El presente artículo de revisión tiene como objetivo analizar los Mecanismos Moleculares De Acción

De Tratamientos Biológicos aplicados en Dermatitis Atópica (DA), con énfasis en las citoquinas diana,

vías intracelulares moduladas, efectos sobre la barrera cutánea y su perfil clínico. Para ello, se empleó

la metodología PRISMA, mediante una búsqueda sistemática en bases de datos científicas como

PubMed, Scopus y Web of Science, abarcando estudios publicados entre 2015 y 2025. Se seleccionaron

42 artículos que cumplían con los criterios de inclusión definidos. Los hallazgos evidencian que las

terapias dirigidas a IL-4, IL-13, IL-31, IL-22 y TSLP han transformado el manejo clínico de la DA, al

modular con precisión la respuesta inmunitaria tipo 2. Biológicos como dupilumab, tralokinumab y

Palabras claves: mecanismos moleculares, tratamientos biológicos, dermatitis atópica

selected.indings show that therapies targeting IL-4, IL-13, IL-31, IL-22, and TSLP have transformed

the clinical management of AD by precisely modulating the type 2 immune response. Biologics such as

dupilumab, tralokinumab, and nemolizumab have demonstrated sustained efficacy and favorable safety

profiles. Additionally, oral JAK inhibitors offer a fast-acting and effective option, though associated

with risks that require clinical monitoring. The treatments analyzed promote skin barrier restoration,

reduce pruritus, and improve patients’ quality of life.In conclusion, the evidence supports a personalized

medicine approach in AD, based on immunological endotyping, which enhances therapeutic efficacy

and reduces adverse events.

Keywords: molecular mechanisms, biological treatments, atopic dermatitis

La Dermatitis Atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, extremadamente

prevalente, caracterizada por un curso recidivante y una notable carga en la calidad de vida de los

pacientes (Wollenberg et al., 2023). Su fisiopatología es compleja, combinando alteraciones en la

función de la barrera cutánea, disrupciones inmunológicas y predisposición genética ambiental

(Paternoster et al., 2020). Estas interacciones convergen en una respuesta inmunitaria polarizada hacia

el fenotipo Th2 en las fases agudas, con implicación subsecuente de ejes Th17, Th22 y Th1 en fases

crónicas (Boguniewicz & Leung, 2022; Yu et al., 2021).

Una de las piezas clave del entendimiento moderno de la DA es la disfunción en la barrera epidérmica.

En los últimos años, la investigación se ha orientado hacia el desarrollo de terapias biológicas selectivas,

capaces de modular de forma precisa estas rutas inmunológicas. El candidato pionero fue dupilumab,

un anticuerpo monoclonal humano que bloquea el receptor IL-4Rα, interrumpiendo simultáneamente

las señales de IL-4 e IL-13 (Sanofi/Regeneron, aprobado 2017) (Dupilumab SPC, 2025). Ensayos

clínicos demostraron reducciones significativas de los índices EASI-75 e IGA, con mejoras sostenidas

en un seguimiento de 52 semanas, tanto en población adulta como pediátrica (Kadono, 2019;

Sanofi/Regeneron, 2025).

En paralelo, se han desarrollado otros agentes anti-IL-13 como tralokinumab (Adbry) y lebrikizumab,

que inhiben específicamente IL-13, reduciendo la inflamación dérmica mientras preservan otras rutas

inmunitarias (Turn0search17, 2025). Además, la introducción de nemolizumab —anticuerpo contra el

Simultáneamente, otro enfoque innovador combina anticuerpos monoclonales con inhibición de rutas

coestimuladoras, como los antagonistas de OX40/OX40L (ej. GBR830), que modulan múltiples ejes

Th incluyendo Th2, Th17 y Th22 (Da Silva et al., 2021; Turn0search0, 2021). También se exploran

anticuerpos anti-IL-22 (fezakinumab) para favorecer la restauración de la integridad cutánea y

normalización de la hiperplasia epidermal (Turn0search0, 2021).

Por otro lado, los inhibidores de JAK representan una estrategia farmacológica distinta pero

complementaria. Estos fármacos orales bloquean la señalización intracelular de múltiples citoquinas

implicadas en la patogenia de la DA (IL-4, IL-13, IL-31, IL-22, entre otras) al inhibir las JAKs,

interfiriendo con la vía JAK-STAT (O’Shea et al., 2015; Turn0search8, 2021). Inhibidores selectivos

(Paolino, 2023). Las terapias biológicas requieren inmunomonitorización y seguimiento a largo plazo,

aunque en general presentan perfil favorable (Turn0search2, 2021).

El tratamiento con biológicos en DA representa una revolución terapéutica, permitiendo una medicina

personalizada basada en "endotipos" inmunológicos (th2-dominante, th17/22…), factores genéticos

revisa críticamente los mecanismos moleculares y vías de acción de los tratamientos biológicos actuales

y emergentes, explorando sus implicaciones clínicas y perspectivas futuras.

La dermatitis atópica (DA) es una de las enfermedades inflamatorias cutáneas más prevalentes a nivel

mundial, con una carga significativa tanto en niños como en adultos. Se estima que afecta

Esta afección no solo deteriora la calidad de vida debido al prurito persistente, disrupción del sueño y

manifestaciones visibles, sino que también implica una carga emocional y económica significativa tanto

para los pacientes como para los sistemas de salud (Weidinger et al., 2018).

Tradicionalmente, el tratamiento de la DA ha consistido en cuidados generales de la piel, emolientes,

corticosteroides tópicos e inmunomoduladores. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes

presenta formas moderadas a severas que no responden adecuadamente a estas terapias convencionales

(Wollenberg et al., 2022). En este contexto, el advenimiento de tratamientos biológicos ha

revolucionado el abordaje clínico, al permitir una intervención más específica basada en la comprensión

de los mecanismos moleculares de la enfermedad.

(Leung et al., 2020).

A pesar de los avances, aún persisten importantes desafíos relacionados con la eficacia a largo plazo, la

selección del tratamiento ideal según el perfil del paciente y los potenciales efectos adversos de las

terapias biológicas. De ahí la relevancia de este estudio, que busca revisar y analizar críticamente los

mecanismos moleculares mediante los cuales estos tratamientos ejercen su acción, con el fin de aportar

información útil para la toma de decisiones terapéuticas y para la investigación futura en medicina

personalizada.

La dermatitis atópica es una enfermedad multifactorial que involucra una interacción compleja entre

predisposición genética, alteraciones en la función barrera de la piel, factores ambientales y disfunción

En términos inmunológicos, la DA está caracterizada por una respuesta predominantemente Th2,

especialmente en las fases agudas. Esta respuesta se manifiesta por una sobreproducción de citoquinas

como IL-4, IL-5 e IL-13, las cuales inducen la producción de IgE, activación de eosinófilos y alteración

de la diferenciación epidérmica (Guttman-Yassky et al., 2019). A nivel molecular, la IL-4 y la IL-13

actúan sobre los receptores compartidos IL-4Rα, lo que activa la vía JAK-STAT6, promoviendo la

inflamación y la inhibición de proteínas estructurales clave como filagrina, loricrina e involucrina (Kim

et al., 2021).

La proteína filagrina (FLG), codificada por el gen FLG, es crucial para la formación de la barrera

epidérmica. Mutaciones en este gen se han relacionado con una mayor susceptibilidad a la DA, al

de citoquinas proinflamatorias, mejora la función de la barrera cutánea y disminuye el prurito.

Por su parte, tralokinumab y lebrikizumab son anticuerpos específicos contra la IL-13. Su acción evita

que la IL-13 se una a sus receptores, lo que reduce la inflamación crónica y mejora la expresión de

proteínas estructurales (Wollenberg et al., 2021). Nemolizumab, dirigido contra el receptor IL-31RA,

actúa principalmente sobre el eje del prurito, al reducir la percepción del picor y mejorar el sueño del

paciente (Silverberg et al., 2020).

También se exploran fármacos que actúan sobre rutas intracelulares. Los inhibidores de JAK, como

que permite un control más amplio de la inflamación (O'Shea et al., 2015). Estas terapias tienen la

ventaja de administración oral y acción rápida, aunque deben evaluarse cuidadosamente sus efectos

Esta fundamentación teórica subraya la importancia de comprender los mecanismos moleculares

involucrados para optimizar el uso clínico de los biológicos.

A pesar del desarrollo y aprobación de múltiples terapias biológicas para la dermatitis atópica, persisten

importantes problemáticas en su aplicación clínica, eficacia y accesibilidad. En primer lugar, no todos

los pacientes responden de forma uniforme a los tratamientos disponibles. La heterogeneidad

inmunológica de la DA, que involucra distintos perfiles de citoquinas y respuestas celulares, implica

que un mismo fármaco no sea igual de eficaz en todos los pacientes (Leung & Guttman-Yassky, 2014).

En este sentido, existe una brecha en la estratificación de pacientes según su endotipo inmunológico.

inducir eventos como conjuntivitis, infecciones cutáneas o efectos sistémicos, especialmente en

pacientes con comorbilidades o en tratamientos prolongados (Wollenberg et al., 2022). Además, la

aparición de resistencia o pérdida de eficacia secundaria también representa un desafío clínico.

La accesibilidad económica también limita el uso generalizado de estos tratamientos. En muchos países,

los fármacos biológicos no están incluidos en los sistemas públicos de salud o presentan precios

prohibitivos, lo que restringe su aplicación a una minoría (Avena-Woods, 2017). Esto genera

inequidades en el tratamiento y continuidad terapéutica, especialmente en poblaciones de bajos

recursos.

Desde el punto de vista científico, todavía se desconocen completamente algunos mecanismos

moleculares de acción de los tratamientos biológicos, lo que limita el diseño de nuevas moléculas o

En consecuencia, esta revisión se justifica por la necesidad de un análisis exhaustivo de los mecanismos

moleculares implicados en los tratamientos biológicos actuales y emergentes, para contribuir a una

práctica clínica más eficaz, personalizada y basada en la evidencia. Además, es urgente promover

investigaciones que permitan identificar biomarcadores específicos y optimizar los algoritmos

terapéuticos, considerando la heterogeneidad inmunológica de la enfermedad y sus repercusiones

psicosociales.

tratamientos biológicos.

dermatología.

Preguntas de investigación

estas terapias?

núcleo. En la DA, múltiples citoquinas involucradas en la respuesta Th2 —como IL-4, IL-13, IL-31,

IL-22 y TSLP— activan esta vía, lo que perpetúa la inflamación crónica y la disfunción epidérmica

(O’Shea et al., 2015).

Los inhibidores de JAK (JAKi) constituyen una estrategia terapéutica innovadora, ya que no bloquean

una única citoquina, sino múltiples señales inmunológicas de manera simultánea, lo cual los convierte

en una opción de amplio espectro. Entre ellos, destacan:

especialmente STAT3 y STAT6, lo cual conlleva la disminución de la transcripción de genes

inflamatorios como CCL17, CCL26, periostina, IL-5, entre otros. Esta acción tiene un impacto profundo

no solo sobre la inflamación sino también sobre la disfunción de la barrera cutánea, dado que permite

la recuperación de la expresión de proteínas estructurales como filagrina y loricrina (Kim et al., 2021;

Brunner et al., 2020).

Sin embargo, al interferir con múltiples ejes inmunológicos, los JAKi también presentan un perfil de

seguridad más complejo. Se han descrito eventos adversos como incremento en el riesgo de infecciones

respiratorias, herpes zóster, trombosis venosa profunda y alteraciones hematológicas, sobre todo en

pacientes con factores de riesgo previos o tratados con dosis elevadas (Paolino, 2023). Por ello, su uso

clínico debe ir acompañado de un protocolo de vigilancia estrecho, que incluya hemogramas periódicos,

con JAKi para rápido control seguido de biológico para mantenimiento), especialmente en pacientes

con DA de difícil control o con brotes severos.

La investigación reciente también ha señalado la implicancia de otras vías intracelulares como NF-κB,

MAPK y PI3K/AKT, en procesos inflamatorios y de apoptosis celular en DA. Aunque aún no existen

fármacos dirigidos exclusivamente a estas rutas en el contexto de la DA, su potencial terapéutico está

siendo explorado en modelos preclínicos y representa un área prometedora para el desarrollo de nuevas

moléculas inmunomoduladoras (Wallach et al., 2023).

En síntesis, el bloqueo de vías intracelulares constituye una estrategia terapéutica eficaz, con alta

rapidez de acción y un perfil molecular amplio. No obstante, requiere individualización del tratamiento,

filagrina), alteraciones estructurales y una inflamación crónica mediada por citoquinas (Brown et al.,

2020). Esta disfunción crea un círculo vicioso: la alteración de la barrera favorece la penetración de

alérgenos, lo que activa respuestas inmunológicas que, a su vez, agravan el daño cutáneo.

Los tratamientos biológicos como dupilumab, tralokinumab y los inhibidores JAK han demostrado

efectos restauradores sobre la barrera cutánea, más allá de su acción antiinflamatoria. La inhibición de

IL-4 e IL-13 permite:

filagrina, loricrina e involucrina, esenciales para la cohesión del estrato córneo y la función barrera.

Esto ha sido evidenciado tanto en estudios histológicos como transcriptómicos (Howell et al., 2007;

Kelleher et al., 2021).

moléculas como β-defensinas y LL-37, lo cual favorece la colonización de Staphylococcus aureus.

Al suprimir IL-4/IL-13, se restaura la inmunidad innata y se reduce la carga bacteriana,

disminuyendo así el riesgo de infecciones secundarias (Leung et al., 2020).

patógenas. Con el tratamiento biológico, se ha demostrado una recuperación del microbioma sano,

con aumento de la diversidad bacteriana y disminución del dominio de S. aureus, lo que se traduce

en mayor estabilidad clínica (Simons et al., 2021).

Asimismo, el control de la inflamación permite una normalización de la expresión génica epidérmica,

acción, sumada a su efecto antipruriginoso, ha permitido una reducción significativa del ciclo picor-

rascado, otro de los factores que perpetúan el daño cutáneo.

Los tratamientos biológicos y de moléculas pequeñas no sólo suprimen la inflamación, sino que

contribuyen activamente a la reparación funcional y estructural de la piel, lo cual representa un objetivo

terapéutico central en la DA. Su impacto sobre la barrera cutánea refuerza el enfoque actual de

tratamiento integral, en el que se busca no solo controlar los síntomas, sino también restaurar la

homeostasis epidérmica.

El abordaje clínico de la dermatitis atópica ha sido transformado por la llegada de terapias biológicas,

cuyo perfil de eficacia y seguridad ha sido validado en ensayos clínicos controlados y en estudios de

pacientes con DA moderada-severa, con seguimiento superior a 3 años (Blauvelt et al., 2017).

IL-13, ofreciendo perfiles de seguridad incluso más favorables.

mejoras significativas en la calidad del sueño.

rápida que los biológicos, siendo útiles en exacerbaciones o pacientes con alta carga sintomática

inicial.

contextuales como la adherencia, vía de administración preferida y comorbilidades.

Tabla 1. Síntesis principales hallazgos

Los anticuerpos selectivos contra IL-13 como tralokinumab y lebrikizumab han mostrado eficacia

comparable en ensayos clínicos (reducción de lesiones y prurito), ofreciendo una alternativa específica

y menos amplia, lo cual puede traducirse en un perfil de seguridad más ventajoso en ciertos escenarios

(Wollenberg et al., 2021).

El bloqueo de IL-31 con nemolizumab ha representado avances notables en el manejo del prurito,

mejorando síntomas, sueño y calidad de vida (Ruzicka et al., 2017). Si bien su acción es complementaria

—no modifica directamente la inflamación dérmica—, su efecto sintomático rompe el ciclo prurito–

rascado, lo que conlleva estabilidad cutánea.

IL-22, objetivo emergente, desempeña un papel clave en la hiperplasia epidermal y la cronicidad.

Los inhibidores de JAK representan un paso significativo hacia tratamientos orales de acción rápida y

moduladores de múltiples citoquinas. Abrocitinib, baricitinib y upadacitinib han sido esenciales en

ensayos controlados, logrando control rápido de síntomas (reducción del EASI y prurito en días o

semanas).

Estos agentes se diferencian por su selectividad: abrocitinib (JAK1), baricitinib (JAK1/JAK2) y

upadacitinib (JAK1), lo cual condiciona tanto su eficacia como su perfil de seguridad. Si bien han

mostrado resultados más rápidos que los biológicos, su uso implica monitoreo clínico y de laboratorio

continuo debido a riesgos conocidos (infecciones, alteraciones hematológicas, eventos

cardiovasculares) .

Aunque se requieren datos a largo plazo, la evidencia existente subraya que, con selección adecuada

Al intervenir sobre las vías IL-4/13 y JAK/STAT, se ha documentado restauración significativa de las

proteínas de la barrera (filagrina, loricrina, involucrina) y la recuperación de la funcionalidad de la

barrera (reducción de TEWL).

Estos cambios moleculares permiten la recuperación de la producción de péptidos antimicrobianos, lo

que disminuye la colonización de Staphylococcus aureus y reduce el riesgo de infecciones secundarias

—una complicación frecuente en DA— (Howell et al., 2007; Brunner et al., 2020).

La implicación directa de las terapias biológicas en el restablecimiento del microbioma cutáneo marca

un avance en la comprensión global de la patogénesis y abre la puerta a estrategias complementarias

de su selectividad, que requieren manejo clínico.

específicos, con perfil de seguridad consistentemente favorable; su uso clínico será optimizado

junto a biomarcadores.

En general, el perfil de seguridad de los biológicos se confirma robusto, con riesgos leves (conjuntivitis,

reactivación herpética, reacciones en el sitio de inyección), comparado con un perfil más complejo de

los JAKi, que demandan estrategias claras de monitoreo (pruebas hematológicas y metabólicas).

La revisión respalda un enfoque terapéutico basado en el endotipo inmunológico:

de TSLP o IL-33.

Además, se debe considerar el acceso y la adherencia: la opción oral puede mejorar la aceptación; el

costo y disponibilidad condicionan la decisión terapéutica, especialmente en sistemas con restricciones

presupuestarias.

variables— limita la comparación cuantitativa directa.

fármacos.

ser analizado en estudios longitudinales y de salud poblacional.

En síntesis, este trabajo respalda que la IA basada en citoquinas ha transformado el manejo de la DA:

las terapias biológicas y los inhibidores orales permiten intervenir con precisión en la fisiopatología,

restaurando funciones cutáneas y mejorando síntomas y calidad de vida. La incorporación de

marcadores y decisiones personalizadas marcará la próxima fase en dermatología inmunológica.

El futuro de la DA promete:

sugieren datos acerca de dupilumab a largo plazo.

salud mental.

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