos, virus y parásitos, que en conjunto forman una comunidad denominada microbiota.
Las interacciones entre estos seres vivos, predominantemente bacterias saprofitas, modulan diversas
respuestas fisiológicas e inmunológicas, a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR),
como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR) que forman parte del sistema
innato y se encargan de localizar microbios e impulsar la respuesta inflamatoria, lo que desencadena la
activación de las vías inmunológicas. Además, el microbioma podría participar en la diferenciación de
linfocitos T hacia subpoblaciones como Th17 y Treg, al facilitar la maduración de estas células,
permitiendo que los linfocitos Th17 puedan producir IL-17 y de esta manera promover la síntesis de
péptidos antimicrobianos y la generación de linfocitos T reguladores (Tregs), presentando funciones
antiinflamatorias que ayudan al equilibrio de la microbiota intestinal (3,4,5). Estas interacciones
suceden a través de genes y metabolitos bacterianos, que se conocen como microbioma, el cual
interactúa con el eje intestino-cerebro, conectando vínculos entre el sistema periférico (intestino) y el
sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) a través de mecanismos inmunológicos, endocrinos
y neuronales (4).
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En diversos estudios sobre Esclerosis Múltiple (EM), se ha observado una disminución en la población
bacteriana de la microbiota de estos pacientes, especialmente en géneros como Prevotella y en
miembros de la clase Clostridia. Esta reducción dificulta ciertas interacciones microbianas, lo que
podría generar y agravar el cuadro patológico asociado con esta enfermedad (5).
El objetivo de esta revisión es analizar las interacciones entre el microbioma, el eje intestino-cerebro y
la esclerosis múltiple, centrándose en la relación inmunomoduladora que existe entre ambos y el
impacto de la disbiosis sobre las vías inmunológicas.
METODOLOGÍA
El estudio se llevó a cabo mediante un enfoque bibliográfico, basado en la recopilación, análisis y
síntesis de literatura científica relevante sobre el microbioma intestinal, la esclerosis múltiple y su
relación con el eje intestino cerebro. Siguiendo la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for
Systematic Reviews and Meta-Analyses) (6).
Se realizó una búsqueda de publicaciones de rigor científico por medio de bases de datos como Elsevier,
Google Académico, NCBI, Pubmed y Sciencedirect; desde septiembre del 2024 hasta marzo del 2025.
Se utilizaron palabras clave, términos MeSH (Medical Subject Headings) y operadores booleanos
("AND", "OR"). Para optimizar la búsqueda se extrajeron datos clave, incluyendo objetivos,
metodología y principales hallazgos, para luego sintetizarlos y discutirlos en función de la literatura
existente.
La selección incluyó criterios de inclusión como publicaciones en diferentes idiomas, dentro de un
periodo de 10 años de antigüedad, estudios de investigación, revisiones y metaanálisis que abordarán
los fundamentos teóricos y experimentales, demostrando la interacción entre el eje y los diferentes
sistemas en el contexto de la esclerosis múltiple. Por otro lado, se excluyeron aquellos estudios que
tenían información duplicada o sin acceso al texto completo y enfoques no relacionados con el objetivo
de la revisión.
RESULTADOS
Microbioma Intestinal: Composición y Función
Como se mencionó anteriormente, la microbiota corresponde al grupo de microorganismos encontrados
en un nicho ecológico, habitando variedad de tejidos como piel, tracto gastrointestinal, tracto
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genitourinario, tracto respiratorio y mucosas, donde prima la simbiosis entre estos agentes y el
hospedero. Por otro lado, el microbioma se refiere al conjunto de microorganismos junto con sus
metabolitos, compuestos y elementos genéticos producidos por sí mismos, donde existe relación con el
entorno del huésped (7). El concepto de microbioma ha tomado mayor relevancia y por ende se ha
investigado de forma más exhaustiva desde hace algunos años, puesto que se ha demostrado que una
vez se altera y cambia tal simbiosis, el cuerpo humano pasa a un estado disbiótico donde según estudios
epidemiológicos, modelos animales y clínicos, podría haber mayor riesgo de padecer enfermedades de
tipo autoinmune, inflamatorio y metabólico, tales como: Asma, cáncer digestivo, colitis ulcerosa,
diabetes, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y obesidad (8).
Según estudios realizados por Xinran Qin y colaboradores, en una población de 99 individuos con
diabetes, dividida en dos grupos: pacientes con retinopatía diabética y pacientes sin esta complicación,
analizaron el perfil del microbioma intestinal de ambas poblaciones. Los resultados demostraron que
los pacientes con retinopatía presentaban una disminución en bacterias pertenecientes a los géneros
Butyricicoccus spp y Ruminococcus torques. Este hallazgo resulta especialmente relevante, ya que
sugiere que estos microorganismos podrían ser utilizados como marcadores e indicadores tempranos
del riesgo de desarrollar dicha complicación, lo que refuerza el papel del microbioma en el curso de la
enfermedad y en la aparición de sus complicaciones (9).
Respecto a la composición, el microbioma en un individuo sufre de modificaciones según la etapa de
crecimiento en el que se encuentre, por ende, durante la etapa prenatal, el feto se encuentra en un
ambiente estéril, el útero, por lo tanto, su intestino se considera libre de microorganismos; el recién
nacido posterior a la rotura del saco amniótico y paso por el canal de parto, adquiere una serie de
microorganismos que se encuentran en la vagina de la madre, mientras que, aquellos bebés que nacieron
vía cesárea no tendrían este primer acercamiento a agentes microbiológicos. El nacimiento por canal
vaginal demuestra ser un factor estimulante de gran importancia para el sistema inmune del recién
nacido, puesto que, a partir de ese instante, hay colonización por bacterias protectoras o ácido lácticas
tales como, Lactobacillus spp, Prevotella spp y Sneathia spp, las cuales están de forma natural en este
tejido. Mientras que los nacidos por cesárea se verán colonizados por bacterias presentes en la piel de
la madre como, Staphylococcus spp, Corynebacterium spp y Propionibacterium spp.
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La exposición temprana a tales microorganismos posee un papel fundamental en el desarrollo del
sistema inmune, endocrino, metabólico y nervioso (8,10).
Durante la etapa de lactancia y etapa escolar hay un cambio significativo en la alimentación del
individuo, el consumo de leche materna proporciona inmunoglobulinas de protección de la madre a su
hijo, donde también adquiere microorganismos como: Proteobacterias, Firmicutes, Clostridium,
Actinobacterias, Lactobacillus, Bacteroides, Bifidobacterium y Streptococcus. En cambio, en el
consumo de leche de fórmula hay colonización de Enterococcus. Una vez el lactante inicia una nueva
alimentación, entre la leche materna y la comida convencional marca un cambio relevante en su salud
intestinal, donde según su ubicación geográfica y hábitos alimenticios habrá una microbiota diferente.
Es importante destacar que la microbiota intestinal incluye dos tipos de microorganismos, aquellos que
colonizan de forma permanente y los que colonizan temporalmente. Otro de los cambios relevantes en
el individuo es la transmisión horizontal de microorganismos por parte del entorno, a través de comidas,
bebidas, contacto físico, conglomeración social y demás relaciones, favoreciendo la colonización de
algunas bacterias como Clostridium perfringens y Escherichia coli, contribuyendo de manera
fundamental en la maduración del sistema inmune (7,8).
Otro de los factores relevantes que influyen en la composición de la microbiota intestinal humana es el
uso indiscriminado de antibióticos, una práctica que ha aumentado significativamente en los últimos
años. Esta situación ha favorecido el desarrollo de resistencia bacteriana y la disminución en la
diversidad microbiana, lo que altera el metabolismo intestinal y compromete la homeostasis del
ecosistema microbiano, facilitando el sobrecrecimiento de patógenos. Además, se ha estudiado la
relación entre la exposición temprana a antibióticos durante la infancia y el desarrollo de enfermedades
crónicas como asma, diabetes y obesidad, lo que sugiere un posible vínculo entre la disbiosis inducida
por antibióticos y la aparición de estas patologías (8).
La microbiota humana sigue teniendo transformación durante la etapa adulta debido a la alimentación
del huésped, especialmente por el consumo de alimentos ricos en grasas saturadas y azúcares de tipo
refinado, así como por el consumo de antibióticos, fármacos y por su estilo de vida. El desequilibrio de
la microbiota intestinal podría estar asociado a enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de colon
irritable y cáncer de tipo gástrico y colorrectal, afecciones producidas como respuesta desmedida de
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linfocitos T helper de subclase Th1, Th2 y Th17, y por deficiencia de linfocitos T reguladores (Treg)
(8). Por consiguiente, el desequilibrio de la microbiota intestinal puede influir en el desarrollo de la
obesidad y la diabetes tipo 2, ya que su metabolismo y producción de energía a partir de la dieta,
interviene en el catabolismo de los polisacáridos y la absorción de monosacáridos, así como en el
almacenamiento de los triglicéridos en los adipocitos y por ende la ganancia de peso. Estudios
realizados por Fredrik Bäckhed y colaboradores, demostraron que en la microbiota de obesos hay
incremento de algunos géneros, como Firmicutes y Actinobacterias, y disminución de Bacteroides, los
cuales son capaces de modular genes que afectan la captación de energía por los adipocitos (7).
Algunos de los principales filos bacterianos presentes en la microbiota intestinal humana y sus
funciones específicas son los siguientes:
Actinobacterias, donde se encuentran los géneros Bifidobacterium y Collinsella asociados
principalmente con el metabolismo de lípidos, producción de vitamina B, K y ácido ursodesoxicólico
que tiene por función la inhibición del virus SARS-CoV-2 con la enzima convertidora de angiotensina
2;
Bacteroidetes, donde se encuentran los géneros Bacteroides y Prevotella involucrados en el
metabolismo de los polisacáridos y oligosacáridos con el objetivo de proporcionar nutrientes y
vitaminas, podrían verse relacionados a la reducción de hidroperóxidos evitando la oxidación lipídica
así como daño al ADN durante el estres oxidativo, intervienen en el transporte de hierro y azufre, poseen
actividad de oxidorreductasas y transportadores específicos de sodio, su función inmunomoduladora
permite la disminución de inflamación en el colón, pueden llegar a reducir los niveles de colesterol
sérico reduciendo la lipogénesis hepática;
Firmicutes, donde se encuentran los géneros Blauria, Eubacterium, Ruminococcus, Roseburia,
Lachnospira, Lactobacillus, Faecalibacterium, Enterococcus y Clostridium relacionados con el
transporte y producción de vitaminas como ácido fólico, B12, tiamina, riboflavina y folatos, así como
la producción del ácido graso butirato, a su vez participan en la fermentación láctica y mantienen un
ambiente ácido inhibiendo el crecimiento de bacterias patógenas; y
Proteobacterias, donde se encuentran los géneros Escherichia, Klebsiella, Proteus, Salmonella,
Pseudomonas, Suterella, Helicobacter y Desulfovibrio que participan en funciones enzimáticas como
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la fructosa-bifosfatasa y la glucoquinasa, además de regular la formación de grupos hierro-azufre,
compiten con microbios patógenos por recursos y espacio a través de la exclusión competitiva, producen
vitamina K y algunas del grupo B (11,12). En la Tabla 1 se presentan las principales bacterias que
conforman la microbiota intestinal humana.
Tabla 1. Principales microorganismos en el sistema digestivo.
Sistema
Componentes
Microorganismos
Sistema
Digestivo
(10,11)
Cavidad oral
Streptococcus, Gemella, Granulicatella, Neisseria, Prevotella,
Rothia, Simonsiella.
Estómago
Helicobacter pylori, Lactobacillus, Streptococcus, Prevotella,
Porphyromonas, Rothia, Atopobium, Fusobacterium
nucleatum.
Duodeno
Bacteroides, Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus.
Íleon
Bacteroides, Clostridium, Enterobacteriaceae, Enterococcus,
Lactobacillus, Veillonella.
Colón
Bacteroides, Bacillus, Bifidobacterium, Clostridium,
Enterococcus, Eubacterium, Fusobacterium,
Peptostreptococcus, Ruminococcus, Streptococcus,
Faecalibacterium prausnitzii.
Mencionado lo anterior, se resalta que el estilo de vida, el factor geográfico y étnico, la genética, la
edad, la dieta y el uso de antibióticos son los elementos encargados de regular la composición y función
de la microbiota en el humano, por ende, la variación de tales microorganismos puede contribuir al
desarrollo de enfermedades (13). En general, las funciones directamente relacionadas con la salud
intestinal son las siguientes:
Función metabólica: Corresponde a la degradación de carbohidratos y proteínas que no fueron
asimilados por el intestino delgado, así como a la descomposición de elementos como fibra, almidones
complejos y ácidos grasos de cadena corta, mejorando la biodisponibilidad de energía por parte de las
células del colón e interviniendo en su desarrollo, puede participar en la proliferación y diferenciación
celular de los tejidos. También interviene en el metabolismo hepático de la glucosa, previniendo y
controlando la diabetes al reducir la glucosa post consumo de alimentos. Participa en la motilidad
intestinal, sensibilidad visceral, barrera mucosa intestinal, señales neuroinmunes y en el eje microbiota-
intestino-cerebro.
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Interviene en la síntesis de vitaminas (biotina, riboflavina, ácido pantoténico, piridoxina,
cianocobalamina y vitamina K), así como la producción de ácidos grasos de cadena corta (acetato,
propionato y butirato), los cuales son mediadores metabólicos e inmunológicos de importancia.
Controla la grasa corporal interviniendo en el metabolismo del colesterol y glucosa puesto que reduce
sus niveles séricos, una dieta rica en grasas y proteínas pero baja en vegetales promueve la proliferación
de Bacteroides y Clostridium, aumentando la aparición de tumores en el colón, puesto que tales
microorganismos generan metabolitos perjudiciales como aminas heterocíclicas, índoles y fenoles; a
comparación de Lactobacillus y Bifidobacterium que tienen efectos protectores (12,14).
Función protectora: Contribuye tanto al desarrollo como en la maduración del tejido linfoide asociado
al GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), formando parte de la barrera intestinal y evitando la
penetración y asentamiento de agentes patógenos por competencia de sitios de adhesión de nutrientes,
generando un ambiente hostil para el crecimiento de dichos agentes. Por otro lado, la producción de
compuestos antimicrobianos como metabolitos tóxicos, sustancias bactericidas y la producción de
señales que intervienen en la expresión genética, favorece al sistema inmune a través del desarrollo de
componentes de la respuesta humoral en la mucosa y modulación de la producción de citoquinas de
linfocitos T helper (14).
Esclerosis Múltiple
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad crónica, autoinmune, inflamatoria, neurodegenerativa
y desmielinizante del Sistema Nervioso Central. Sus características clínicas fueron documentadas y
descritas por primera vez por el neurólogo francés, Jean-Martin Charcot en 1868, uno de sus aportes
más importantes para el diagnóstico de la enfermedad fue establecer la triada de Charcot, los cuales son
temblor intencional, nistagmo o movimientos involuntarios oculares y habla escandida o pronunciación
involuntaria de forma lenta y con separación por sílabas, considerados los indicadores de mayor
confiabilidad (15,16).
Las enfermedades raras, definidas por su baja prevalencia en la población general (menos de 5 personas
por cada 10.000 habitantes en Europa y menos de 200.000 personas en EE. UU.), representan un desafío
creciente para los sistemas de salud pública debido a su complejidad diagnóstica y limitada
disponibilidad de tratamientos.
pág. 6398
Se estima que existen más de 7.000 enfermedades raras identificadas, afectando a más de 300 millones
de personas en todo el mundo (17). Entre estas, la esclerosis múltiple (EM), se clasifica como una
enfermedad rara y neurodegenerativa de origen autoinmune, caracterizada por la desmielinización del
sistema nervioso central. Según el Atlas of MS 2023, la prevalencia global de la EM ha aumentado de
2,3 millones en 2013 a 2,9 millones en 2023, evidenciando un incremento tanto en la detección como
en la carga global de la enfermedad. Este aumento también refleja mejoras en los sistemas de registro
y diagnóstico, así como una mayor conciencia sobre la enfermedad a nivel mundial (18).
En Colombia, el Instituto Nacional de Salud junto con el Ministerio de Salud y Protección Social se han
encargado de la vigilancia de enfermedades huérfanas raras desde 2016 hasta la fecha. Según el boletín
epidemiológico de cada año, en 2016 se notificaron 343 casos de dichas enfermedades, en 2017 hubo
un aumento significativo de las notificaciones con 2.082 casos, en 2018 continuaron elevándose el
número de reportes con 3.507 casos, en 2019 se presentó el mayor incremento de lo notificado con
9.897 casos y finalmente en 2020 disminuyeron levemente tales reportes dando como resultado 8.555
casos (19,20).
En el territorio Nacional, hasta el 10 de abril de 2024, 84.175 personas padecen enfermedades raras,
donde las más comunes son: Esclerosis múltiple (5.166 casos), enfermedad de Von Willebrand (3.951
casos), déficit congénito del factor VIII (3.328 casos), síndrome de Guillain Barré (3.275 casos),
esclerosis sistémica cutánea limitada (2.682 casos), displasia broncopulmonar (2.598 casos),
drepanocitosis (2.144 casos), miastenia gravis (1.865 casos), enfermedad de Crohn con (1.734 casos) y
esclerosis sistémica cutánea difusa (1.689 casos) (21). La EM presenta mayor prevalencia en mujeres;
de acuerdo a los datos contenidos en SaluData Observatorio de Salud de Bogotá, la cantidad de casos
reportados por cada género que fueron diagnosticados con Esclerosis Múltiple desde 2016 hasta 2024
en la capital del país, representa un total de 2.101 casos, de los cuales el 70.1% corresponden a casos
en mujeres, mientras que el 29.9% corresponde a casos en hombres evidenciándose, una notable
diferencia entre cada género, lo que demuestra que en Bogotá hay mayor frecuencia de padecer la
enfermedad en las mujeres. En la gráfica 1 que se muestra a continuación, se detalla el número de casos
notificados en cada fecha (22).
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Gráfica 1. Prevalencia distribuida por género de Esclerosis Múltiple en Bogotá Colombia, 2016-2024.
Los datos obtenidos anteriormente ponen en evidencia la importancia de avanzar a nivel de
investigación en la Esclerosis Múltiple (EM), con el objetivo de la búsqueda continua de un tratamiento
eficaz y oportuno, con el objetivo de evitar el deterioro de la calidad de vida en los afectados, así como
sus consecuencias a nivel sintomático caracterizadas por problemas de movilidad y sensibilidad.
La etiología de la EM aún es desconocida; sin embargo, se han asociado factores que aumentan la
susceptibilidad, especialmente de tipo genético y ambiental. En primer lugar, en el factor de riesgo
genético se ha tenido en cuenta la heredabilidad, puesto que aproximadamente el 15-20% de los
pacientes con la enfermedad presenta historia familiar previa. Por otro lado, también se han relacionado
cambios epigenéticos y demás aspectos de regulación ajenos a la secuenciación genética propia del
individuo como factor de riesgo. Los genes asociados a esta enfermedad corresponden a: BTNL2 y HLA-
DRA, localizados en el cromosoma 6, en una región próxima al Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CMH), que corresponde a un conjunto de genes codificantes de proteínas que
tienen por función el reconocimiento de células propias y ajenas en el sistema inmunitario (23).
El gen HLA-DRA codifica la cadena alfa del Complejo Mayor de Histocompatibilidad en Humanos
(HLA) tipo II cuya función es presentar antígenos exógenos a las células presentadoras de antígenos
(CPA), este HLA posee tres moléculas: HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ; por lo cual, los polimorfismos
en estos genes se asocian a enfermedades autoinmunes, puesto que en caso de alteración en el
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reconocimiento de lo propio puede conllevar a procesos de autoinmunidad frente a las células propias.
Mientras que, el gen BTNL2 codifica para una proteína transmembranal del CMH tipo II, tal proteína
se encarga de la inhibición en la proliferación celular en linfocitos T, así como la activación del receptor
por el factor nuclear de linfocitos T, por ende, este gen regula a los linfocitos intraepiteliales intestinales.
En la región intrónica 6, cuya zona se encuentra entre ambos genes mencionados, es donde se ubican
los polimorfismos asociados a EM. El mayor número de polimorfismos en esta enfermedad se han
encontrado en: HLA-DRB1*1501, HLA-DRB5*0101, HLA-DQA1*0102 y HLA-DQB1*0602, en
caso de presencia de tales haplotipos incrementa la posibilidad de desarrollo de EM hasta un 60%.
Además, se han identificado más de 200 asociaciones genéticas de tipo independiente que aumentan el
desarrollo de la afección (23).
Por otro lado, se ha propuesto que ciertos agentes infecciosos virales podrían influir en la patogénesis
de la esclerosis múltiple mediante mecanismos de mimetismo molecular. En particular, se ha observado
una posible relación antigénica con virus pertenecientes a diversas familias, como Herpesviridae (virus
del herpes simple [VHS], virus de la varicela zóster [VVZ], virus de Epstein-Barr [EBV], herpesvirus
humano 6 [HHV-6]); Retroviridae (virus linfotrópico humano tipo 1 [HTLV-1]); Paramyxoviridae
(virus del sarampión, paperas y parainfluenza tipo 1); Coronaviridae (coronavirus) y Papovaviridae
(virus JC). Tras la exposición a estos patógenos, se ha sugerido que algunos de sus antígenos comparten
homología estructural con componentes de la mielina, como la proteína proteolipídica (PLP), la proteína
básica de mielina (MBP) y la glicoproteína asociada a mielina (MAG). Esta similitud estructural podría
desencadenar una respuesta inmune celular cruzada, provocando daño a la mielina como resultado del
mimetismo molecular (24,25).
Otro de los factores que se ha visto asociado es la obesidad, ya que puede intervenir en el desarrollo de
EM a partir de tres mecanismos.
El primero consiste en que hay un aumento tanto en el tamaño como en el número de adipocitos, es
decir, procesos de hipertrofia e hiperplasia celular, lo que provoca una constante respuesta inflamatoria,
conllevando a la producción sostenida y marcada de mediadores proinflamatorios; el segundo
mecanismo es originado por la secreción modificada de las adipocinas, donde su función de regular el
tejido adiposo se ve alterada debido al exceso de tal tejido en el cuerpo; y el tercero es causado por un
pág. 6401
déficit de vitaminas en el organismo, puesto que con la obesidad hay una menor disponibilidad de
vitamina D, lo que ocasiona que continúe el estado proinflamatorio en el individuo (25).
Asimismo, el estilo de vida, dependiendo la dieta puede conllevar a la presencia y síntesis de ácidos
grasos, polifenoles, por ejemplo, las dietas altas en carbohidratos o grasas son capaces de desencadenar
un estado proinflamatorio, de manera que este factor participa en la fisiopatología, facilitando o
previniendo el estado proinflamatorio constante. La continua dieta con los componentes mencionados
favorece el metabolismo celular hacia vías biosintéticas y la producción de metabolitos
proinflamatorios, que pueden dar como resultado la presencia de: Factor de Necrosis Tumoral (FNT),
interleucinas (IL), metaloproteinasas de matriz, prostaglandinas y leucotrienos, compuestos que
contribuyen en gran medida hacia la inflamación sistémica y al estrés oxidativo. En contraste, el
ejercicio, dietas con un buen consumo de verduras, frutas, legumbres, pescado, prebióticos y
probióticos, son componentes que pueden actuar sobre receptores nucleares y enzimas, regulando el
estrés oxidativo y disminuyendo la síntesis de moléculas proinflamatorias (26).
El tabaquismo es otro factor de riesgo importante que se debe destacar, ya que la producción de óxido
nítrico y monóxido de carbono, afecta la activación y reclutamiento celular de neutrófilos, macrófagos
y monocitos, a su vez incrementa la expresión de CD59 en Linfocitos B y Linfocitos TCD4, provocando
un desbalance entre la respuesta Th1 y Th2 por parte de los linfocitos, lo que genera un aumento en la
producción de proteína C reactiva, interleuquina 6 y metabolitos del tromboxano, proporcionando un
ambiente apto para la inflamación (27).
Finalmente, uno de los factores que ha cobrado mayor relevancia en los últimos años en el estudio de
enfermedades de impacto global, incluida la esclerosis múltiple, es la alteración del microbioma
intestinal y su relación con el sistema nervioso central (SNC). Diversas investigaciones han señalado
que la integridad y selectividad de la barrera hematoencefálica (BHE) se encuentra estrechamente
asociada con una microbiota intestinal equilibrada. En condiciones óptimas, esta microbiota contribuye
a la activación regulada de la microglía (principales células inmunológicas del SNC), lo que permite
mantener la homeostasis y prevenir el daño neuronal. Este mecanismo será abordado con mayor detalle
en secciones posteriores del presente artículo.
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Fisiopatología y patogénesis de EM
La fisiopatología de la EM se asocia a una multitud de factores anteriormente mencionados, que
incluyen desde estímulos ambientales hasta irregularidades inmunológicas. Básicamente ocurren tres
acontecimientos clave para el desarrollo de la afección: Inflamación perivenosa, desmielinización y
gliosis o aumento en la proliferación de astrocitos en el SNC. Inicialmente se ven implicados los
linfocitos T (LT) autorreactivos, que posterior a su activación periférica, se produce una pérdida de
autotolerancia a la mielina y a los antígenos específicos del SNC, esta autoinmunidad frente a las
moléculas puede atribuirse al contacto con un antígeno ambiental a través del mimetismo molecular o
bien por una reacción cruzada con proteínas propias tras contraer una infección, puesto que puede
ocurrir que las proteínas contenidas en la mielina sean liberadas a circulación y reconocidas por el
Complejo Mayor de Histocompatibilidad II (CMH II), lo que da paso a la presentación del antígeno y
activación de las células inmunes (15).
Luego de tal activación celular, los LT autorreactivos son capaces de atravesar la barrera
hematoencefálica (BHE), por la expresión de integrinas, estas proteínas permitirán la unión a moléculas
de adhesión en la superficie endotelial, lo cual facilita la expresión, producción y regulación de
moléculas de adhesión, quimiocinas y metaloproteinasas de matriz, provocando a una continua
quimiotaxis, reclutamiento celular e inflamación en el SNC a partir de la degradación de la matriz
extracelular, además compuestos como el colágeno, la fibronectina y enzimas proteolíticas, con el
objetivo de producir la proteólisis de los componentes de la mielina (15).
Una vez en el interior del SNC, luego de producir como resultado la proteolisis, se desarrolla una
respuesta inmune tipo Th1, produciendo por consiguiente citoquinas proinflamatorias, que
corresponden a: interleucina 2, Factor de Necrosis Tumoral e Interferón, asimismo se activan las Células
Presentadoras de Antígeno (CPA), lo que promueve una diferenciación hacia la respuesta Th1,
inhibición de respuesta Th2 y reactivación de Linfocitos T, generando una cascada inflamatoria, lo que
conlleva al reclutamiento de monocitos, linfocitos B y macrófagos, seguidamente se genera un proceso
de desmielinización a través del daño en la mielina y pérdida de oligodendrocitos debido a la secreción
de citoquinas, radicales libres de oxígeno y enzimas proteolíticas, asimismo puede ocurrir pérdida
axonal; posteriormente a modo de respuesta rápida, se produce una remielinización parcial, sin
pág. 6403
embargo, las neuronas afectadas no cumplen con su función adecuadamente provocando una
neurodegeneración, de forma que para intentar suplir tal función se recurre a un proceso de gliosis,
donde se genera una mayor cantidad de células gliales o astrocitos en la sustancia blanca y gris del SNC,
finalmente lo anterior genera una serie de cicatrices según la cantidad de daño desarrollado, provocando
sintomatología neurológica en el paciente (15,16).
Sintomatología y Diagnóstico de la Esclerosis Múltiple
La EM provoca sintomatología correspondiente a un déficit de tipo neurológico, cuyos síntomas más
comunes son: rigidez muscular, espasmos, movilidad reducida, parestesia, fatiga, dolor y disfunción
vesical. El inicio de este proceso puede ser agudo o subagudo, incluyendo etapas de estabilidad que
interfieren en el avance de la afección; sin embargo, existen variaciones en los pacientes, puesto que en
cada uno de ellos se desarrolla un daño en ubicaciones diferentes, pudiendo verse afecta la zona motora,
sensitiva o ambas, por afectaciones en zonas periventriculares, nervio óptico, tronco encefálico,
pedúnculos cerebelosos y/o médula espinal (16).
La enfermedad puede iniciar de dos maneras, la primera corresponde al Síndrome Clínicamente Aislado
(CIS) y la segunda al Síndrome Radiológicamente Aislado (RIS).
El Síndrome Clínicamente Aislado (CIS) se define como el primer episodio de presentación de la
enfermedad, generalmente ocurre en adultos jóvenes, es de tipo desmielinizante y puede producir daño
en tres zonas: 1) Nervios ópticos, desarrollando una neuritis óptica, caracterizada por pérdida unilateral
progresiva de la visión por unos días. 2) Tronco encefálico, provocando síntomas como visión doble,
falsa percepción de un entorno en movimiento, pérdida de sensibilidad facial, vértigo y dificultad para
hablar. 3) Médula espinal, desarrollando mielitis aguda o parcial, presentando alteraciones sensitivas y
motoras, uno de los síntomas más asociados corresponde al “abrazo” de la EM, sensación de tensión
alrededor del abdomen. Es común que el paciente pueda tener una recuperación; sin embargo, un tercio
de los pacientes pueden no desarrollar una discapacidad neuronal o ser mínima y la mitad puede
desarrollar discapacidad y generar EM secundaria o progresiva (28).
El Síndrome Radiológicamente Aislado (RIS) se define como el primer episodio de la enfermedad, pero
encontrado a partir de lesiones compatibles a una enfermedad desmielinizante en una resonancia
magnética, donde el paciente no refiere ninguna sintomatología mencionada anteriormente.
pág. 6404
Posterior al primer episodio, los pacientes diagnosticados pueden agravarse y desarrollar un subtipo de
EM clasificados como se describe a continuación:
EM Remitente Recurrente (EMRR)
Subtipo más común, se desarrolla hasta en un 85% de los casos. Se caracteriza por episodios de
recuperación - recaídas; es decir, se generan tanto episodios de empeoramiento de la función
neurológica como recuperación total o parcial sin progresión. Los síntomas más comunes corresponden
a debilidad y alteraciones sensitivas, en el equilibrio, en la visión y en la percepción de colores con una
duración de 24 horas. A su vez, puede subclasificarse en activa, si el paciente el último año ha
presentado recaídas, presencia de nuevas lesiones vistas por resonancia magnética (RM) o un deterioro
de la capacidad y en no activa, frente a inactividad de lo anterior. Para su diagnóstico debe haber
diseminación del daño en tiempo y espacio, varios eventos con diferente afectación en el SNC, donde
cada uno de los eventos presentan diferencia de un mes desde su aparición.
EM Primaria Progresiva (EMPP)
Se desarrolla entre un 10-20% de los pacientes, se caracteriza por avance de la afección constante, sin
recuperación ni remisiones desde un inicio; sin embargo, pueden ocurrir períodos de supuesta
estabilidad, pero que realmente se deben a lesiones menores en regiones donde no provocan
sintomatología en el individuo.
EM Secundaria Progresiva (EMSP)
Presenta un inicio de EMRR, pero tras 10 a 15 años sin tratamiento, el 50% de los pacientes desarrollan
un deterioro neurológico progresivo.
EM Progresiva Recurrente (EMPR)
Corresponde a los pacientes diagnosticados con EMPP activa, pero que desarrolló recaídas o nuevas
lesiones observadas por resonancia magnética (28).
El diagnóstico de la EM se basa según criterios médicos a partir de una evaluación clínica inicial,
apoyada por estudios de laboratorio como el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y en imágenes
como Resonancia magnética (RM). Los criterios más conocidos son los seis establecidos por McDonald
(28,29):
pág. 6405
▪ DIS: Lesiones en regiones características del SNC vistas en RM
▪ DIT: Lesiones en diferentes momentos
▪ Diagnóstico diferencial: Debe haberse descartado las demás afecciones compatibles
▪ CIS: Primer episodio que desmuestra la inflamación y lesión en el SNC
▪ Lesiones encontradas por RM, las cuales se observan como manchas brillantes u oscuras, que
pueden aparecer en cualquier zona cerebral
▪ Presencia de anticuerpos en LCR
Las lesiones presentes en el SNC poseen una serie de patrones que clasifican el curso de la enfermedad
hasta el momento de la muerte del paciente. Existen cuatro tipos de cicatrices o placas (30), tal y como
se describen a continuación y se puede apreciar en la tabla 2.
▪ Placas agudas: Lesiones de extensión pequeña que duran aproximadamente un mes, es decir, que
están presentes en la fase inicial de la enfermedad. Se observa pérdida de la estructura de la Barrera
Hemato-Encefálica (BHE), de modo que se observan leucocitos en el endotelio, el infiltrado es
perivascular, hay presencia de algunos axones con mielina, pero con alteración morfológica.
▪ Placas crónicas activas: Lesiones de extensión mayor a la aguda. Presentan un borde bien
delimitado de desmielinización en proceso. Se observan escasos linfocitos y macrofagos en el
endotelio, la desmielinización es completa excepto en el borde. Aumento en la pérdida axonal.
Ausencia de infiltrado perivascular. Observación de mielina con alteración vesicular y macrófagos
en fagocitosis.
▪ Placas crónicas inactivas: Lesiones de gran extensión. Se observa desmielinización completa en
toda la zona, hay menor cantidad de axones y pérdida de oligodendrocitos. La placa posee
principalmente astrocitos o tejido cicatrizal.
▪ Placas corticales: Lesiones presentes en la sustancia gris del SNC. Ausencia de infiltrados
perivasculares. Pérdida de dendritas y sinapsis.
pág. 6406
Tabla 2. Hallazgos de diferenciación para cada una de las placas (30).
Placa
aguda
Placa crónica
activa
Placa crónica
inactiva
Placa
cortical
Linfocitos CD4
++
+
–
+
Linfocitos CD8
+++
+
–
+
Linfocitos B
++
+
–
+
Macrófagos
+++
+++
–
+
Microglía activada
++
++
+
++
Desmielinización
+
+++
+++
+
Remielinización
–
–
+
–
Pérdida axonal
+
+
+++
+
Pérdida de sinapsis
–
–
–
+++
Pérdida neuronal
–
–
–
+
Gliosis
–
+
+++
+
Microbioma y Eje Intestino-Cerebro e impacto en la salud del SNC
El eje intestino-cerebro se define como el conjunto de señalizaciones bidireccionales entre el cerebro y
el intestino, mediadas por la microbiota intestinal asociado al Sistema Inmunológico, el Sistema
Neuroendocrino Entérico y el Sistema Nervioso Central. A través de diferentes mecanismos este eje
mantiene la regulación de importantes procesos fisiológicos (4). En los últimos años, la investigación
sobre este eje ha abordado las vías de comunicación entre estos diferentes sistemas, centrándose en las
vías mediadas por metabolitos de origen bacteriano, mediadores inmunológicos y mecanismos de
señalización endocrina (31).
La variación de la microbiota y las consecuencias que puedan generar en el ser humano se pueden deber
tanto a la dieta, como al estilo de vida y al consumo desmedido de antibióticos y antiparasitarios, esto
último puesto a que dichos medicamentos tratan una infección de forma general, pudiendo afectar
directamente el número de microorganismos tanto patógenos como beneficiosos presentes en el
intestino, lo que traería como efecto el desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes (32).
pág. 6407
En la tabla 3 se observan algunos de los géneros principales que pertenecen a la microbiota intestinal y
el mecanismo inmunológico en el que participa.
Tabla 3. Asociación de géneros bacterianos que pertenecen a la composición de la microbiota intestinal
con su principal mecanismo inmunológico.
Género
Morfología
Mecanismo Inmunológico
Bacteroides
Bacilos Gramnegativos
Favorece la homeostasis intestinal, participa en la
modulación de la respuesta inmune activando las
células Tregs y la producción de AGCC, como el
butirato (33).
Faecalibacterium
Bacilos Grampositivos
Promueve la tolerancia inmune mediante la
modulación de AGCC (34).
Bifidobacterium
Bacilos Grampositivos,
bifurcados
Asociado a la integridad de la barrera intestinal,
presenta baja respuesta inmune (34).
Lactobacillus
Bacilos Grampositivos
Asociado a la integridad de la barrera intestinal,
presenta baja respuesta inmune (35).
Lachnospiraceae
Varían desde Bacilos
hasta Cocos
Grampositivos
Promueve la tolerancia inmune mediante la
modulación de AGCC (36).
Coprococcus
Cocos Grampositivos
Promueve la tolerancia inmune mediante la
modulación de AGCC como el butirato, (37).
Ruminococcus
Bacilos Grampositivos
Productores de AGCC, principalmente butirato que
modula la respuesta inmune (38).
Parabacteroides
Bacilos Gramnegativos
Mitiga la inflamación intestinal a partir de la
modulación de AGCC como el propionato (39).
Akkermansia
Bacilos Gramnegativos
Asociado al equilibrio de la homeostasis en el
intestino, sin embargo, se sigue estudiando su relación
con enfermedades inflamatorias (40).
Eubacterium
Bacilos Grampositivos
Mantiene la homeostasis en el intestino (41).
pág. 6408
El Sistema Nervioso Entérico se conecta al cerebro por inervación simpática y parasimpática presente
en el intestino. El predominio de los nervios aferentes - sensitivos es del 50% y de los nervios eferentes
- motores del 50%, lo que permite que la información transportada hacia el SNC por parte del intestino
y viceversa, sea oportuna en la recepción y en la respuesta frente a un estímulo. Por otro lado, la
conexión parasimpática corresponde al nervio vago, compuesto de: Nervios aferentes - sensitivos que
componen el 80% y los nervios eferentes - motores que constituyen el 20% restante, es decir, la
recepción del estímulo es de mayor importancia que la respuesta al mismo por parte del Sistema (42).
Como primer mecanismo, la señalización endocrina, generan una regulación inmunológica mediada por
la modulación de citocinas proinflamatorias, como las Interleucinas IL-1, 6 y 8, el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (IFNγ) a través del estímulo de leptinas (43). Además, en
la regulación nerviosa, involucran las células enteroendocrinas del intestino, que detectan metabolitos
bacterianos. Estos metabolitos dirigen señales químicas provenientes de la microbiota y pueden activar
el Sistema Nervioso Autónomo a través de impulsos eléctricos o mediante la liberación de hormonas
que activan el nervio vago, el cual actúa como la principal vía de comunicación entre el intestino y el
cerebro (44).
De esta manera, también existe una regulación a partir de mecanismos endocrinos mediante la liberación
de hormonas como la corticoliberina y la vasopresina. Estas hormonas desencadenan una cascada
hormonal que estimula la glándula pituitaria anterior para liberar la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH), la cual al llegar a la corteza suprarrenal a través de la circulación sanguínea induce la secreción
de glucocorticoides como el cortisol, un regulador clave de la respuesta al estrés (31,45). Una vez
secretada, esta hormona influye en la composición y la abundancia de las especies bacterianas, lo que,
a su vez, puede aumentar los niveles de bacterias oportunistas (46).
Por otro lado, el Sistema Nervioso Entérico (SNE), gracias a que su estructura está rodeada por glía
(conjunto de células no neuronales del Sistema Nervioso) similar a los astrocitos del Sistema Nervioso
Central (SNC), le permite mantener un contacto cercano con el tejido linfoide asociado al intestino
(GALT) y con el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). Esto facilita una comunicación directa
mediante neurotransmisores y citoquinas, contribuyendo a la integración de las señales provenientes
del intestino hacia el cerebro y viceversa (47).
pág. 6409
Se han evidenciado cambios en la diversidad de la microbiota de pacientes con Parkinson, una
enfermedad neurodegenerativa como la EM, con bajas concentraciones de los géneros como
Faecalibacterium, Roseburia, Fusicatenibactera lo que se ha correlacionado con la progresión de la
enfermedad y un aumento del género Akkermansia, incrementando el número de bacterias en la
microbiota intestinal, adicionalmente se ha identificado que dichas concentraciones podrían intervenir
en la producción de neurotransmisores, modulación del sistema inmunológico y en la permeabilidad de
la barrera hematoencefálica e intestinal (48,49). De igual manera en un estudio elaborado por Jensen y
colaboradores, investigó la influencia que tenía una dieta rica en isoflavonas sobre la encefalomielitis
autoinmune en modelos animales susceptibles a desarrollar Esclerosis Múltiple (EM), se observó que
los géneros más predominantes en los controles sanos fueron Adlercreutzia y Parabacteroides
distasonis y en aquellos modelos que presentaban un cuadro patológico se identificó la especie
Akkermansia muciniphila, este género es comúnmente frecuente en pacientes con EM en comparación
con individuos sanos (44).
De igual manera la síntesis de aminoácidos como el triptófano, cuyo metabolismo depende de algunas
bacterias presentes en la microbiota, actúan como precursores de hormonas. Un ejemplo es la síntesis
de serotonina, una hormona que también funciona como neurotransmisor y desempeña un papel crucial
en el estado de ánimo de los seres humanos (4). El triptófano puede atravesar la barrera
hematoencefálica e ingresar al SNC para ser transportado por el LAT1. Una vez localizado, la enzima
triptófano hidroxilasa (TPH2), cataliza la hidroxilación del triptófano a 5-HTP, el cual es
descarboxilado por la enzima L-aminoácido descarboxilasa (AADC) para producir serotonina, que se
almacena en vesículas sinápticas y es liberada en la sinapsis para funciones regulares como el estado de
ánimo, el sueño y el apetito (50). Diversos estudios realizados en múridos una familia de roedores, han
demostrado una correlación directa entre el número de bacterias esporuladas y los niveles de serotonina
producidos, observándose un impacto significativo en el cerebro, especialmente en individuos con
niveles bajos de serotonina, condición que predomina en enfermedades neurodegenerativas, ya que
como se ha mencionado estos cambios del microbioma podrían afectar tanto el estado emocional como
el cuadro inflamatorio de la EM (50,51).
pág. 6410
Como se mencionó anteriormente, la microbiota genera otros metabolitos bacterianos, como los ácidos
grasos de cadena corta (AGCC), que son sintetizados por ciertos microorganismos y pueden atravesar
la barrera hematoencefálica, ejerciendo efectos antiinflamatorios en el cerebro. En particular, el
butirato, producido por la fermentación de fibra por la microbiota intestinal, juega un papel clave en la
modulación de la neuroinflamación y en la promoción de la salud del sistema nervioso central (52).
Dado el papel de los AGCC en la regulación de la disfunción, cualquier alteración en la microbiota
intestinal podría influir en su producción y, en consecuencia, en la respuesta inmune del sistema
nervioso central. En ese sentido, se ha observado que en la esclerosis múltiple (EM), la composición de
la microbiota intestinal presenta diferencias significativas sugiriendo una conexión entre la disbiosis y
la progresión de la enfermedad.
En la interacción del microbioma intestinal y la esclerosis múltiple la integridad de las barreras
protectoras del organismo es fundamental, ya que actúan como un sistema de protección a los órganos
y sistemas externos del microbioma intestinal. La integridad de estas permite mantener el equilibrio, lo
contrario ocurre cuando hay daños ya que se permiten el paso de que patógenos lleguen al torrente
sanguíneo y puedan desencadenar procesos infecciosos e inflamatorios (53). Existen varios factores que
pueden alterar el equilibrio de la microbiota intestinal y provocar efectos adversos, como lo es la
disrupción de la barrera intestinal. Las células intestinales o enterocitos están unidos intracelularmente
por proteínas como la ocludina, claudinas, moléculas de adhesión de unión (JAM) y tricelulina, que se
unen a proteínas de la zonula occludens: ZO-1, ZO-2 y ZO-3. Las cuales actúan en la permeabilidad
celular y la regulación de la adhesión. Factores como la inflamación y el estrés oxidativo inducen la
secreción de citoquinas como TNF-α, IL-6 e IL-1β que promueven la degradación de las uniones,
provocando la pérdida de bacterias beneficiosas y el crecimiento excesivo de bacterias patógenas que
pueden afectar la producción de metabolitos protectores. De igual forma el eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal (HPA) es capaz de inducir la liberación de cortisol, alterando la homeostasis epitelial y la
permeabilidad intestinal. Además, los lipopolisacáridos (LPS) de bacterias Gram negativas pueden
atravesar la barrera intestinal alterada y activar el sistema inmunológico, favoreciendo la inflamación
sistémica (54,55) (Figura 1).
pág. 6411
Figura 1. Disrupción en la barrera intestinal
Otro factor puede estar relacionado con el compromiso de la barrera hematoencefálica (BHE). La
alteración de la BHE puede ocurrir por la disrupción de la microbiota intestinal, al facilitar la secreción
de mediadores proinflamatorios como citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-α), que alteran las uniones del
endotelio al facilitar la expresión de moléculas de adhesión, las cuales promueven la migración de
leucocitos al SNC. Esto hace que se pierdan las uniones intercelulares formadas por proteínas como la
ocludina y claudina, de esta manera aumenta la inflamación y la permeabilidad de la BHE. A partir del
proceso inflamatorio se exacerba el estrés oxidativo y el daño celular, que termina con la producción de
radicales libres (ROS) y óxido nítrico.
En este punto la integridad de la BHE se ha perdido y enzimas como las metaloproteinasas de matriz
(MMPs) degradan componentes de la membrana basal, facilitando la rotura de la barrera. Esto permite
que agentes patógenos como bacterias, virus y toxinas ingresen y ocasionen un daño directo en el tejido
y el SNC (54,55) (Figura 2).
pág. 6412
Figura 2. Infiltración de células inmunitarias en el SNC
De esta manera, se reconoce que las alteraciones en la microbiota intestinal pueden desencadenar una
serie de respuestas inmunológicas, neuroendocrinas y neuroinflamatorias que afectan directamente la
funcionalidad del Sistema Nervioso Central. La pérdida de la homeostasis microbiana y la integridad
de las barreras intestinal y hematoencefálica favorece un entorno propenso a la neuroinflamación, lo
cual ha sido asociado con la progresión de enfermedades como la esclerosis múltiple, el Parkinson y
otros trastornos neurológicos. Estos hallazgos respaldan la importancia del eje intestino-cerebro como
un componente clave en la regulación de la salud neurológica, y sugieren que su modulación podría
representar una estrategia relevante en la prevención y manejo de patologías que afectan al SNC.
Eje Microbiota-Intestino-Cerebro en la Esclerosis Múltiple
La composición de la microbiota intestinal puede inducir los procesos patológicos que desencadenan
en EM. Diversos estudios han demostrado que la variación entre la microbiota intestinal de pacientes
con esclerosis múltiple (EM) frente a individuos sanos, varía en concentración y tipo de
microorganismos presentes, identificando concentraciones disminuidas de bacterias con características
antiinflamatorias y el aumento en aquellas con perfil proinflamatorio (56).
La etiología de la EM es multifactorial y diversa, sin embargo, en la última década se ha destacado
evidencia que sugiere al desequilibrio en el microbioma intestinal como un factor de riesgo clave en el
desarrollo de la enfermedad (57).
pág. 6413
Algunos de estos factores de riesgo podrían estar relacionados con una dieta inadecuada provocando
modificaciones genéticas en la microbiota y alterando las poblaciones bacterianas presentes, donde se
tiende a aumentar el número de bacterias oportunistas y favorecer patrones patológicos en el organismo.
Asimismo, el uso incorrecto o prolongado de antibióticos pueden generar cambios en algunas bacterias
y modificaciones en la microbiota contribuyendo a la resistencia bacteriana, a la acumulación de
sustancias tóxicas y a la alteración de la homeostasis del intestino y de esta manera pueden alterar el
sistema inmunológico y favorecer las respuestas a procesos inflamatorios (58).
En este sentido, algunos géneros de bacterias que se han asociado a pacientes con EM y disbiosis
intestinal son Akkermansia muciniphila y Methanobrevibacter, este aumento es inversamente
proporcional para el crecimiento de otros géneros de bacterias con funciones inmunomoduladoras,
como Butyricicoccus, Faecalibacterium prausnitzii y Bacteroides fragilis (47,59). Un estudio reveló
que hay cambios en el perfil microbiano en pacientes con subtipos diferentes del EM; respecto a la EMP
presenta una disminución de Faecalibacterium saccharivorans y Faecalibacterium prausnitzii con
aumento de Ruthenibacterium lactatiformans, Hungatella hathaway y Eisenbergiella tayi, mientras que
en EMRR (Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente) sucede lo contrario (38). Estos cambios afectan
la regulación del sistema inmunológico y contribuyen a la inflamación característica de la fisiopatología
de la esclerosis múltiple.
En un estudio in vitro, se ha demostrado que ciertas bacterias formadoras de esporas pueden influir en
la respuesta inmune y la inflamación. No obstante, en modelos animales tratados con antibióticos, que
reducen la diversidad y la cantidad de bacterias intestinales, la presencia de estas bacterias no parece
afectar significativamente la severidad de la EAE (Encefalomielitis Autoinmune Experimental). Esto
indica que la interacción entre la microbiota intestinal y la progresión de la EM es compleja y puede
depender de factores específicos del entorno in vivo que no se replican en condiciones de laboratorio
(60).
Al contrario, en los mecanismos inmunológicos se ha descrito en estudios comparativos frente a
cohortes de pacientes sanos, la presencia y el aumento de los niveles de bacterias formadoras de esporas
del género Clostridioides en pacientes con EM (61). Este género se involucra en la diferenciación de
linfocitos T en el intestino, alterando el balance entre células Th17 proinflamatorias y las células Tregs
pág. 6414
inmunosupresoras, de tal modo que estas bacterias presentan una menor capacidad para inducir la
diferenciación de linfocitos T reguladores (Tregs) productores de IL-10, una citoquina clave en la
regulación de la respuesta inmunitaria y la reducción de la inflamación (61,62). Dado que los Tregs
desempeñan un papel esencial en la supresión de respuestas inflamatorias excesivas y la homeostasis
inmunológica, su disminución podría facilitar la inflamación en el sistema nervioso central (SNC), más
la aparición y progresión de la autoinmunidad en la EM, en la cual se ha documentado una menor
actividad de estas células (63).
Cabe destacar que ciertos metabolitos bacterianos, como el indol y los ácidos grasos de cadena corta
(AGCC), desempeñan un papel clave en la modulación del sistema inmunológico. En particular, los
AGCC, productos de la fermentación de la fibra dietética por bacterias intestinales, han demostrado la
capacidad de fortalecer la función de las células T reguladoras (Tregs) y reducir la inflamación. Además,
estos metabolitos pueden atravesar la barrera hematoencefálica y modular la actividad de la microglía,
un tipo de célula inmunitaria del sistema nervioso central (SNC) implicada en la respuesta inflamatoria
(64) (Figura 3).
Figura 3. Desequilibrio de la microbiota intestinal
En el contexto de la esclerosis múltiple (EM), las células microgliales cumplen una función
inmunorreguladora al modular la activación de los astrocitos mediante la síntesis de citoquinas, como
el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α) y el factor de crecimiento endotelial vascular B
pág. 6415
(VEGF-B), los cuales actúan de manera coordinada para atenuar las señales inflamatorias de la
enfermedad. Esta interacción es regulada por la microglía a través de la activación de receptores como
el del aril hidrocarburo (AHR), en respuesta a la presencia de metabolitos bacterianos endógenos (65).
CONCLUSIÓN
La creciente evidencia sobre el papel del microbioma intestinal en la modulación del sistema
inmunológico y su interacción con el eje intestino-cerebro ha permitido comprender mejor la
fisiopatogenia de enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple. La disbiosis, la pérdida de
diversidad microbiana y la alteración en los metabolitos bacterianos (especialmente los ácidos grasos
de cadena corta) pueden influir directamente en la integridad de las barreras intestinal y
hematoencefálica, así como en la regulación de la respuesta inmune periférica y central. Estos cambios
pueden favorecer un ambiente proinflamatorio y la activación de mecanismos autoinmunes que
contribuyen al inicio y progresión de la EM.
Asimismo, la identificación de ciertos géneros bacterianos asociados a perfiles inflamatorios o
inmunomoduladores ha ido abriendo nuevas perspectivas diagnósticas y terapéuticas, orientadas a la
restauración del equilibrio microbiano mediante el uso de prebióticos, probióticos, dieta personalizada
o trasplante de microbiota fecal. No obstante, es necesario continuar profundizando en los mecanismos
específicos que vinculan el microbioma con el SNC, así como validar clínicamente las intervenciones
dirigidas a su modulación. Comprender esta relación bidireccional entre el intestino y el cerebro no solo
permitirá ampliar el panorama etiopatogénico de la esclerosis múltiple, sino que podría ofrecer nuevas
oportunidades para el desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas más eficaces.
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