TUMOR NEUROENDOCRINO PRIMARIO
DE LA VÍA BILIAR EXTRAHEPÁTICA,
ACTUALIZACIÓN DE TEMA
PRIMARY NEUROENDOCRINE TUMOR OF THE
EXTRAHEPATIC BILE DUCT, TOPIC UPDATE
Osman Osvaldo Alfonso Valderrama
Universidad Militar Nueva Granada, Colombia
Cristina Felipe Lancheros Alfonso
Universidad Militar Nueva Granada, Colombia
Universidad de Boyacá, Colombia
Universidad Militar Nueva Granada, Colombia
pág. 5282
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i4.19157
Tumor Neuroendocrino Primario de la Vía Biliar Extrahepática,
Actualización de Tema
Osman Osvaldo Alfonso Valderrama1
est.osman.alfonso@unimilitar.edu.com
https://orcid.org/0000-0003-3546-6487
Instituto Nacional de Cancerología
Universidad Militar Nueva Granada
Bogotá, Colombia
Cristina Felipe Lancheros Alfonso
cristianlancheros03@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-1804-3602
Universidad de Boyacá
Colombia
RESUMEN
El tumor neuroendocrino primario de la vía biliar extrahepática (TNEBEH) es una neoplasia
extremadamente infrecuente, que representa apenas entre el 0,1% y el 2% de todos los tumores
neuroendocrinos del tracto gastrointestinal. Puede originarse en cualquier segmento del árbol biliar,
siendo el colédoco el sitio más común de presentación. Su diagnóstico clínico constituye un desafío,
dado que la mayoría de los casos son tumores asintomáticos y no funcionantes, y cuando presentan
manifestaciones clínicas, estas suelen ser inespecíficas y similares a otras neoplasias malignas biliares,
como el colangiocarcinoma; Por lo que en raras ocasiones se logra un diagnóstico preoperatorio. La
baja incidencia reportada en la literatura ha dificultado la elaboración de guías diagnósticas y
terapéuticas especificas; No obstante, la cirugía sigue siendo el tratamiento de elección, y la resección
completa del tumor representa el principal factor pronóstico. Un conocimiento profundo de las
características histopatológicas, inmunohistoquímicas y del comportamiento clínico de estos tumores
resulta esencial para mejorar su diagnóstico y manejo y así impactar en los resultados de los pacientes
afectados por este tipo de tumores.
Palabras clave: tumor neuro endocrino, vía biliar, cirugía, pronostico
1 Autor principal
Correspondencia: est.osman.alfonso@unimilitar.edu.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i4.19157
Tumor Neuroendocrino Primario de la Vía Biliar Extrahepática,
Actualización de Tema
Osman Osvaldo Alfonso Valderrama1
est.osman.alfonso@unimilitar.edu.com
https://orcid.org/0000-0003-3546-6487
Instituto Nacional de Cancerología
Universidad Militar Nueva Granada
Bogotá, Colombia
Cristina Felipe Lancheros Alfonso
cristianlancheros03@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-1804-3602
Universidad de Boyacá
Colombia
RESUMEN
El tumor neuroendocrino primario de la vía biliar extrahepática (TNEBEH) es una neoplasia
extremadamente infrecuente, que representa apenas entre el 0,1% y el 2% de todos los tumores
neuroendocrinos del tracto gastrointestinal. Puede originarse en cualquier segmento del árbol biliar,
siendo el colédoco el sitio más común de presentación. Su diagnóstico clínico constituye un desafío,
dado que la mayoría de los casos son tumores asintomáticos y no funcionantes, y cuando presentan
manifestaciones clínicas, estas suelen ser inespecíficas y similares a otras neoplasias malignas biliares,
como el colangiocarcinoma; Por lo que en raras ocasiones se logra un diagnóstico preoperatorio. La
baja incidencia reportada en la literatura ha dificultado la elaboración de guías diagnósticas y
terapéuticas especificas; No obstante, la cirugía sigue siendo el tratamiento de elección, y la resección
completa del tumor representa el principal factor pronóstico. Un conocimiento profundo de las
características histopatológicas, inmunohistoquímicas y del comportamiento clínico de estos tumores
resulta esencial para mejorar su diagnóstico y manejo y así impactar en los resultados de los pacientes
afectados por este tipo de tumores.
Palabras clave: tumor neuro endocrino, vía biliar, cirugía, pronostico
1 Autor principal
Correspondencia: est.osman.alfonso@unimilitar.edu.com
pág. 5283
Primary Neuroendocrine Tumor of the Extrahepatic Bile Duct,
Topic Update
ABSTRACT
Primary neuroendocrine tumors of the extrahepatic biliary tract () are exceptionally rare The primary
neuroendocrine tumor of the extrahepatic biliary tract (EBNETs) is an extremely rare neoplasm,
accounting for only 0.1% to 2% of all gastrointestinal neuroendocrine tumors. It may originate from
any segment of the biliary tree, with the common bile duct being the most frequently involved site.
Clinical diagnosis is particularly challenging, as the majority of these tumors are asymptomatic and
non-functioning. When symptoms are present, they tend to be nonspecific and often mimic those of
other malignant biliary neoplasms, such as cholangiocarcinoma. As a result, a preoperative diagnosis is
rarely achieved. The low incidence of EBNETs reported in the literature has limited the development
of specific diagnostic and therapeutic guidelines. Nevertheless, surgical resection remains the treatment
of choice, and complete tumor excision is the most important prognostic factor. A comprehensive
understanding of the histopathological and immunohistochemical features, as well as the clinical
behavior of these tumors, is essential for improving diagnostic accuracy, optimizing therapeutic
strategies, and ultimately enhancing patient outcomes.
Keywords: neuroendocrine tumor, biliary tract, surgery, prognosis
Artículo recibido 05 julio 2025
Aceptado para publicación: 25 julio 2025
Primary Neuroendocrine Tumor of the Extrahepatic Bile Duct,
Topic Update
ABSTRACT
Primary neuroendocrine tumors of the extrahepatic biliary tract () are exceptionally rare The primary
neuroendocrine tumor of the extrahepatic biliary tract (EBNETs) is an extremely rare neoplasm,
accounting for only 0.1% to 2% of all gastrointestinal neuroendocrine tumors. It may originate from
any segment of the biliary tree, with the common bile duct being the most frequently involved site.
Clinical diagnosis is particularly challenging, as the majority of these tumors are asymptomatic and
non-functioning. When symptoms are present, they tend to be nonspecific and often mimic those of
other malignant biliary neoplasms, such as cholangiocarcinoma. As a result, a preoperative diagnosis is
rarely achieved. The low incidence of EBNETs reported in the literature has limited the development
of specific diagnostic and therapeutic guidelines. Nevertheless, surgical resection remains the treatment
of choice, and complete tumor excision is the most important prognostic factor. A comprehensive
understanding of the histopathological and immunohistochemical features, as well as the clinical
behavior of these tumors, is essential for improving diagnostic accuracy, optimizing therapeutic
strategies, and ultimately enhancing patient outcomes.
Keywords: neuroendocrine tumor, biliary tract, surgery, prognosis
Artículo recibido 05 julio 2025
Aceptado para publicación: 25 julio 2025
pág. 5284
INTRODUCCION
Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen neoplasias epiteliales heterogéneas originadas de
células neuroendocrinas tipo Kulchitsky presentes en las criptas de Lieberkuhn, caracterizadas por
producir sustancias hormonales y péptidos vasoactivos (Costin et al.,2017). Aunque predominan en el
tracto gastrointestinal (45,2%), el sistema respiratorio (30,2%) y el páncreas (15,3%) (Zhang et
al.,2022), se han reportado casos excepcionales en órganos como vejiga, próstata, ovario, endometrio,
vulva, mama, tejidos blandos, tracto biliar extrahepático, riñón, tracto nasosinusal y timo (Díaz del Arco
et al., 2018; Modlin et al., 2003). Estos tumores son excepcionalmente raros en la vía biliar,
representando entre el 0,2% y 2% de todos los TNE gastrointestinales (Fennelly et al.,2024) y
constituyen aproximadamente entre el 0,01% y 0,5% del total de tumores del tracto biliar extrahepático
(excluyendo la vesícula biliar) y alrededor del 0,19% de los carcinomas neuroendocrinos (CNE) del
conducto biliar (Sîrbu Boeåi et al., 2019). En una revisión exhaustiva de 13.715 casos de TNE del
sistema digestivo, la incidencia específica en vías biliares extrahepáticas fue del 0,32% (Modlin, 2003).
El sitio más frecuente de presentación es el colédoco (57,14%), seguido por la confluencia hiliar
(27,28%), conducto cístico (9,1%), conducto hepático común (5,12%) y conducto hepático izquierdo
(1,23%) (Costin 2017). Las metástasis se encuentran presentes en aproximadamente un tercio de los
pacientes al momento del diagnóstico (Michalopoulos et al., 2014). Clínicamente, prevalecen en
mujeres con relación 1,6:1 y la edad media es de 47 años (rango de 6 a 79), con casos raros en niños y
adolescentes (Michalopoulos, 2014).
Históricamente, Joel reportó en 1929 el primer tumor carcinoide en la vesícula biliar, seguido
metaplasiapor Davies en 1959, quien describió un TNE periampular (Michalopoulos, 2014). El primer
caso documentado claramente originado en el colédoco fue descrito por Pilz en 1961, y hasta el 2020,
se han notificado 150 casos de TNE de vía biliar extrahepática (Michalopoulos, 2014; Portigliotti et al.,
2021). y 22 casos de Carcinoma Neuroendocrino (Zhang et al.,2018)
Aunque no se han identificado factores predisponentes definitivos, se ha postulado que la inflamación
crónica asociada a colelitiasis y coledocolitiasis podría inducir metaplasia intestinal, favoreciendo la
malignización de células neuroendocrinas (Safwan, M et al., 2015;). Una revisión de 150 casos reportó
la presencia concomitante de colelitiasis en el 19,2% de los pacientes estudiados (Michalopoulos, 2014).
INTRODUCCION
Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen neoplasias epiteliales heterogéneas originadas de
células neuroendocrinas tipo Kulchitsky presentes en las criptas de Lieberkuhn, caracterizadas por
producir sustancias hormonales y péptidos vasoactivos (Costin et al.,2017). Aunque predominan en el
tracto gastrointestinal (45,2%), el sistema respiratorio (30,2%) y el páncreas (15,3%) (Zhang et
al.,2022), se han reportado casos excepcionales en órganos como vejiga, próstata, ovario, endometrio,
vulva, mama, tejidos blandos, tracto biliar extrahepático, riñón, tracto nasosinusal y timo (Díaz del Arco
et al., 2018; Modlin et al., 2003). Estos tumores son excepcionalmente raros en la vía biliar,
representando entre el 0,2% y 2% de todos los TNE gastrointestinales (Fennelly et al.,2024) y
constituyen aproximadamente entre el 0,01% y 0,5% del total de tumores del tracto biliar extrahepático
(excluyendo la vesícula biliar) y alrededor del 0,19% de los carcinomas neuroendocrinos (CNE) del
conducto biliar (Sîrbu Boeåi et al., 2019). En una revisión exhaustiva de 13.715 casos de TNE del
sistema digestivo, la incidencia específica en vías biliares extrahepáticas fue del 0,32% (Modlin, 2003).
El sitio más frecuente de presentación es el colédoco (57,14%), seguido por la confluencia hiliar
(27,28%), conducto cístico (9,1%), conducto hepático común (5,12%) y conducto hepático izquierdo
(1,23%) (Costin 2017). Las metástasis se encuentran presentes en aproximadamente un tercio de los
pacientes al momento del diagnóstico (Michalopoulos et al., 2014). Clínicamente, prevalecen en
mujeres con relación 1,6:1 y la edad media es de 47 años (rango de 6 a 79), con casos raros en niños y
adolescentes (Michalopoulos, 2014).
Históricamente, Joel reportó en 1929 el primer tumor carcinoide en la vesícula biliar, seguido
metaplasiapor Davies en 1959, quien describió un TNE periampular (Michalopoulos, 2014). El primer
caso documentado claramente originado en el colédoco fue descrito por Pilz en 1961, y hasta el 2020,
se han notificado 150 casos de TNE de vía biliar extrahepática (Michalopoulos, 2014; Portigliotti et al.,
2021). y 22 casos de Carcinoma Neuroendocrino (Zhang et al.,2018)
Aunque no se han identificado factores predisponentes definitivos, se ha postulado que la inflamación
crónica asociada a colelitiasis y coledocolitiasis podría inducir metaplasia intestinal, favoreciendo la
malignización de células neuroendocrinas (Safwan, M et al., 2015;). Una revisión de 150 casos reportó
la presencia concomitante de colelitiasis en el 19,2% de los pacientes estudiados (Michalopoulos, 2014).
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Desde el punto de vista molecular, algunos estudios han evidenciado alteraciones específicas como
mutaciones en el gen k-Ras y pérdida de expresión del gen supresor tumoral p16 de tipo salvaje, sin
encontrar mutaciones del gen p53 (Díaz del Arco, 2018). En una investigación de siete casos de TNE
bien diferenciados del colédoco, Maitra et al. no detectaron mutaciones del gen p53 (Díaz del Arco,
2018). Adicionalmente, algunos TNE biliares pueden relacionarse con síndromes hereditarios
específicos, entre ellos el síndrome de von Hippel-Lindau y la neoplasia endocrina múltiple tipo I
(MEN-I) (Michalopoulos, 2014).
Histopatológicamente, los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias mucosas, nodulares o
polipoides con gran heterogeneidad biológica, clínica e histológica. Macroscópicamente suelen
presentarse como masas sólidas de color blanquecino o amarillento, con paredes biliares engrosadas.
Microscópicamente, muestran patrones de crecimiento en nidos, trabéculas, islotes o acinos, con células
tumorales que tienen núcleos redondeados, cromatina granular fina tipo “sal y pimienta” y citoplasma
moderado. Raramente pueden presentar morfología en anillo de sello. Las tasas mitóticas varían según
el grado tumoral (Safwan, 2015; Choi, J et al., 2019; Sîrbu Boeți, 2019).
De acuerdo con la clasificación de la OMS 2022, estos tumores se dividen en dos grupos principales
según su diferenciación y proliferación: los TNE bien diferenciados y los CNE pobremente
diferenciados. Los TNE se subdividen en grados G1 (≤2 mitosis/2 mm² y Ki-67 ≤2%), G2 (2–20
mitosis/2 mm² o Ki-67 entre 3–20%) y G3 (>20 mitosis/2 mm² o Ki-67 >20%), manteniendo una
morfología bien diferenciada. Los CNE, son siempre grado G3, presentan alto índice proliferativo
(generalmente Ki-67 >50%), células con morfología poco diferenciada, subdividiéndose en carcinoma
de células pequeñas (CCE) y carcinoma de células grandes (CCL), y neoplasias mixtas adeno-
neuroendocrinas (MiNEN), compuestas por componentes neuroendocrinos y no neuroendocrinos, cada
uno representando al menos el 30% del tumor (Rindi et al., 2022). El CCE presenta células pequeñas
con núcleos hipercromáticos y escaso citoplasma, similares al carcinoma pulmonar de células pequeñas.
El CCL, más raro (solo 5 casos reportados), tiene células grandes con proporción núcleo-citoplasma
reducida y alta actividad mitótica ( Díaz del Arco, 2018).
Inmunohistoquímicamente, los TNE suelen expresar sinaptofisina, cromogranina A, enolasa neuronal
específica (NSE) y CD56.
Desde el punto de vista molecular, algunos estudios han evidenciado alteraciones específicas como
mutaciones en el gen k-Ras y pérdida de expresión del gen supresor tumoral p16 de tipo salvaje, sin
encontrar mutaciones del gen p53 (Díaz del Arco, 2018). En una investigación de siete casos de TNE
bien diferenciados del colédoco, Maitra et al. no detectaron mutaciones del gen p53 (Díaz del Arco,
2018). Adicionalmente, algunos TNE biliares pueden relacionarse con síndromes hereditarios
específicos, entre ellos el síndrome de von Hippel-Lindau y la neoplasia endocrina múltiple tipo I
(MEN-I) (Michalopoulos, 2014).
Histopatológicamente, los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias mucosas, nodulares o
polipoides con gran heterogeneidad biológica, clínica e histológica. Macroscópicamente suelen
presentarse como masas sólidas de color blanquecino o amarillento, con paredes biliares engrosadas.
Microscópicamente, muestran patrones de crecimiento en nidos, trabéculas, islotes o acinos, con células
tumorales que tienen núcleos redondeados, cromatina granular fina tipo “sal y pimienta” y citoplasma
moderado. Raramente pueden presentar morfología en anillo de sello. Las tasas mitóticas varían según
el grado tumoral (Safwan, 2015; Choi, J et al., 2019; Sîrbu Boeți, 2019).
De acuerdo con la clasificación de la OMS 2022, estos tumores se dividen en dos grupos principales
según su diferenciación y proliferación: los TNE bien diferenciados y los CNE pobremente
diferenciados. Los TNE se subdividen en grados G1 (≤2 mitosis/2 mm² y Ki-67 ≤2%), G2 (2–20
mitosis/2 mm² o Ki-67 entre 3–20%) y G3 (>20 mitosis/2 mm² o Ki-67 >20%), manteniendo una
morfología bien diferenciada. Los CNE, son siempre grado G3, presentan alto índice proliferativo
(generalmente Ki-67 >50%), células con morfología poco diferenciada, subdividiéndose en carcinoma
de células pequeñas (CCE) y carcinoma de células grandes (CCL), y neoplasias mixtas adeno-
neuroendocrinas (MiNEN), compuestas por componentes neuroendocrinos y no neuroendocrinos, cada
uno representando al menos el 30% del tumor (Rindi et al., 2022). El CCE presenta células pequeñas
con núcleos hipercromáticos y escaso citoplasma, similares al carcinoma pulmonar de células pequeñas.
El CCL, más raro (solo 5 casos reportados), tiene células grandes con proporción núcleo-citoplasma
reducida y alta actividad mitótica ( Díaz del Arco, 2018).
Inmunohistoquímicamente, los TNE suelen expresar sinaptofisina, cromogranina A, enolasa neuronal
específica (NSE) y CD56.
pág. 5286
En casos raros, también pueden expresar gastrina, serotonina, somatostatina y polipéptido pancreático
(Sîrbu Boeți, 2019). Algunos TNE asociados con síndrome de von Hippel–Lindau muestran células
claras e inhibina positiva. El índice Ki-67 es un biomarcador esencial para establecer el grado tumoral
y evaluar la agresividad biológica (Rindi, 2022; Díaz del Arco, 2018;).
El diagnóstico preoperatorio de los TNEBEH es extremadamente complejo, realizándose la mayoría de
las veces durante o después de la cirugía mediante estudios anatomopatológicos (Portigliotti, 2021).
Esta dificultad diagnóstica se debe a su crecimiento lento y curso generalmente asintomático, lo que
ocasiona que sean descubiertos incidentalmente en estudios de imagen abdominal realizados por otros
motivos.
Cuando aparecen síntomas, estos suelen derivarse de obstrucción biliar, destacando especialmente
ictericia (60,3%) y prurito (19,2%), síntomas indistinguibles de otras neoplasias malignas biliares
(Michalopoulos, 2014; Modlin, 2003). Además, la mayoría de los tumores TNEBEH son no
funcionantes; apenas un 9% presenta síntomas relacionados con secreción hormonal, siendo
extremadamente raro el síndrome carcinoide, incluso en presencia de enfermedad metastásica
(Michalopoulos, 2014). El diagnóstico preoperatorio mediante biopsia endoscópica o citología por
cepillado tiene una alta tasa de falsos negativos, debido a la localización submucosa de estos tumores
(Choi et al., 2019). Hasta ahora, solo 4 casos de TNEBEH han sido diagnosticados preoperatoriamente
mediante biopsia endoscópica, y únicamente 2 casos por citología por cepillado (Radu et al,. 2021;
Choi, 2019).
Los TNEBEH presentan en Tomografía Computarizada características distintivas según su tipo de
crecimiento. El tipo intraductal tiene mayor densidad que el parénquima hepático, diferenciándose del
colangiocarcinoma intraductal, que muestra menor densidad. El tipo nodular generalmente tiene
densidad similar al parénquima hepático, mientras que el infiltrativo periductal se caracteriza por
engrosamiento ductal y obstrucción abrupta, similar al colangiocarcinoma distal. En resonancia
magnética (RM), los TNEBEH muestran señal baja en T1WI y alta en T2WI y difusión (DWI) en
comparación con el hígado (Hong et al., 2015). La TC es valiosa para planificación quirúrgica en
pacientes con NEC extrahepáticos (Hong, 2015).
En casos raros, también pueden expresar gastrina, serotonina, somatostatina y polipéptido pancreático
(Sîrbu Boeți, 2019). Algunos TNE asociados con síndrome de von Hippel–Lindau muestran células
claras e inhibina positiva. El índice Ki-67 es un biomarcador esencial para establecer el grado tumoral
y evaluar la agresividad biológica (Rindi, 2022; Díaz del Arco, 2018;).
El diagnóstico preoperatorio de los TNEBEH es extremadamente complejo, realizándose la mayoría de
las veces durante o después de la cirugía mediante estudios anatomopatológicos (Portigliotti, 2021).
Esta dificultad diagnóstica se debe a su crecimiento lento y curso generalmente asintomático, lo que
ocasiona que sean descubiertos incidentalmente en estudios de imagen abdominal realizados por otros
motivos.
Cuando aparecen síntomas, estos suelen derivarse de obstrucción biliar, destacando especialmente
ictericia (60,3%) y prurito (19,2%), síntomas indistinguibles de otras neoplasias malignas biliares
(Michalopoulos, 2014; Modlin, 2003). Además, la mayoría de los tumores TNEBEH son no
funcionantes; apenas un 9% presenta síntomas relacionados con secreción hormonal, siendo
extremadamente raro el síndrome carcinoide, incluso en presencia de enfermedad metastásica
(Michalopoulos, 2014). El diagnóstico preoperatorio mediante biopsia endoscópica o citología por
cepillado tiene una alta tasa de falsos negativos, debido a la localización submucosa de estos tumores
(Choi et al., 2019). Hasta ahora, solo 4 casos de TNEBEH han sido diagnosticados preoperatoriamente
mediante biopsia endoscópica, y únicamente 2 casos por citología por cepillado (Radu et al,. 2021;
Choi, 2019).
Los TNEBEH presentan en Tomografía Computarizada características distintivas según su tipo de
crecimiento. El tipo intraductal tiene mayor densidad que el parénquima hepático, diferenciándose del
colangiocarcinoma intraductal, que muestra menor densidad. El tipo nodular generalmente tiene
densidad similar al parénquima hepático, mientras que el infiltrativo periductal se caracteriza por
engrosamiento ductal y obstrucción abrupta, similar al colangiocarcinoma distal. En resonancia
magnética (RM), los TNEBEH muestran señal baja en T1WI y alta en T2WI y difusión (DWI) en
comparación con el hígado (Hong et al., 2015). La TC es valiosa para planificación quirúrgica en
pacientes con NEC extrahepáticos (Hong, 2015).
pág. 5287
La captación de 18F-FDG en tomografía por emisión de positrones (PET) varía según el grado tumoral,
siendo mayor en tumores neuroendocrinos de alto grado respecto a los de bajo grado, lo que permite
identificar lesiones más agresivas (Hong, 2015). Por otro lado, los TNE bien diferenciados expresan
receptores de somatostatina, permitiendo su detección con alta sensibilidad mediante PET con análogos
radioactivos como Ga68 DOTA-TATE, DOTATOC y DOTANOC (Altiti et al.,2021). Estas pruebas
poseen sensibilidad del 81% y especificidad del 90% para diagnosticar tumores primarios y metástasis,
aunque los tumores de alto grado pierden estos receptores y captan mejor FDG en PET (Safwan, 2015).
No obstante, debe considerarse que procesos inflamatorios pueden captar estos trazadores, generando
falsos positivos (Safwan, 2015).
Técnicas endoscópicas como CPRE, ecografía endoscópica (EUS), coledocoscopia y SpyGlass pueden
diagnosticar preoperatoriamente los TNEBEH mediante biopsias guiadas. Sano et al. reportaron éxito
con aspiración por aguja fina guiada por EUS en un caso bien diferenciado ( Zhang et al., 2022).
Pese al avance de estas técnicas diagnósticas, los TNEBEH siguen siendo con frecuencia mal
diagnosticados preoperatoria e incluso intraoperatoriamente como colangiocarcinoma hiliar (tumores
de Klatskin) (Tamaki et al., 2022).
Aunque el valor pronóstico de la cromogranina A (CgA) no está completamente definido, se emplea
comúnmente para monitorear la respuesta terapéutica y detectar recurrencias en pacientes con tumores
neuroendocrinos (NET). La sensibilidad de la CgA en estos tumores oscila entre el 60-90%, pero su
especificidad es menor al 50%. Por otra parte, la enolasa neuronal específica (NSE) también sirve como
marcador, elevándose en un 30-50% de los TNE, especialmente en tumores de alto grado (Zhang, 2022).
En casos de TNE funcionales, es útil medir hormonas específicas producidas por el tumor, como
somatostatina, serotonina, polipéptidos y calcitonina. Otros marcadores séricos habituales como CA19-
9 y CA-125, empleados comúnmente para diagnosticar colangiocarcinoma, presentan baja positividad
en los TNE hepáticos primarios: CA19-9 (15,0%), CA72-4 (7,5%), CEA (17,5%) y AFP (15,0%)
(Zhang, 2022). Los niveles séricos de estos marcadores generalmente permanecen normales en
TNEBEH grados G1 y G2, pero suelen incrementarse en tumores G3 o en carcinomas neuroendocrinos
biliares extrahepáticos (Zhang, 2022).
La captación de 18F-FDG en tomografía por emisión de positrones (PET) varía según el grado tumoral,
siendo mayor en tumores neuroendocrinos de alto grado respecto a los de bajo grado, lo que permite
identificar lesiones más agresivas (Hong, 2015). Por otro lado, los TNE bien diferenciados expresan
receptores de somatostatina, permitiendo su detección con alta sensibilidad mediante PET con análogos
radioactivos como Ga68 DOTA-TATE, DOTATOC y DOTANOC (Altiti et al.,2021). Estas pruebas
poseen sensibilidad del 81% y especificidad del 90% para diagnosticar tumores primarios y metástasis,
aunque los tumores de alto grado pierden estos receptores y captan mejor FDG en PET (Safwan, 2015).
No obstante, debe considerarse que procesos inflamatorios pueden captar estos trazadores, generando
falsos positivos (Safwan, 2015).
Técnicas endoscópicas como CPRE, ecografía endoscópica (EUS), coledocoscopia y SpyGlass pueden
diagnosticar preoperatoriamente los TNEBEH mediante biopsias guiadas. Sano et al. reportaron éxito
con aspiración por aguja fina guiada por EUS en un caso bien diferenciado ( Zhang et al., 2022).
Pese al avance de estas técnicas diagnósticas, los TNEBEH siguen siendo con frecuencia mal
diagnosticados preoperatoria e incluso intraoperatoriamente como colangiocarcinoma hiliar (tumores
de Klatskin) (Tamaki et al., 2022).
Aunque el valor pronóstico de la cromogranina A (CgA) no está completamente definido, se emplea
comúnmente para monitorear la respuesta terapéutica y detectar recurrencias en pacientes con tumores
neuroendocrinos (NET). La sensibilidad de la CgA en estos tumores oscila entre el 60-90%, pero su
especificidad es menor al 50%. Por otra parte, la enolasa neuronal específica (NSE) también sirve como
marcador, elevándose en un 30-50% de los TNE, especialmente en tumores de alto grado (Zhang, 2022).
En casos de TNE funcionales, es útil medir hormonas específicas producidas por el tumor, como
somatostatina, serotonina, polipéptidos y calcitonina. Otros marcadores séricos habituales como CA19-
9 y CA-125, empleados comúnmente para diagnosticar colangiocarcinoma, presentan baja positividad
en los TNE hepáticos primarios: CA19-9 (15,0%), CA72-4 (7,5%), CEA (17,5%) y AFP (15,0%)
(Zhang, 2022). Los niveles séricos de estos marcadores generalmente permanecen normales en
TNEBEH grados G1 y G2, pero suelen incrementarse en tumores G3 o en carcinomas neuroendocrinos
biliares extrahepáticos (Zhang, 2022).
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La resección quirúrgica radical constituye el tratamiento principal para los TNEBEH, siendo la única
opción potencialmente curativa, con una supervivencia a cinco años que oscila entre el 60% y el 100%
(Gasque et al., 2023). La elección del procedimiento quirúrgico depende de factores como la
localización tumoral, grado de invasión y presencia de metástasis (Tamaki, 2022). En tumores
localizados, la intervención habitual es la escisión del árbol biliar extrahepático, realizada en el 62,82%
de los pacientes, complementada frecuentemente con linfadenectomía de la vena porta, efectuada en
aproximadamente el 43,6% de los casos (Michalopoulos, 2014).
Para tumores ubicados en la región distal, podría requerirse una pancreaticoduodenectomía para
garantizar márgenes libres (Chopde et al., 2022). Cerca de un tercio de los pacientes presentan
adenopatías o metástasis hepáticas al diagnóstico, situación que requiere una resección quirúrgica
agresiva, ya sea completa o de reducción tumoral (debulking), para mejorar el pronóstico (Gasque,
2023). Kim et al., en un estudio relevante realizado entre 2000 y 2010, reportaron resultados de 20
pacientes operados con intención curativa: se logró resección completa (R0) en 17 casos y resección
incompleta (R1) en 3 casos. Los procedimientos quirúrgicos incluyeron colecistectomía extendida con
hepatectomía, duodenopancreatectomía y ampulectomía, adaptados según la localización tumoral
(Sîrbu Boeți, 2019).
En tumores que afectan los conductos hepáticos o el hilio hepático, se recomienda realizar
hepatectomías ampliadas para asegurar márgenes negativos (Chopde et al., 2022). Cuando el tumor es
irresecable, se consideran opciones alternativas como la resección citorreductora, la extirpación de
metástasis hepáticas solitarias o técnicas ablativas como la radiofrecuencia (Sîrbu Boeți, 2019). El
trasplante hepático es una opción potencial especialmente indicada en pacientes jóvenes con
enfermedad locorregional sin metástasis a distancia cuando no es factible una resección curativa
convencional (Zhang, 2022).
En casos de enfermedad avanzada, la quimioterapia sistémica está disponible como opción terapéutica.
Aunque el papel de la terapia neoadyuvante en TNEBEH aún no está claramente establecido, la
quimioterapia adyuvante con cisplatino y etopósido ha demostrado resultados favorables
específicamente en TNE de alto grado (grado 3) y en CNE (Zhang, 2018; Vijayvergia et al.,2020).
La resección quirúrgica radical constituye el tratamiento principal para los TNEBEH, siendo la única
opción potencialmente curativa, con una supervivencia a cinco años que oscila entre el 60% y el 100%
(Gasque et al., 2023). La elección del procedimiento quirúrgico depende de factores como la
localización tumoral, grado de invasión y presencia de metástasis (Tamaki, 2022). En tumores
localizados, la intervención habitual es la escisión del árbol biliar extrahepático, realizada en el 62,82%
de los pacientes, complementada frecuentemente con linfadenectomía de la vena porta, efectuada en
aproximadamente el 43,6% de los casos (Michalopoulos, 2014).
Para tumores ubicados en la región distal, podría requerirse una pancreaticoduodenectomía para
garantizar márgenes libres (Chopde et al., 2022). Cerca de un tercio de los pacientes presentan
adenopatías o metástasis hepáticas al diagnóstico, situación que requiere una resección quirúrgica
agresiva, ya sea completa o de reducción tumoral (debulking), para mejorar el pronóstico (Gasque,
2023). Kim et al., en un estudio relevante realizado entre 2000 y 2010, reportaron resultados de 20
pacientes operados con intención curativa: se logró resección completa (R0) en 17 casos y resección
incompleta (R1) en 3 casos. Los procedimientos quirúrgicos incluyeron colecistectomía extendida con
hepatectomía, duodenopancreatectomía y ampulectomía, adaptados según la localización tumoral
(Sîrbu Boeți, 2019).
En tumores que afectan los conductos hepáticos o el hilio hepático, se recomienda realizar
hepatectomías ampliadas para asegurar márgenes negativos (Chopde et al., 2022). Cuando el tumor es
irresecable, se consideran opciones alternativas como la resección citorreductora, la extirpación de
metástasis hepáticas solitarias o técnicas ablativas como la radiofrecuencia (Sîrbu Boeți, 2019). El
trasplante hepático es una opción potencial especialmente indicada en pacientes jóvenes con
enfermedad locorregional sin metástasis a distancia cuando no es factible una resección curativa
convencional (Zhang, 2022).
En casos de enfermedad avanzada, la quimioterapia sistémica está disponible como opción terapéutica.
Aunque el papel de la terapia neoadyuvante en TNEBEH aún no está claramente establecido, la
quimioterapia adyuvante con cisplatino y etopósido ha demostrado resultados favorables
específicamente en TNE de alto grado (grado 3) y en CNE (Zhang, 2018; Vijayvergia et al.,2020).
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Sin embargo, para los TNE bien diferenciados, el rol de la quimioterapia aún no se ha determinado
claramente, y actualmente no existen recomendaciones estándar bien definidas (Tamaki, 2022).
Actualmente, numerosos fármacos dirigidos están en investigación aunque solamente sunitinib y
everolimus están aprobados por la FDA para uso clínico en TNE (Vijayvergia,2020). La terapia dirigida
representa una opción prometedora especialmente para TNE de grado bajo e intermedio. En particular,
everolimus ha demostrado en ensayos de fase III mejorar significativamente la supervivencia libre de
progresión (SSP) en pacientes con TNE avanzados, bien diferenciados y no funcionales
(Vijayvergia,2020).
Por otro lado, los análogos de somatostatina también han mostrado eficacia en la prolongación
significativa de la SSP en pacientes con TNE enteropancreáticos metastásicos con índice Ki-67 menor
al 10%, en comparación con placebo (Vijayvergia ,2020). Además, Ersin et al. encontraron que el
tratamiento con análogos de somatostatina proporcionó una SSP superior (21 meses) comparado con la
quimioterapia como tratamiento de primera línea en TNE con Ki-67 ≤20% (Vijayvergia ,2020).
Entre las terapias dirigidas al hígado en TNE, destacan la quimioembolización, termoablación,
alcoholización, criocirugía y ablación por radiofrecuencia. También sobresale la terapia con
radionúclidos dirigidos a receptores peptídicos (PRRT), usando isótopos radiactivos como el 90Y y el
177Lu. Específicamente, la terapia con 177Lu-DOTATATE está aprobada para pacientes con TNE que
expresan receptores de somatostatina (Sîrbu Boeți, 2019). En contraste, la radioterapia convencional
tiene una utilidad limitada en estos casos, aunque la radioterapia dirigida con 131I-MIBG podría resultar
efectiva debido a la afinidad de algunos tumores neuroendocrinos para captar radioisótopos marcados
(Sîrbu Boeți, 2019).
Aunque existen pocos casos reportados de TNEBEH, su pronóstico a largo plazo suele ser más
favorable que el de otras neoplasias malignas del tracto biliar. Los TNEBEH bien diferenciados de bajo
grado muestran excelentes resultados tras la resección quirúrgica radical, con tasas de supervivencia a
10 años que alcanzan el 80%. Por el contrario, los CNE pobremente diferenciados presentan un curso
clínico agresivo, con una supervivencia media de 9,6 meses y la mayoría de pacientes fallecen al primer
año del posoperatorio; además, más de la mitad de los pacientes presentan metástasis a distancia al
diagnóstico inicial, reflejando su naturaleza altamente invasiva (Chopde, 2022).
Sin embargo, para los TNE bien diferenciados, el rol de la quimioterapia aún no se ha determinado
claramente, y actualmente no existen recomendaciones estándar bien definidas (Tamaki, 2022).
Actualmente, numerosos fármacos dirigidos están en investigación aunque solamente sunitinib y
everolimus están aprobados por la FDA para uso clínico en TNE (Vijayvergia,2020). La terapia dirigida
representa una opción prometedora especialmente para TNE de grado bajo e intermedio. En particular,
everolimus ha demostrado en ensayos de fase III mejorar significativamente la supervivencia libre de
progresión (SSP) en pacientes con TNE avanzados, bien diferenciados y no funcionales
(Vijayvergia,2020).
Por otro lado, los análogos de somatostatina también han mostrado eficacia en la prolongación
significativa de la SSP en pacientes con TNE enteropancreáticos metastásicos con índice Ki-67 menor
al 10%, en comparación con placebo (Vijayvergia ,2020). Además, Ersin et al. encontraron que el
tratamiento con análogos de somatostatina proporcionó una SSP superior (21 meses) comparado con la
quimioterapia como tratamiento de primera línea en TNE con Ki-67 ≤20% (Vijayvergia ,2020).
Entre las terapias dirigidas al hígado en TNE, destacan la quimioembolización, termoablación,
alcoholización, criocirugía y ablación por radiofrecuencia. También sobresale la terapia con
radionúclidos dirigidos a receptores peptídicos (PRRT), usando isótopos radiactivos como el 90Y y el
177Lu. Específicamente, la terapia con 177Lu-DOTATATE está aprobada para pacientes con TNE que
expresan receptores de somatostatina (Sîrbu Boeți, 2019). En contraste, la radioterapia convencional
tiene una utilidad limitada en estos casos, aunque la radioterapia dirigida con 131I-MIBG podría resultar
efectiva debido a la afinidad de algunos tumores neuroendocrinos para captar radioisótopos marcados
(Sîrbu Boeți, 2019).
Aunque existen pocos casos reportados de TNEBEH, su pronóstico a largo plazo suele ser más
favorable que el de otras neoplasias malignas del tracto biliar. Los TNEBEH bien diferenciados de bajo
grado muestran excelentes resultados tras la resección quirúrgica radical, con tasas de supervivencia a
10 años que alcanzan el 80%. Por el contrario, los CNE pobremente diferenciados presentan un curso
clínico agresivo, con una supervivencia media de 9,6 meses y la mayoría de pacientes fallecen al primer
año del posoperatorio; además, más de la mitad de los pacientes presentan metástasis a distancia al
diagnóstico inicial, reflejando su naturaleza altamente invasiva (Chopde, 2022).
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Factores que empeoran el pronóstico incluyen el tamaño tumoral, que se relaciona estrechamente con
la probabilidad de metástasis, resección incompleta, Ki-67 ≥50%, estadio avanzado, y presencia de
CNE frente a TNE bien diferenciados (Tamaki, 2022).
Los tumores neuroendocrinos de la vía biliar extrahepática son neoplasias poco frecuentes, cuyo
conocimiento continúa siendo limitado debido a la escasez de casos reportados. Su diagnóstico
representa un desafío clínico, ya que suelen simular otras enfermedades malignas del tracto biliar, como
el colangiocarcinoma. A pesar de ello, los avances en imagenología, técnicas endoscópicas y estudios
histopatológicos han permitido una mejor caracterización de estas lesiones. La cirugía continúa siendo
el pilar del tratamiento, y la resección completa ofrece un pronóstico favorable en los casos bien
diferenciados. No obstante, los tumores de alto grado y pobremente diferenciados mantienen un
comportamiento agresivo y un desenlace clínico desfavorable. Este panorama resalta la importancia de
un abordaje multidisciplinario y de una mayor difusión del conocimiento sobre esta entidad, con el fin
de mejorar su diagnóstico y manejo oportuno.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Costin, A. I., Păun, I., Păun, M., Constantin, V. D., & Vârcuş, F. (2017). Primary neuroendocrine tumors
– an extremely rare cause of obstruction of extrahepatic bile ducts: A case report. Romanian
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extrahepatic biliary tract: A case report and literature review. Medicine, 97(29), e11487.
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Factores que empeoran el pronóstico incluyen el tamaño tumoral, que se relaciona estrechamente con
la probabilidad de metástasis, resección incompleta, Ki-67 ≥50%, estadio avanzado, y presencia de
CNE frente a TNE bien diferenciados (Tamaki, 2022).
Los tumores neuroendocrinos de la vía biliar extrahepática son neoplasias poco frecuentes, cuyo
conocimiento continúa siendo limitado debido a la escasez de casos reportados. Su diagnóstico
representa un desafío clínico, ya que suelen simular otras enfermedades malignas del tracto biliar, como
el colangiocarcinoma. A pesar de ello, los avances en imagenología, técnicas endoscópicas y estudios
histopatológicos han permitido una mejor caracterización de estas lesiones. La cirugía continúa siendo
el pilar del tratamiento, y la resección completa ofrece un pronóstico favorable en los casos bien
diferenciados. No obstante, los tumores de alto grado y pobremente diferenciados mantienen un
comportamiento agresivo y un desenlace clínico desfavorable. Este panorama resalta la importancia de
un abordaje multidisciplinario y de una mayor difusión del conocimiento sobre esta entidad, con el fin
de mejorar su diagnóstico y manejo oportuno.
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extrahepatic bile duct: Case report and review of the literature. Journal of Clinical Images and
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