TERAPIA CON CÉLULAS CAR-T ANTI-BCMA
¿RESUELVE LA EVASIÓN INMUNE EN EL
MIELOMA MÚLTIPLE?
DOES ANTI-BCMA CAR-T CELL THERAPY RESOLVE IMMUNE
EVASION IN MULTIPLE MYELOMA?
Carmita Liliana Abril Bravo
Universidad Católica de Cuenca UCACUE, Ecuador
Carem Francelys Prieto Fuenmayor
Universidad Católica de Cuenca UCACUE, Ecuador
pág. 6851
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i4.19286
Terapia con Células Car-t Anti-bcma ¿Resuelve la Evasión Inmune en el
Mieloma Múltiple?
Carmita Liliana Abril Bravo1
carmita.abril.40@est.ucacue.edu.ec
https://orcid.org/0009-0005-9606-7828
Programa de Maestría en Diagnóstico de
Laboratorio Clínico y Molecular. Universidad
Católica de Cuenca. Cuenca Ecuador
Ecuador
Carem Francelys Prieto Fuenmayor
carem.prieto@ucacue.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-7752-932X
Universidad Católica de Cuenca
Cuenca - Ecuador
RESUMEN
El mieloma múltiple (MM) constituye una neoplasia hematológica que se caracteriza por la proliferación
sin control de células plasmáticas en la médula ósea. El tratamiento ha dado grandes avances a lo largo
de estos últimos años, sin embargo, la mayoría de los pacientes han recaído volviéndose una enfermedad
incurable, sobre todo en aquellos que desarrollan resistencia a los medicamentos convencionales. Un
aspecto importante para que progrese la enfermedad es la evasión inmune por parte de las células
tumorales, que les permite persistir en el microambiente tumoral a pesar de existir una respuesta
inmunitaria. Esta revisión narrativa de la literatura de los mecanismos de escape inmune en mieloma
múltiple analiza el efecto de la terapia CAR-T anti-BCMA, los desafíos y mecanismos de evasión
después del tratamiento, para determinar estrategias que mejoren la eficacia de la terapia con células
CAR-T anti BCMA frente a la disminución o pérdida de antígeno como estrategia de evasión después
del tratamiento. En conclusión, la terapia con células T modificadas genéticamente, conocida como
CAR-T (receptor quimérico de antígeno), ha surgido como un tratamiento prometedor en MM, en
particular la terapia dirigida contra el antígeno BCMA (antígeno de maduración de células B). La
focalización multiantigénica de las células CAR-T anti BCMA, con dominios de acción biespecíficos,
o la combinación con otras terapias mejora las respuestas y la eficacia de la terapia.
Palabras clave: mieloma múltiple, células plasmáticas, receptor de antígeno quimérico, antígeno de
maduración de linfocitos B
1
Autor Principal
Correspondencia: liliabrilbravo1605@gmail.com
pág. 6852
Does Anti-bcma Car-t Cell Therapy Resolve Immune Evasion in Multiple
Myeloma?
ABSTRACT
Multiple myeloma (MM) is a hematological neoplasm characterized by the uncontrolled proliferation
of plasma cells in the bone marrow. Treatment has made great strides in recent years, but most patients
have relapsed, making it an incurable disease, especially in those who develop resistance to conventional
drugs. An important aspect of disease progression is immune evasion by tumor cells, which allows them
to persist in the tumor microenvironment despite an immune response. This narrative review of the
literature on immune escape mechanisms in multiple myeloma analyzes the effect of anti-BCMA CAR-
T therapy, the challenges and mechanisms of evasion after treatment, to determine strategies that
improve the efficacy of anti-BCMA CAR-T cell therapy against antigen decline or loss as an evasion
strategy after treatment. In conclusion, genetically modified T-cell therapy, known as CAR-T (chimeric
antigen receptor), has emerged as a promising treatment for MM, particularly therapy targeting the
BCMA (B-cell maturation antigen) antigen. Multi-antigen targeting of anti-BCMA CAR-T cells, with
bispecific domains of action, or combination with other therapies improves responses and the efficacy
of therapy.
Keywords: multiple myeloma, plasma cells, chimeric antigen receptor, b-cell maturation antigen
Artículo recibido 05 julio 2025
Aceptado para publicación: 07 agosto 2025
pág. 6853
INTRODUCCIÓN
El Mieloma Múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células plasmáticas, debida a una proliferación
monoclonal de células plasmáticas que da lugar a la producción de anticuerpos monoclonales y daño en
órganos diana (Padala et al., 2021). La enfermedad se caracteriza por presentar los síntomas CRAB, que
comprende la hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas (Joshua et al., 2019). Según
los datos de la OMS y GLOBOCAN 2022 el mieloma múltiple ocupa el puesto 21 de incidencia de tipos
de cáncer, a nivel mundial afectando en mayor proporción a las poblaciones de Asia, Europa y Norte
América. En Ecuador ocupa el puesto 19, donde la tasa de incidencia es de 30 888 de nuevos casos en
ambos sexos, (13 890 en mujeres, y 16 998 en hombres) con una tasa de mortalidad determinada en 16
158 casos por año, y una prevalencia a 5 años de 4.1 por cada 100.000 habitantes (Cancer Site Ranking,
n.d.). Es más común en hombres que en mujeres, e incide dos veces más en individuos de raza negra.
La edad media de diagnóstico es de 69 años, y es poco común en menores de 40 años (Jameson et al.,
2018).
El MM ha desarrollado estrategias de evasión y resistencia a los fármacos, con la proliferación
descontrolada de las células plasmáticas malignas en la médula ósea, mutaciones genéticas o la
eliminación de antígenos tumorales para escapar de objetivos especiales, etc. Por esta razón el análisis
de las posibles estrategias de evasión ayudaría a la elaboración de medicamentos específicos para el
tratamiento de MM (C. Wang et al., 2024).
El tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es una inmunoterapia alternativa
con resultados alentadores en las neoplasias malignas de células B. En muchos pacientes prolonga la
supervivencia y la remisión de la enfermedad aun cuando el tratamiento estándar ha fracasado (Teoh &
Chng, 2021). La ventaja de la terapia CAR-T es el no reconocimiento de péptidos antigénicos por parte
de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Las células CAR-T se dirigen de manera directa a
los antígenos sin la participación del MHC (Poojary et al., 2023).
El antígeno BCMA (antígeno de maduración de células B) es el objetivo más frecuente del tratamiento
con células CAR-T para la terapia del MM. BCMA una proteína transmembrana, es conocida también
como miembro 17 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRS17) (Cho et al.,
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2018). Las células plasmáticas malignas suelen expresar niveles más altos de BCMA que las células
plasmáticas normales (Carpenter et al., 2013).
El objetivo de esta revisión de la literatura es el análisis de los posibles mecanismos de evasión utilizados
por las células del MM para resistir al tratamiento convencional y la ayuda que ofrece la terapia CAR-
T en resolverlos, además de evaluar sus beneficios, limitaciones y nuevas estrategias de tratamiento.
Evasión Inmune en el Mieloma Múltiple
A pesar de que el sistema inmunitario elimina o mantiene de manera latente en etapas tempranas las
células plasmáticas malignas, estas células evaden la eliminación inmunitaria llevando a la progresión
a MM activo (Nakamura et al., 2020). Las células de MM utilizan varios mecanismos de evasión
inmune, es posible que incluyan una expresión reducida de péptidos antigénicos tumorales, una
expresión mejorada de ligandos inhibidores como el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) y
PD-L2, y el reclutamiento de células contrareguladoras como las células T reguladoras (Tregs) y las
células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) (Rapoport, 2015). El sistema inmunológico humano
está diseñado para detectar y eliminar células tumorales. Sin embargo, las células tumorales del mieloma
múltiple han desarrollado diversas estrategias para evadir la vigilancia inmunológica:
Evasión inmunológica por el microambiente tumoral
El sistema inmunológico y el microambiente del huésped son importantes para el crecimiento de las
células plasmáticas malignas. La interacción de las células de MM a través de factores solubles y
moléculas de adhesión celular ayudan a la patogénesis de la enfermedad al activar vías de señalización
que influyen de manera crítica en la inhibición de la apoptosis, la proliferación sostenida, la
supervivencia y la migración de las células de MM. Además, estas vías se relacionan con la resistencia
a fármacos quimioterapéuticos (Akhtar et al., 2020).
El TGF-β altera el efecto que normalmente las células inmunes deberían tener en condiciones normales
a través de varias vías de señalización, disminuyendo la función de las células inmunes efectoras,
formando un microambiente inmunosupresor (H. Y. Xue & Wei, 2024). La IL-10 tiene un efecto
importante en el microambiente tumoral ya que está presente en los macrófagos asociados a tumores
(TAMs) y los linfocitos T CD8+. La IL-10 una citocina inmunosupresora promueve la evasión del cáncer
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de la vigilancia inmunitaria. Parece funcionar como un factor de proliferación de células de MM, así
como el aumento de IL-10 se ha correlacionado con estadio avanzado de MM (Musolino et al., 2017).
Modulación de las células T y NK
El mieloma múltiple afecta tanto a las células T como a las células NK (células natural killer),
indispensables para la respuesta inmunitaria. En el caso de las células T la reducción del número total
de las células T CD4+, esto reduce la relación CD4:CD8, en paralelo con el aumento de las células T
CD8+. Se observan también aumento de las células T colaboradoras como Th1 y Th17 (Leblay et al.,
2020). Por otra parte, (Leone et al., 2020) describen una relación Th1/Th2 elevada en pacientes con MM
recién diagnosticado y en la fase refractaria, relacionándose estrechamente con las características
clínicas. Cantidades elevadas de IL-6, el factor de crecimiento transformante (TGF)-β y la IL-1 en el
microambiente de la médula ósea promueve la polarización de las células T colaboradoras (Th17)
produciendo y aumentando los niveles de IL-17 en MO y en la sangre periférica de pacientes con MM.
La IL-17 induce el crecimiento de células de mieloma y la formación de colonias a través del receptor
de IL-17 e inhibe la respuesta inmune Th1.
Las células NK han mostrado un papel fundamental en la actividad antimieloma. Es así, que se ha
observado una disminución en la vigilancia de las células NK y la citotoxicidad contra el MM durante
la evolución de la enfermedad por GMSI a etapas posteriores (Botta et al., 2021). En las primeras etapas
de generación de tumor, las células NK reconocen las células tumorales y se activan, para luego
destruirlas por medio de ADCC (citotoxicidad dependiente de anticuerpos), secretando citocinas y
generando células NK de memoria. Sin embargo, la exposición prolongada de células NK a células del
tumor, moléculas tumorales y células estromales educadas por tumores, incluidos fibroblastos,
monocitos y macrófagos, permiten que las células NK se encuentren es estado inmunosupresor
promoviendo el escape inmunológico del tumor y la metástasis (Wu et al., 2020).
Deficiencia en la presentación de antígenos:
Los tumores desarrollan mecanismos para evitar la eliminación inmunológica, es así como las nuevas
células experimentan perdida de antigenicidad, y/o pérdida de inmunogenicidad. La pérdida de
antigenicidad se da mediante la adquisición de defectos en el procesamiento y presentación de antígenos
o mediante la perdida de antígenos tumorales que son provocados por falta de péptidos inmunogénicos
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a ser presentados en el complejo péptido-MHC (Beatty & Gladney, 2015). La pérdida de
inmunogenicidad se da debido a la acción de TGF-β que altera el efecto de las células inmunes,
aumentando la expresión de moléculas inmunosupresoras (CTLA-4 e IL-10) lo que facilita la evasión
inmune de los tumores (H.-Y. Xue & Wei, 2024).
Alteración del equilibrio de las células T reguladoras
El subgrupo de células T CD4 conocidas como células T reguladoras (Tregs) expresan el fenotipo CD4+
CD25+Forrkhead box P3+ y modulan tanto la tolerancia periférica, como las respuestas a antígenos
extraños y tumorales (V. Radhakrishnan et al., 2024). Las células T regulan a la baja la expresión de
CD80/CD86 en las células dendríticas a través de proteína 4 asociada a linfocitos T (CTLA-4), aumenta
la expresión de PD-L1, favorecen la unión de células Treg a células dendríticas, disminuyen la secreción
de IL-12 y obstaculizan la presentación de antígenos. Las células Treg producen granzima y matan a las
células T efectoras e inducen células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) a través de la vía de la
adenosina CD39/CD73. Chen et al., 2023). Aún no está claro el mecanismo de interacción de las células
Treg con el microambiente del mieloma, pero se ha propuesto que las células Treg contribuyen a la
progresión del mieloma a través de la secreción de interleucina (IL-10) y factor de crecimiento
transformante β (TGF-β) por mecanismos de dependientes de APRIL/TACI, la vía de adenosina
CD79/CD73 y la inhibición directa de las células T efectoras (Joshua et al., 2021).
Células CAR-T Anti-BCMA en Mieloma Múltiple
Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) son células T autólogas que se extraen del
paciente para ser modificadas genéticamente de tal manera que expresen receptores transmembrana que
se dirijan a células tumorales de interés, posteriormente estas mismas células se vuelven a infundir en
el paciente (Feins et al., 2019). El constructo CAR es una proteína transmembrana quimérica, combina
la especificidad antigénica de un anticuerpo (producto inmunológico de las células B endógenas) con la
capacidad de señalización, expansión y citotoxicidad de las células T endógenas. Por lo tanto, las células
CAR-T funcionan reprogramando el sistema inmune del paciente para aprovechar su capacidad
citotóxica (Ho et al., 2020).
Los CAR son receptores recombinantes que se dirigen a antígenos de la superficie celular nativos. Los
CAR se unen a moléculas que no necesitan procesamiento de péptidos o expresión de HLA para ser
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reconocidos, identifican antígenos en cualquier fondo de HLA, a diferencia de los TCR, que requiere
coincidir con el haplotipo del paciente. Esto constituye una ventaja cuando la perdida de la expresión de
HLA es uno de los mecanismos que contribuyen a el escape del tumor de la inmunidad mediada por
TCR (Yi et al., 2022).
Estructura de los CAR
El CAR consta de tres partes: un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio
intracelular. El dominio extracelular es una proteína de membrana expuesta a la membrana plasmática.
El dominio extracelular consta de una región de reconocimiento de antígeno y una región bisagra. El
dominio de reconocimiento de antígenos suele ser un fragmento variable monocatenario (scFv)
conformado por regiones variables de cadena pesada (VH) y ligera (VL) de inmunoglobulinas y se
conectan a través de un conector flexible (Ramesh et al., 2023). La región bisagra o espaciador sirve
como puente entre el dominio de reconocimiento del antígeno y el dominio transmembrana. Esta región
bisagra al mejorar la flexibilidad del scFv, favorece el reconocimiento de los epítopos del antígeno
objetivo pues reduce las limitaciones espaciales entre la cabeza del antígeno y el CAR. La señalización
intracelular en las células T inicia por la participación de antígenos que activan el dominio intracelular
del receptor de manera específica CD3z. La cadena zeta CD3 se encarga de la propiedad activadora de
los CAR, y los correceptores como CD28 y 4-1BB ejercen propiedades coestimulantes. Fig.1. De esta
manera el CAR promueve el reconocimiento de antígenos, la activación de las células T y la
coestimulación (Sadelain et al., 2013) .
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Fig.1 Estructura general del receptor de antígeno quimérico CAR. Creado en https://BioRender
Protocolo de terapia celular CAR-T
La fabricación de las células CAR-T comienza con una leucocitoaféresis para extraer sangre del cuerpo
y separar los leucocitos, de esta manera las células serían autólogas evitando la enfermedad de injerto
contra huésped (EICH). Luego estas células se activan, para posteriormente insertar el gen CAR en el
genoma de las células T a través de métodos virales (transducción lentiviral) (Lu & Jiang, 2022). El
siguiente paso es la expansión y purificación, y por último se realizan las pruebas de calidad celular y
esterilidad. Posteriormente las células T transducidas se administran al paciente luego de un previo
tratamiento con linfodepleción dos días antes, esto asegura una mayor expansión de células T (Zhao et
al., 2018). Fig.2.
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Fig. 2 Proceso de elaboración de células CAR-T. 1) Los linfocitos son recolectados del paciente
mediante aféresis, 2) posteriormente se activan, para luego a través de 3) transducción lentiviral los
linfocitos T expresen el receptor de antígeno quimérico CAR, obteniendo así las células CAR-T, las
cuales se 4) expanden y 5) se administran al paciente. Creado en https://BioRender.com
BCMA (B-cell maturation antigen)
El antígeno de maduración de células B (BCMA) es un miembro de la familia de receptores del factor
de necrosis tumoral (TNF), es responsable de la regulación de la supervivencia, proliferación y
maduración de las células B. El antígeno de maduración de células B se expresa específicamente en los
plasmablastos y las células madre diferenciadas, pero no en las células B de memoria, las células B
vírgenes, las células madre hematopoyéticas CD34+ y otras células de tejido normal, el mRNA y
proteínas de BCMA se expresan más en las células plasmáticas malignas que en las normales
(Gagelmann et al., 2020). La sobreexpresión y la activación de BCMA están asociadas con progresión
de MM en modelos preclínicos y humanos. Lo que lo convierte en objetivo terapéutico atractivo. A
diferencia de CD138 que se consideraba el marcador tradicional de MM, BCMA se identifica fácilmente
en la superficie celular aun cuando sean muestras congeladas o guardadas mediante citometría de flujo
(Shah et al., 2020).
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Sus ligandos son BAFF (factor activador de células B perteneciente al receptor de la familia TNF) y
APRIL (ligando inductor de proliferación) ayudan a mantener la homeostasis de las células plasmáticas
de larga duración (Rickert et al., 2011). En el MM, la unión de BAFF o APRIL a BCMA, activa varias
vías de supervivencia y apoptóticas provocando proliferación de células MM y la inmunosupresión del
ambiente de la médula ósea (Zhou et al., 2023). Fig. 3
Fig. 3 Esquema de BCMA y TACI, ambos comparten los mismos ligandos activadores APRIL (ligando
inductor de proliferación) y BAAF (factor activador de células B), que cuando se unen a sus receptores
confieren crecimiento y supervivencia del MM. Creado en https://BioRender.com
Tratamientos con células CAR-T dirigidas a BCMA
Estas terapias han demostrado un potencial clínico considerable en el tratamiento del MM. Los
tratamientos más avanzados incluyen:
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Fig. 4. Estructura del receptor de antígeno quimérico A) idecabtagene vicleucel (ide-cel). CAR-T de
segunda generación, el ectodominio formado por scFv antiBCMA (dominios VL y VH), B)
Ciltacabtagene vicleucel (cilta-cel), el ecdominio comprende dos dominios VHH de camélido que se
dirigen a dos epítopos de BCMA, dominio transmembrana y endodominio son parecidos en ambos.
Creado en https://BioRender.com
Idecabtagene vicleucel (ide-cel): es un CAR-T de segunda generación (conocido también como
bb2121). Está constituido por un receptor quimérico, una proteína multidominio que consiste en el scFv
anti BCMA extracelular como dominio de reconocimiento de antígeno (dominio variable de cadena
ligera, VL, y dominio variable de cadena pesada, VH) (Mancuso et al., 2025). El dominio intracelular
comprende una molécula coestimuladora 4-1BB (CD137) unido a un dominio de activación de células
T CD3 zeta (CD3ζ). El scFv confiere especificidad al antígeno, los dominios transmembrana e
intercelular se conectan mediante una bisagra CD8 alfa (CD8α) humana, que da flexibilidad en la
detección de epítopos, aumenta la producción de citoquinas y promueve la persistencia de células CAR-
T, con el correspondiente efecto antitumoral amplificado del producto (Mann & Comenzo, 2022).
Principales ensayos con Idecabtagen vicleucel (ide-cel)
Se ha realizado el estudio KarMMa de fase 1, se administró una infusión única en dosis de 50x106,
150x106, 450x106, 800x106 células CAR-T positivas, en pacientes con mieloma múltiple que habían
recibido al menos tres líneas de terapias previas, el estudio informó las posibles toxicidades y se
documentó la actividad antitumoral (Raje et al., 2019). La fase 2 del estudio KarMMa- 1 buscó
confirmar la eficacia y seguridad, para lo cual se administró ide-cel de 150x106, 450x106 células CAR-
T positivas, se estableció el estado (enfermedad mínima residual) MRD-negativo en el 26% de los
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pacientes tratados. En los efectos secundarios se informaron de tipo tóxicos, además hematológicos y
síndrome de liberación de citocinas (Munshi, 2021).
El estudio de fase 2 KarMMa-2 evaluó Ide-cel en multicohortes, la cohorte 2a pacientes que progresaron
antes de 18 meses posteriores al trasplante autólogo de células madre (TACM). La cohorte 2b con
pacientes que progresaron antes de los 18 meses sin trasplante autólogo de células madre. La cohorte 2c
pacientes que lograron una respuesta parcial a muy buena alrededor de 100 días después de TACM. Los
resultados mostraron que ide-cel obtiene una mejor supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con
alta carga tumoral, con buen estado inmunitario basal y calidad de linfocitos T, y en pacientes con estado
inmunitario basal y calidad de linfocitos menos favorables cuando la carga tumoral es baja y estable
(Basudhar et al., 2024).
El ensayo de fase 3 KarMMa-3 comparó la acción de ide-cel versus regímenes estándar (DPd, DVd,
IRd, Kd o EPd) en pacientes con mieloma múltiple resistente refractario que habían recibido de 2 a 4
regímenes previos. Como conclusión ide-cel registró respuestas más duraderas y profundas que con los
regímenes estándar (Rodríguez Otero et al., 2023). El estudio multicéntrico KarMMa-4, abierto, de fase
1 y de un solo brazo analiza la acción de ide-cel en pacientes con mieloma múltiple recientemente
diagnosticado, que tienen una enfermedad de alto riesgo, con anomalías citogenéticas (del(17p) y/o t
(14,16), b2microglobulina sérica ≥ 5,5 mg/L. Este ensayo está en desarrollo y se espera valorar tanto la
seguridad como la toxicidad de la terapia (Usmani et al., 2020). La Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos (FDA) dio la aprobación en marzo de 2021 como terapia para
pacientes con MM R/R después de 4 o más terapias previas, para idecabtagene vicleucel (Abecma,
Bristol Myers Squibb), siendo la primera terapia celular aprobada por la FDA.(FDA, n.d.)
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel): Fig.5. Es una célula T de segunda generación formado por tres
componentes principales, un ectodominio, un dominio transmembrana y un endominio. El ectodominio
es el dominio de reconocimiento de antígenos, está formado de dos cadenas pesadas de llama (camélido)
unido a un fragmento variable de cadena única (scFv) que se unen a dos epítopos de BCMA distintos,
lo que le otorga una alta avidez contra el BCMA humano (Chekol Abebe et al., 2022).
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Principales ensayos con Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)
El ensayo CARTITUDE-1 de fase 1b/2 evaluó Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) en pacientes con
mieloma múltiple recidivante, refractario. Tras una sola infusión en una mediana de seguimiento de 18
meses se observó una tasa de respuesta global del 95% al 100%, y el perfil de seguridad detectó sidrome
de liberación de citoquinas, ICANS y otras neurotoxicidades (Berdeja et al., 2021).
El ensayo de fase 2 CARTITUDE-2 es un estudio multicohorte que evalúa la seguridad y eficacia en
diferentes poblaciones. La cohorte A en pacientes con 1-3 líneas de tratamiento y refractarios a
lenalidomida, y en la cohorte B pacientes en recaída temprana antes de 12 meses del trasplante autólogo
de células madre (TACM) o del inicio del tratamiento mielomatoso en caso de no realizarse el trasplante.
Se observaron respuestas profundas y duraderas en ambas cohortes, la cohorte A muestra los posibles
resultados de supervivencia a largo plazo y la cohorte B mostraría a largo plazo la eficacia duradera de
cilta-cel. (Hillengass et al., 2023).
En la fase 3 de CARTITUDE-4 se recibieron pacientes con mieloma múltiple refractario a lenalidomida,
que ya han recibido de una a tres terapias previas, para comparar cilta- cel con terapia estándar elegida
por el médico. Como conclusión se determinó que cilta-cel presentó menor riesgo de progresión de la
enfermedad o muerte que la atención estándar (San-Miguel et al., 2023).
El estudio de fase 3 aleatorizado CARTITUDE-5 está en proceso, ayudará a comparar la eficacia de la
inducción de VRd (Bortezomib, lenalidomida y dexametasona) seguida de cilta-cel versus la inducción
de VRd seguida de mantenimiento Rd (lenalidomida y dexametasona) en pacientes con mieloma
multiple de nuevo diagnóstico (NDMM), en aquellos que no se plantea TACM como terapia inicial. El
ensayo está en desarrollo y se valorará la supervivencia libre de progresión como criterio principal.
También la respuesta completa y la negatividad a la EMR, además de los efectos adversos (Dytfeld et
al., 2021).
Desafíos y Mecanismos de Evasión de las Células CAR-T
A pesar de los avances, existen varios desafíos en el tratamiento con células CAR-T en mieloma
múltiple:
Se ha evidenciado la expresión reducida o parcial de BCMA luego del tratamiento con células CAR-T
dirigida a BCMA. Las gamma-secretasas escinden el BCMA de la superficie de las células MM
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produciendo una expresión celular disminuida y el aumento de los niveles séricos de BCMA. Fig. 5. (A)
Estos niveles altos de BCMA soluble circulante (sBCMA) perjudican la unión de anticuerpos anti-
BCMA a las células MM in vitro, además de la reducción del antígeno objetivo en la superficie celular
(Swan et al., 2024). La trogocitosis, Fig 5 (B), es otro mecanismo mediante el cual el antígeno diana se
transfiere a las propias células CAR-T, produciendo destrucción de estas células provocando el
tratamiento deficiente del MM y probables mecanismos epigenéticos evidenciados en otras neoplasias
hematológicas (Hamieh et al., 2019).
Se puede dar la perdida irreversible o completa cuando la pérdida bialélica de BCMA desencadena
resistencia a la terapia con linfocitos CAR-T anti BCMA. Fig. 5 (C). El estudio de un paciente con
resistencia a la terapia demostró en su análisis genético la eliminación de un alelo y una mutación en el
segundo alelo que provocó un codón de terminación temprana, este defecto provocó la falta de
proliferación de las células CAR-T después de la segunda infusión y quedó reflejado en la disminución
de BCMA soluble en el suero del paciente (Samur et al., 2021). De igual manera, en otro estudio la
disminución de la diana del antígeno es causada por la pérdida bialélica del gen TNFRSF17 que codifica
BCMA, pues las mutaciones del dominio extracelular podrían inducir la pérdida de epítopos BCMA
funcionales, afectando su unión a las células CAR-T, causando recurrencia de la enfermedad (Lee et
al., 2023).
pág. 6865
Fig. 5 Pérdida de BCMA después de terapias dirigidas. A) Pérdida reversible: La γ-secretasa puede
eliminar BCMA de la membrana de las células de MM, liberando BCMA soluble (sBCMA) a la sangre.
El aumento de sBCMA puede provocar una disminución en la capacidad de unión de BCMA en células
MM. B) Trogocitosis, transferencia de antígeno BCMA a células CAR-T. C) Pérdida irreversible y
completa de BCMA, puede ser causada por deleción homocigótica del gen BCMA. Creado en
https://BioRender
Futuro del Tratamiento con Células CAR-T en Mieloma Múltiple
Los avances en la terapia con células CAR-T están orientados a superar los mecanismos de evasión
inmune y mejorar la eficacia y seguridad de estos tratamientos. Algunas estrategias emergentes
incluyen:
Desarrollo de CAR-T de tercera y cuarta generación: Estas células CAR-T incorporan mejoras en la
señalización y la coestimulación, lo que puede aumentar su persistencia y capacidad de destrucción
tumoral. Los CAR de tercera generación antiBCMA poseen dos o más dominios coestimuladores
mostrando una mayor persistencia y eficacia, sin embargo, estas células se encuentran en las primeras
etapas de diseño y desarrollo además si las células tumorales pierden un antígeno el CAR estimulador
no se activa (Sheykhhasan et al., 2024). Se han desarrollado CAR de cuarta generación dirigidos a
BCMA, estas células expresan IL-7 y CCL19 (células CAR-T BCMA-7 x19), como moléculas
inmunomoduladoras en respuesta a la estimulación del antígeno, demostrando expansión superior,
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diferenciación, migración y citotoxicidad. Además, se informa del primer ensayo clínico en humanos
para el tratamiento de MM R/R (NCT03778346 ClinicalTrials.gov) con estas células mostrando una
eficacia y seguridad prometedoras, abriendo campo a posteriores estudios (Duan, 2021).
Combinación con otras terapias: La terapia adoptiva de células T dirigida a un solo antígeno tumoral
ha tenido buenos resultados en la remisión de neoplasias hematológicas, sin embargo, se han presentado
recaídas cuando se ha dado el crecimiento de células tumorales con expresión ausente o baja del
antígeno, provocadas probablemente por la inestabilidad genética o la evasión inmunitaria del cáncer
(Simon & Riddell, 2020).
La combinación de el Dasatinib (un inhibidor de la proteína quinasa) con células T con receptor de
antígeno quimérico universal (UCAR-T) modificadas genéticamente que portan la mutación T316I en
el locus de la proteína tirosina quinasa (LCK), se puede inhibir la activación, proliferación y
citotoxicidad de las células T y NK, pero permite el desarrollo de las células UCAR-T. Esta nueva
estrategia de combinación ayuda a superar el rechazo del sistema inmunológico del paciente,
conservando el efecto antitumoral de las células CAR-T en un entorno inmunodeprimido con resistencia
de las células alogénicas tanto in vivo como in vitro. Además, disminuye los efectos de la enfermedad
injerto contra huésped (EICH) mediado por el sistema inmunológico del huésped (Cheng et al., 2025).
El inmunomodulador lenalidomida mejora la eficacia de las células CAR-T CS1, el ensayo de terapia
combinatoria en ratones portadores de mieloma múltiple demostró la eficacia de la linalidomida durante
la expansión de las células CAR-T CS1, al mejorar su citotoxicidad, el mantenimiento de la memoria,
la producción de citocinas Th1 y la formación de sinapsis inmunitarias, proporcionando una base para
futuros ensayos clínico (X. Wang et al., 2018).
El inhibidor de gamma secretasa (GSI) mejora la terapia de células CAR-T, su investigación ha
demostrado que bloquea la escisión del antígeno de maduración de células B (BCMA). La
exposición de líneas celulares de mieloma y muestras de tumores de pacientes a GSI, demostró el
aumento de la expresión de BCMA en la superficie asociado con la dosis, disminuyendo además la
concentración de sBCMA de manera simultánea (Pont et al., 2019). En el ensayo (NCT03502577)
evalúa clínicamente los CAR de BCMA coadministrados con inhibidores de la gamma-secretasa,
donde aumenta la densidad del BCMA en células plasmáticas malignas, mejorando la actividad
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antitumoral de las células CAR-T (Cowan et al., 2023).
Focalización multiantigénica
Las terapias CAR-T pueden diseñarse con dominios de acción biespecíficos y de expresión en tándem
de ambos dominios, o la coinfusión de distintos CAR-T dirigidos a diferentes antígenos. Lo que se busca
es abordar la heterogeneidad del MM resolviendo la evasión o la diseminación de BCMA cuando se
apunta a otros antígenos de superficie. Una vez identificado el objetivo ideal, el reto es lograr que las
células CAR-T penetren de manera eficiente en tumores con barreras densas y microambiente hostil
(Nasiri et al., 2024). En el MM con la finalidad de superar la perdida antigénica en la recaída tras la
terapia con las células CAR-T el esquema de tratamiento puede incluir la infusión secuencial combinada
de células CAR-T de doble diana y la sobreexpresión de BCMA (Wudhikarn et al., 2020).
Los CAR duales se pueden administrar ya sea mediante coinfusión de dos CAR distintos o mediante
infusion de un solo producto
CAR que exprese ambos antígenos
.(Kegyes et al., 2022) La combinación
de células CAR-T anti BCMA (CART-BCMA) con células CAR-T anti-CD19 (CTL119), ambos CAR
se basan en 4-1BB/CD3z, transducidos mediante vector lentiviral, se diseñaron para evitar la recaída
debido a células de MM que son BCMA neg/CD19+ (Garfall et al., 2019). La terapia de combinación
conformada por células CAR-T anti-BCMA humanizadas y anti-CD38 murinas evalúa la seguridad y la
eficacia en pacientes MM R/R. Se registra una tasa de respuesta global del 90,9% y el 54,5% alcanzaron
una respuesta completa estricta. El síndrome de liberación de citocinas de grado 1-2 en 72,7% y el
síndrome neurotóxico asociado a células efectoras inmunitarias en 13,6%. Esta terapia combinada
resultó viable para pacientes con MM R/R (H. Zhang et al., 2022).
Objetivos adicionales: Se han investigado varios antígenos diana potenciales como CD38, CD138,
CD229, SLAMF7, y el receptor acoplado a proteína G, miembro D, clase C, grupo 5 (GPRC5D) (X.
Zhang et al., 2022).
CD38. El ensayo tanto in vitro como in vivo de las células CD38-CAR-T de segunda generación,
diseñadas con un dominio transmembrana CD8a, un dominio coestimulador 4-1BB y una secuencia
CD3ζ
,
registró buenos resultados al mostrar una mayor citotoxicidad para las líneas celulares de MM,
eliminando más del 50% de estas células. Además, la prueba in vivo evidenció el efecto antitumoral de
las células CAR-T en modelos de ratones xenoinjertados (Li et al., 2023).
pág. 6868
CD138. Un estudio analiza el efecto antitumoral de células T con receptor de antígeno quimérico
específico para CD138, los resultados tanto in vivo como in vitro mostraron la eliminación de líneas
celulares tumorales y de mieloma primario. En este mismo ensayo se determinó mediante el análisis
preclínico la ausencia de toxicidad en células epiteliales o endoteliales normales, justificando el uso de
células CAR-T para CD138 (Sun et al., 2019).
CD229. Se han desarrollado células CAR-T CD229 las cuales han sido probadas en células plasmáticas
de MM, linfocitos B de memoria y células propagadoras de mieloma, evidenciando una alta actividad
tanto in vivo como in vitro sobre las mismas (S. V Radhakrishnan et al., 2020).
SLAMF7/CS1. SLAMF7 se convierte en un objetivo prometedor para la terapia con células CAR-T,
debido a su alta expresión en células de mieloma en comparación con su expresión limitada en células
normales. Se ha demostrado la eficacia en la eliminación antimieloma en modelos murinos, tanto in vivo
como in vitro, de los diseños de células CS1- CART dirigido al dominio V de CS1 (Luc90-CS1-CAR-
T), demostrando que podría ser un tratamiento eficaz para pacientes con mieloma (O’Neal et al., 2022).
GPRC5D. Las expresiones de GPRC5D y BCMA no se correlacionan entre sí, siendo una diana
terapéutica viable en el caso de pacientes con MM recidivante luego de la terapia con células CAR-T
dirigidas a BCMA, en donde las células plasmáticas se han vuelto negativas a este antígeno (Fischer et
al., 2024).
CONCLUSIÓN
La evolución del mieloma múltiple se distingue por la disfunción inmunitaria progresiva. Esto promueve
el desarrollo de terapias que superen el microambiente tumoral inmunosupresor y estimular la respuesta
antitumoral al activar el sistema inmune del huésped. La terapia con células T ha generado gran interés
en pacientes con mieloma múltiple los cuales ya han recibido tratamientos y han tenido resultados
limitados. La comprensión de las interacciones entre el sistema inmunitario y la evolución de la
enfermedad, nos llevan a futuras investigaciones con el fin de reorientar la función del sistema
inmunitario y ofrecer mejores resultados. En Ecuador el tratamiento como primera opción, contempla
si el paciente es candidato o no para trasplante de células madre, en el caso de no calificar, el esquema
terapéutico común incluye bortezomib más lenalidomida o talidomida más la adición de corticoides.
Otra opción también considerada es la aplicación de daratumumab un medicamento monoclonal anti
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CD38, el mismo es costoso por lo que no está dentro del cuadro básico contemplado por el sistema de
salud y se obtendría por parte del paciente.
La terapia con células CAR-T anti-BCMA representa un avance significativo en el tratamiento del
mieloma múltiple, proporcionando una nueva esperanza para pacientes refractarios a las terapias
convencionales. Sin embargo, la evasión inmune, la resistencia a las terapias y los efectos secundarios
siguen siendo retos importantes. El futuro de estas terapias dependerá de la capacidad para superar estos
obstáculos mediante enfoques innovadores, como la mejora de la especificidad y persistencia de las
células CAR-T, así como su combinación con otras estrategias terapéuticas. La construcción de modelos
CAR-T con antígenos diferentes a BCMA, con múltiple o doble focalización de antígenos ayudarían a
evitar la pérdida antigénica resultando ser la mejor opción para resolver la evasión y el escape de
antígenos.
En conclusión, la investigación del área de la inmunoterapia celular es un área en desarrollo, que viene
dándose en países como EE. UU., Europa, Israel, China, Japón y que faltaría que se desarrolle en
Latinoamérica. Esta terapia, nos abre las opciones de tratamiento dando la esperanza de que algo más
se puede realizar en el tratamiento contra el cáncer y que nos queda mucho por seguir investigando en
este campo.
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