en el parto
prematuro
Erika
Vanessa Llerena Vicuña
Azogues, Ecuador.
María
Augusta Vicuña Paredes
Viviana
Alejandra Hugo Naranjo
El parto prematuro es el principal
factor de riesgo de parálisis cerebral. La estrategia para reducir el índice de parálisis cerebral en partos prematuros
empleada es el sulfato de magnesio. Objetivo:
Describir el nivel de evidencia
científica que existe sobre el uso de sulfato
de magnesio como neuroprotector fetal en el parto prematuro mediante la revisión de artículos
científicos. Método: Se consultó en
la base de datos de la Biblioteca Cochrane,
Medline, Pubmed, Scielo, The Lancet,
Elsiever y otras en busca de estudios clínicos,
artículos, revisiones sistémicas y metanálisis
que cumplan los criterios de inclusión propuestos. Resultados: Varios
artículos y revisiones sistémicas
publicado por Pubmed en el año 2019 evidencian que el
sulfato de magnesio reduce la mortalidad
y la parálisis cerebral entre el 15 y 40%, mismos que fueron basados en cinco
ensayos clínicos aleatorizados realizados entre el año 2003-2008. Además se publican tres metanálisis que tuvieron
como base los cinco
ensayos descritos, demostrando la reducción de parálisis cerebral a los dos
años de vida, al administrar sulfato
de magnesio en el parto prematuro. Conclusión:
Tras múltiples estudios realizados en distintos países se recomienda el uso de sulfato de magnesio como neruroprotector antes de las 32 semanas de gestación.
Palabras-clave: sulfato de magnesio, parto pretérmino, neuroprotección fetal, parálisis cerebral.
Use of magnesium sulfate as a neuroprotector in premature birth
ABSTRACT
Premature
birth is the main risk factor for cerebral palsy. The strategy used to reduce
the rate of cerebral palsy in premature
births is magnesium
sulfate. Objective: To describe
the level of scientific evidence
that exists upon the use of magnesium
sulfate as fetal neuroprotection in premature birth by reviewing
scientific articles. Methodology: The databases
of the Cochrane Library, Medline,
Pubmed, Scielo, The Lancet,
Elsevier, and others
were consulted looking for clinical studies, articles, systemic reviews,
and meta-analyzes that meet the proposed inclusion
criteria. Results: Several articles
and systemic reviews published by Pubmed in 2019 show
that magnesium sulfate reduces
mortality and cerebral palsy between 15% and 40%, which were based on five randomized clinical trials performed between 2003-2008. Additionally, three meta-analyses were published based
on the five trials described, demonstrating the reduction of cerebral
palsy to two years of life by administering magnesium
sulfate in premature birth. Conclusion: After
multiple studies carried out in different countries, the use of magnesium sulfate
as neuroprotection before 32 weeks of gestation is recommended.
Keywords: magnesium sulfate, premature birth, fetal neuroprotection,
cerebral palsy.
Artículo recibido: 05 febrero 2022
Aceptado para publicación: 28 febrero 2022
Correspondencia: vane21.ll.v@gmail.com
Conflictos de Interés: Ninguna que declarar
La
Organización Mundial de la Salud (OMS) describe
al parto prematuro
como aquel neonato
con menos de 37 semanas
completas de gestación
o menor a 259 días,
considerando al primer día de la fecha de última menstruación, la prematuridad supone un problema de salud pública grave,
siendo actualmente uno de los
desafíos más grandes de la obstetricia por la gran morbimortalidad que trae consigo, no sólo en el periodo neonatal,
si no en etapas posteriores de desarrollo.3, 15.
A nivel mundial
se estima entre el 6 y 10 % de todos
los embarazos la posibilidad de nacimientos prematuro. Según datos de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), el Ecuador es el país con las tasas más bajas de nacimientos prematuros, encontrándose entre los 11
países del mundo con dicho criterio,
representa el 5.1%. Sin embargo, la
corta duración gestacional es la causa principal
de mortalidad infantil en el país, según datos
del INEC.3, 7.
Los nacidos pretérmino, representan
el 45% de los recién nacidos
con parálisis cerebral,
el 35% desarrolla discapacidad visual,
y discapacidad cognitiva o auditiva el 25%.
La parálisis cerebral se define como
el conjunto de alteraciones permanentes del desarrollo del movimiento
y postura, causando restricción en la actividad,
misma que es atribuida a disturbios que ocurren en el desarrollo del cerebro fetal como infantil.1, 29.
Se
estima una prevalencia de 2-2.5/1000 recién nacido
vivo, el desarrollo de parálisis
cerebral es inversamente proporcional a las semanas gestacionales al nacimiento. Antes
de las 28 semanas, el riesgo es 30 a 80 veces mayor que un recién nacido a
término. 2
En los casos en los cuales es
inevitable prevenir un parto
prematuro y con el fin de evitar el incremento
del número de niños con parálisis cerebral, además de los costos altos a nivel social,
emocional y económico, la administración prenatal de
sulfato de magnesio endovenoso
antes de las 32 semanas de gestación ha sido
considerada como la droga de elección
como neuroprotector fetal, además para prevención de convulsiones en mujeres preclámpticas y tocolítico.10, 20.
Diversos ensayos controlados
aleatorizados y tres metanálisis posteriores a estos, demuestran la evidencia clínica
del impacto del uso de sulfato de magnesio en mujeres embarazadas con riesgo de parto pretérmino antes de las 32 semanas
de gestación como neuroprotector fetal. 4
El
objetivo de este estudio bibliográfico es la revisión
de artículos sobre la evidencia científica del uso de sulfato de magnesio como neuroprotector fetal, describir
su mecanismo de acción, la dosificación del medicamento, mismo que tiene beneficio demostrado.
§ Describir el nivel de
evidencia científica que existe sobre el uso de sulfato de magnesio como neuroprotector fetal en el parto prematuro mediante la revisión de artículos científicos.
§
Identificar la evidencia disponible sobre el uso de sulfato de magnesio para reducir
el riesgo de parálisis cerebral a los dos años.
§
Proporcionar información sobre el mecanismo
de acción de sulfato de magnesio como neuroprotector.
§
Conocer la dosis de sulfato de magnesio que se emplea
en la neuroproteccion fetal.
Se
realizará una revisión
sistemática de documentos de sociedades científicas dedicadas al estudio
de uso de sulfato de magnesio en el parto pretérmino como neuroprotector fetal así como, de revisiones sistemáticas y de artículos
científicos. Para la localización de los documentos bibliográficos se utilizaran varias fuentes utilizando las palabras claves sulfato de magnesio, parto pretérmino, neuroprotección fetal, parálisis
cerebral.
Se
buscará virtualmente, amplia información en documentos
de Google Scholar y guías publicados por diferentes sociedades y asociaciones profesionales tanto en Ecuador como en el
contexto internacional utilizando como palabras claves sulfato de magnesio, parto pretérmino, neuroprotección fetal, parálisis cerebral.
Después se realizará una búsqueda de revisiones sistemáticas de la literatura científica y de artículos originales correspondientes a los últimos cinco años en idioma español o inglés para lo cual se podrán
consultar las bases de datos de la
Biblioteca Cochrane, Medline, Pubmed como Mesh,
Scielo, The Lancet, Elsiever.
§ Se seleccionó ensayos clínicos
controlados aleatorizados y metanálisis del uso de sulfato de magnesio en mujeres
con amenaza de parto pretérmino con edad gestacional menor de 32 semanas.
§
Revisiones sistemáticas y artículos científicos sobre el uso de sulfato
de magnesio como neuroprotector fetal en mujeres embarazadas con amenaza de parto
pretérmino con edades gestacionales menores de 32 semanas.
§
Artículos científicos relacionados con el uso de sulfato de magnesio administrado por vía intravenosa versus el uso de placebo en el parto
pretérmino.
§
Revisiones sistemáticas y artículos científicos sobre el uso de sulfato
de magnesio como reducción del riesgo de parálisis cerebral
a los dos años.
§
Revisiones sistemáticas y artículos científicos sobre el uso de sulfato
de magnesio como neuroprotector fetal
que correspondan a los últimos
5 años en idioma español e inglés.
§
Revisiones sistemáticas y artículos científicos sobre el uso
del estradiol como neuroprotector fetal en mujeres
embarazadas con amenaza de parto pretérmino.
§
Estudios científicos sobre el uso de la melatonina como neuroprotector fetal en mujeres embarazadas con amenaza de
parto pretérmino.
§
Revisiones sistemáticas y artículos científicos sobre el uso
de la creatina como neuroprotector fetal en mujeres
embarazadas con amenaza de parto pretérmino.
El magnesio es el cuarto ion más
frecuente en el organismo del ser
humano, mismo que contribuye a la
transformación de energía mediante la síntesis de ADN, ARN y proteínas. A nivel central,
es un bloqueador del receptor inotrópico de glutamato N- metil-Daspartato
(NMDA) por el que controla la entrada
iónica como el calcio, sodio y potasio,
impulsando así la conducción nerviosa, entre otras funciones.5, 12
El sulfato de magnesio es empleado
como inhibidor de las contracciones uterinas,
prevención de las crisis
convulsivas en la eclampsia y como protector
neuronal perinatal. 7
La neuroprotección perinatal
a través del sulfato de magnesio es posible por el siguiente
mecanismo:
1. Evita la lesión excitatoria neuronal: al
existir hipoxia e isquemia cerebral fetal inicia el metabolismo anaerobio como consecuencia se produce
la acumulación intracelular de sodio, calcio, cloruro y agua por la falla en la bomba de Na-K- ATPasa, el sulfato de magnesio impide que a las células cerebrales entre el calcio y por ende la disminución de los impulsos
nerviosos, al bloquear
los canales iónicos voltaje dependientes de calcio y los receptores NMDA- Glutamato.16
2. Vasodilatador: disminuye la constricción de los vasos arteriales cerebrales y restaura el riego sanguíneo cerebral
perinatal con el bloqueo de iones de calcio a nivel vascular.18
3. Efectos antioxidantes: Reduce la producción de monóxido de nitrógeno y disminuye la liberación de especies radicales
reactivas de oxígeno.
4. Inhibición de la inflamación:
Restringe esencialmente la productividad de interleucina 1, el factor de necrosis
tumoral y radical
libre, por ende la toxicidad
celular en el cerebro fetal y neonatal.
5. Inhibición de la agregación
plaquetaria, aumenta el flujo
sanguíneo y deforma los glóbulos rojos.1
Según la guía de práctica clínica del
Ministerio de Salud Pública se
recomienda su uso menos de la semana
32 de gestación, una dosis de ataque de 4 gramos en aproximadamente 20 a 30 minutos, y una dosis de mantenimiento de 1 gramo por hora, máximo 24 horas.3
El
(ACOG) Colegio Americano
de Obstetras y Ginecólogos
indica una administración del sulfato de
magnesio antes de las 32 semanas gestacionales
y por un máximo de 48 horas.
La infusión endovenosa de sulfato de
magnesio se comienza 4 horas antes de la intervención quirúrgica, en caso de tratarse de un
nacimiento electivo, ya que se ha demostrado estar presenta en el suero fetal 1 horas después de su administración y un mínimo de 4 horas brindadara excelentes resultados.20
El suero fetal 1 hora después de su
administración y un mínimo de 4 horas brindara
excelentes resultados.20
McPherson et al realizó un estudio
retrospectivo de cohorte, con la hipótesis
del tiempo y dosis de administración del sulfato de magnesio que
debe usarse para su eficacia como neuroprotector fetal, los
autores concluyeron que mientras mayor tiempo
sea la infusión del medicamento, se reduce el incremento de parálisis cerebral
o muerte, sin embargo las diferencias no fueron significativas (<12 horas =11.7%,
12-18horas = 10.3%
y > 18
horas 8.8%). 6
Turitz y col. utilizaron los mismos datos,
se observó que el índice de parálisis
cerebral se redujo en aproximadamente un 60% en el grupo de
mujeres que recibieron magnesio dentro de las 12 horas de la entrega en comparación con aquellos que recibieron al menos 12 horas antes del parto, odds ratio (IC 95%) 0.41(0.18-0-91; P=0.03).5, 6.
Una revisión sistémica publicada en
el año 2018 menciona que la terapia
de mantenimiento del sulfato
de magnesio puede no ser útil, en cambio una dosis
cerca del nacimiento en bolo de 4
gramos puede ser el tratamiento suficiente que también
tenga en cuenta la seguridad materna.19
Los primeros estudios de sulfato de
magnesio se publicaron en los años 80 que mostraron una reducción de hemorragia cerebral
a nivel intraventricular e intracerebral
en neonatos de peso muy bajo de madres
que fueron administradas dicho medicamento.1
La
revista médica las condes mediante
Elsiever publica el artículo en el año 2016
donde demuestran que en el
año 1995, un nuevo estudio de casos realizados por Nelson y Grether,
evidencia la disminución de la parálisis cerebral a los 3 años de vida, en
aquellas mujeres embarazadas que recibieron sulfato de magnesio
, la diferencia fue significativa 7.1%
versus 36%; IC 95%, es decir se demostró una reducción del 86% de parálisis cerebral
en este estudio.1, 8
Artículos publicados por Pubmed en el año 2019 comprende cinco estudios controlados y randomizados
realizados entre los años 2002-2008 sobre
el esquema de administración de sulfato de magnesio
en gestantes con riesgo de amenaza de parto prematuro
como neuroprotector fetal, esencialmente
en la prevención de parálisis cerebral a los dos años de vida, y su efectividad en la disminución de la mortalidad neonatal en prematuros. Estos estudios fueron el de MagNET, ACTOMgSO4, PREMAG, MAGPIE y BEAM.7, 18
Para el estudio de los mismos se
escogió a mujeres embarazadas con producto único o gemelar
con riesgo de parto prematuro
que se encontraban en labor de parto
con dilatación mayor o igual a cuatro centímetros; el estudio tuvo diferentes criterios entre ellos la
semana gestacional de administración del sulfato de magnesio, la dosis inicial
y la de mantenimiento, y la duración.20
El primer estudio realizado en el año
2002 fue el de MagNET (Magnesium and Neurologic Endpoints Trial) en EEUU, se incluyó
149 mujeres embarazadas en trabajo de parto
prematuro que se encontraban en las semanas
25 a 32 de gestación, de las cuales 92 fueron elegidas para inhibición de la actividad uterina por presentar dilatación cervical
menor de 4 centímetros mientras que a 57 mujeres con dilatación mayor a 4 centímetros se les sometió a estudio para neuroprotección fetal , a 29 se les administro sulfato de
magnesio con una dosis inicial de 4 gramos , dosis de mantenimiento 2-3 gramos
por hora, y a las 28 restantes se
utilizó como placebo solución salina.3,10
Este estudio se evidenció una alta
tasa de muerte perinatal, se
determinó parálisis cerebral en 3 de 85 niños quienes
se sometieron a sulfato de magnesio y en 3 de 80 no implicados al mismo. (IC95%).7, 4
El
segundo estudio ACTOMgSO4
(Australasian
Collaborative
Trial Of MagnesiumSulphate) elaborado
en el año 2003 en Australia
y Nueva Zelanda, mismo que fue constituido por 1062 mujeres embarazadas en labor de parto
pretérmino antes de la semana 30 de
gestación, a quienes a 535 mujeres
se les administro sulfato de magnesio con una
dosis de impregnación de 4 gramos seguida de
la dosis de mantenimiento 1 gramo hora dentro de las 24 horas a su ingreso hospitalario o hasta el nacimiento, mientras que a 527 fueron
expuestas a placebo.9, 17
A los 2 años de vida el índice de
Parálisis Cerebral fue casi semejante
en el grupo de estudio 36/629, mismo que equivale al 6.8% y 42/626 en el grupo de control, con un porcentaje de 8.2%; (IC
95%) . La disfuncionalidad
motora, un resultado secundario, fue
significativamente menor en el grupo que
se administró magnesio al comparar
con el grupo control (3.4 vs. 6.6%; P = 0.02). Se llegó a la conclusión de que el beneficio neuroprotector del sulfato de magnesio no fue lo previsto por los investigadores.17
El
tercer estudio realizado
en Francia fue el de PREMAG,
incluyo 564 mujeres embarazadas con parto
menor a las 33 semanas de gestación y antes de
las 24 horas de hospitalización, 286 recibieron dosis única de sulfato de magnesio de 4 gramos
y 278 solución salina,
es decir 354 fetos fueron expuestos. 7
Los resultados dieron que el índice
de mortalidad pediátrica fue de gran
similitud en los dos grupos, a los 2 años de vida se evaluó este ensayo concluyéndose que el uso de este fármaco actuó eficazmente contra la disfuncionalidad motora severa o muerte
(IC95%), con disminución del 38% de muerte.7, 20
El
estudio MAGPIE (Multinational Magnesium Sulphate for Prevention of Eclampsia Trial),
concluido el año 2007 en 129 centros médicos de Europa, Australia, América,
Asia y África, donde se incluyeron un total de 2444 infantes
con edad gestacional entre 24 a 31 semanas,
se administró una dosis
inicial de sulfato de magnesio 6 gramos, con
una dosis de seguimiento de 2 gramos/hora por 12 horas. La particularidad de éste ensayo
fue valorar la actividad
que brinda el sulfato de magnesio como uso
preventivo de convulsiones en la preclampsia y neuroprotector fetal.14,16
Posteriormente se realizó un seguimiento a los infantes al año y medio de vida, se
determinó un riesgo relativo
de parálisis cerebral
RR: 0,59; IC95%
(0,4-0,85), y de muerte y parálisis cerebral RR: 0,97; IC 95%
(0,77-1,23).14
En
el año 2008, un nuevo estudio denominado BEAM (multicéntrico Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate),
publicó sus resultados donde se sometieron a sulfato de magnesio o placebo un total de 2241 embarazadas con riesgo de parto a las semanas 24 y 31 de gestación. La dosis de carga usada fue de
6 gramos, seguido por una infusión
de 2 gramos hora durante 12 horas. Se
evidenció que el grupo expuesto tiene un 9,5% de riesgo de mortalidad y el grupo de control
un 8,5% (RR: 1,12; IC95% 0,85-1,47).
Además la Parálisis Cerebral
moderada/severa se estableció un 1,9% en aquellas mujeres
que recibieron sulfato
de magnesio, es decir menos frecuente
que el grupo placebo el cual representó el
3.5% (RR: 0,55; IC95% 0,32-0,95), concluyendo la eficacia del medicamento como protector neuronal prenatal
en dicho estudio.10, 19
De
los cinco estudios
realizados se obtuvo la evidencia
clínica del sulfato
de magnesio como protector neuronal fetal, con la convicción de la disminución tanto de la mortalidad y parálisis cerebral
entre el 15 y 40%.1
Se
realizaron tres metanálisis en el año 2009
en base a los estudios
anteriores, mismo que fueron publicados por la base de datos
de la biblioteca Cochrane en el año 2017, se demostró la eficacia del sulfato de magnesio en gestantes con peligro de parto
pretérmino para disminuir la parálisis cerebral en un 30%, sin incrementar la muerte perinatal o infantil.13. Los metanálisis se describen
a continuación:
El estudio Doyle Cochrane,
constituido por 6145 infantes quienes
fueron sometidos al medicamento, se
registró una reducción significativa de parálisis cerebral, representando 3,7% en el grupo de casos, mientras que fue del 5,4% en el grupo de
control (RR: 0,68; IC95% 0,54-0,87).15
Conde Agudelo AJOG fue el segundo metanálisis, incluyó
5357 infantes, el análisis fue realizado de los cinco ensayos clínicos, se observó una
reducción de paralisis
cerebral (Riesgo Relativo 0,69; Índice de Confiabilidad 95% 0,55-0,88), Parálisis
Cerebral moderada a severa
(Riesgo Relativo 0,64; Índice de Confiabilidad
95% 0,44-0,92) y disfunción motora sustancial (Riesgo
Relativo de 0,60; Índice de Confiabilidad 95% 0,43-0,83), sin discrepancia en el peligro de mortalidad pediátrica (Riesgo
Relativo: 1,01; Índice de Confiabilidad 95% 0,89-1,14). 5
Un tercer metanálisis
publicado por Constantine y WEiner, se tomó en cuenta a 5235
infantes entre 32 a 34 semanas de
gestación, se notificó la reducción significativa
de parálisis cerebral (RR: 0,70; IC95% 0,55-0,89),
al igual que en el subgrupo de 3107 infantes con menos de 30 semanas de
gestación, observándose una reducción
de esta patología (RR: 0,69; IC95% 0,52-0,92).1, 12
En todos los ensayos controlados
aleatorizados y metanálisis
hasta la fecha año 2018, el tratamiento con
sulfato de magnesio no ha tenido impacto en la
morbilidad ni mortalidad pediátrica o neonatal, no está asociado a efectos adversos
maternos significativos; el
beneficio del medicamento como neuroprotector fue independiente a tres criterios
como la dosis de impregnación
o mantenimiento administrada, las semanas gestacionales y la causa de parto prematuro, sin embargo las dosis
más altas empleadas produjeron hipoperfusión cerebral, mientras que las más bajas no causaron dicho efecto. En la actualidad se recomienda el sulfato de magnesio en el parto prematuro inminente
en mujeres embarazadas en
periodo gestacional de ≤ 33 +6 semanas, lo que es regido
con las pautas de SOGC (nivel
de evidencia: 1a). 19
En Inglaterra y Canadá las
directrices nacionales, recomienda el sulfato de magnesio prenatal para protector neuronal antes de las 34 semanas
de gestación, en tanto que las pautas de Bélgica,
Francia, Irlanda y la Organización Mundial de la Salud indican su administración antes de las 32 semanas
de gestación. En Australia, el uso del medicamento es recomendado antes de las 30 semanas
de gestación.9
Los
resultados de esta revisión sistemática con metanálisis proporcionan evidencia
concluyente sobre el uso de sulfato
de magnesio prenatal en embarazos con peligro inminente de parto prematuro disminuye la tasa de parálisis
cerebral en la descendencia sin un aumento
de mortalidad perinatal.20
Los ensayos controlados
aleatorizados, metanálisis y las revisiones sistemáticas revisados en éste artículo hasta la fecha actual, evidencian
al sulfato de magnesio antenatal como un eficaz protector neurológico fetal, en gestaciones
viables con alto riesgo de parto
prematuro específicamente antes de las 32 semanas
de gestación. 9
Los regímenes de las dosis utilizadas
del sulfato de magnesio descritos
anteriormente en la revisión varia en los diferentes estudios;
el esquema recomendado por el Ministerio de Salud de
nuestro país, Ecuador, es una dosis
de carga de 4 gramos en 20 a 30
minutos, y una dosis de mantenimiento de 1 gramo
hora, por un máximo de 24 horas, la misma que
no ha dado como resultado efectos adversos potencialmente
fatales para la madre o el neonato, sin
embargo se demuestran efectos locales mínimos
reversibles.3
Por la variedad de dosis y esquemas
recomendados por los múltiples estudios
revisados, no se ha esclarecido todavía una dosis internacional ideal
para la neuroproteción fetal, los autores
recomiendan que se podría usar cualquiera de las dosis descritas en la literatura, teniendo en cuenta que una dosis menor ofrece mayor seguridad
tanto para el feto como para la madres.18
La principal fortaleza de esta
revisión se recalca el hecho de incluir ensayos
clínicos controlados aleatorizados y metanálisis, que soportan la evidencia descrita;
además en el presenta artículo
se demuestra el efecto neuroprotector del sulfato de magnesio endovenoso en cada uno de los estudios descritos.19
Entre las debilidades de la revisión bibliográfica está el hecho de que
no ha sido estandarizada una dosis ideal
a nivel internacional para cumplir la eficacia
neuroprotectora, por tanto, no es posible
recomendar una dosis
estándar para neuroprotección fetal hasta la
actualidad.
Sin embargo, la gran mayoría de
estudios fueron realizados en países desarrollados, donde existe mayor acceso tecnológico, lo que influye
grandemente en el desarrollo de los mismos.
20
La causa principal del daño
neurológico como la parálisis
cerebral en el niño es el parto prematuro, siendo la misma desencadenante importante de muerte y
discapacidad a largo plazo.
Los estudios clínicos indican al
sulfato de magnesio como un
protector clave de un cerebro inmaduro, mejora
las funciones cognitivas en la edad escolar y
previene la parálisis cerebral a los 2 años de vida.
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ANEXO