pág. 5807
NEUROPROTECCIÓN FARMACOLÓGICA EN LA
FASE AGUDA DEL ACCIDENTE
CEREBROVASCULAR: UNA REVISIÓN
INTEGRATIVE
PHARMACOLOGICAL NEUROPROTECTION IN THE ACUTE PHASE OF
STROKE: AN INTEGRATIVE REVIEW
Dennis Moreno - Palacios
Estudiantes Universidad Técnica de Machala. Machala - El Oro – Ecuador
Leodan Macas - Gonzales
Estudiantes Universidad Técnica de Machala. Machala - El Oro – Ecuador
Roberto Aguirre - Fernández
Estudiantes Universidad Técnica de Machala. Machala - El Oro – Ecuador
pág. 5808
DOI:
Neuroprotección farmacológica en la fase aguda del accidente
cerebrovascular: una revisión integrativa
Dennis Moreno - Palacios1
dmoreno5@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0009-0001-7034-0209
Estudiantes Universidad Técnica de Machala.
Machala - El Oro - Ecuador
Leodan Macas - Gonzales
lmacas4@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0009-0007-8500-2951
Estudiantes Universidad Técnica de Machala.
Machala - El Oro - Ecuador
Roberto Aguirre - Fernández
reaguirre@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0000-0001-5289-6687
Docente Universidad Técnica de Machala.
Machala - El Oro - Ecuador
RESUMEN
El accidente cerebrovascular (ACV) continúa siendo una de las principales causas de discapacidad y
mortalidad a nivel global. En la fase aguda del evento, el tejido cerebral afectado (particularmente en la
zona de penumbra) representa una ventana terapéutica crítica para aplicar intervenciones farmacológicas
dirigidas a limitar el daño neuronal. En este contexto, se han desarrollado diversas estrategias
neuroprotectoras que buscan modular mecanismos como el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la
inflamación y la apoptosis. Esta revisión integrativa analiza la literatura reciente sobre el uso de agentes
neuroprotectores en el ACV isquémico y hemorrágico, considerando tanto estudios preclínicos como
clínicos. Se destaca el potencial de fármacos como la citicolina, edaravona, minociclina y NA-1, cuyo
efecto terapéutico parece estar influenciado por el momento de administración, el tipo de ACV y la
posibilidad de combinación con terapias de reperfusión. Aunque algunas de estas intervenciones han
mostrado beneficios en ensayos clínicos, su implementación en la práctica médica enfrenta desafíos
como la estrecha ventana terapéutica, la heterogeneidad de los pacientes y la necesidad de mayor
evidencia de alta calidad. La neuroprotección representa un enfoque emergente con aplicaciones clínicas
prometedoras, pero su integración efectiva requerirá estudios futuros que permitan definir perfiles de
respuesta y establecer protocolos estandarizados.
Palabras clave: accidente cerebrovascular, neuroprotección, agentes neuroprotectores, isquemia
cerebral, farmacología, citicolina.
1 Autor principal
Correspondencia: dmoreno5@utmachala.edu.ec
DOI:
Neuroprotección farmacológica en la fase aguda del accidente
cerebrovascular: una revisión integrativa
Dennis Moreno - Palacios1
dmoreno5@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0009-0001-7034-0209
Estudiantes Universidad Técnica de Machala.
Machala - El Oro - Ecuador
Leodan Macas - Gonzales
lmacas4@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0009-0007-8500-2951
Estudiantes Universidad Técnica de Machala.
Machala - El Oro - Ecuador
Roberto Aguirre - Fernández
reaguirre@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0000-0001-5289-6687
Docente Universidad Técnica de Machala.
Machala - El Oro - Ecuador
RESUMEN
El accidente cerebrovascular (ACV) continúa siendo una de las principales causas de discapacidad y
mortalidad a nivel global. En la fase aguda del evento, el tejido cerebral afectado (particularmente en la
zona de penumbra) representa una ventana terapéutica crítica para aplicar intervenciones farmacológicas
dirigidas a limitar el daño neuronal. En este contexto, se han desarrollado diversas estrategias
neuroprotectoras que buscan modular mecanismos como el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la
inflamación y la apoptosis. Esta revisión integrativa analiza la literatura reciente sobre el uso de agentes
neuroprotectores en el ACV isquémico y hemorrágico, considerando tanto estudios preclínicos como
clínicos. Se destaca el potencial de fármacos como la citicolina, edaravona, minociclina y NA-1, cuyo
efecto terapéutico parece estar influenciado por el momento de administración, el tipo de ACV y la
posibilidad de combinación con terapias de reperfusión. Aunque algunas de estas intervenciones han
mostrado beneficios en ensayos clínicos, su implementación en la práctica médica enfrenta desafíos
como la estrecha ventana terapéutica, la heterogeneidad de los pacientes y la necesidad de mayor
evidencia de alta calidad. La neuroprotección representa un enfoque emergente con aplicaciones clínicas
prometedoras, pero su integración efectiva requerirá estudios futuros que permitan definir perfiles de
respuesta y establecer protocolos estandarizados.
Palabras clave: accidente cerebrovascular, neuroprotección, agentes neuroprotectores, isquemia
cerebral, farmacología, citicolina.
1 Autor principal
Correspondencia: dmoreno5@utmachala.edu.ec
pág. 5809
Pharmacological Neuroprotection in the Acute Phase of Stroke: An
Integrative Review
ABSTRACT
Stroke remains one of the leading causes of disability and mortality worldwide. During the acute phase,
the affected brain tissue—particularly the ischemic penumbra—offers a critical therapeutic window in
which pharmacological interventions can potentially limit neuronal injury. In this context, various
neuroprotective strategies have been proposed to modulate key pathophysiological processes such as
oxidative stress, excitotoxicity, inflammation, and apoptosis. This integrative review examines recent
evidence on the use of pharmacological neuroprotective agents in both ischemic and hemorrhagic stroke,
encompassing findings from preclinical studies and clinical trials. Agents such as citicoline, edaravone,
minocycline, and NA-1 have demonstrated neuroprotective effects, which appear to be influenced by
the timing of administration, stroke subtype, and their use in combination with reperfusion therapies.
Although some of these interventions have shown promising results in clinical settings, their translation
into routine practice remains limited by factors such as narrow therapeutic windows, patient
heterogeneity, and the need for more robust clinical evidence. Neuroprotection represents a promising
adjunctive approach in acute stroke care, but its successful integration into standard protocols will
depend on future studies that identify predictive response profiles and define standardized treatment
strategies.
Keywords: stroke, neuroprotection, neuroprotective agents, brain ischemia, pharmacology, citicoline.
Artículo recibido 02 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 29 setiembre 2025
Pharmacological Neuroprotection in the Acute Phase of Stroke: An
Integrative Review
ABSTRACT
Stroke remains one of the leading causes of disability and mortality worldwide. During the acute phase,
the affected brain tissue—particularly the ischemic penumbra—offers a critical therapeutic window in
which pharmacological interventions can potentially limit neuronal injury. In this context, various
neuroprotective strategies have been proposed to modulate key pathophysiological processes such as
oxidative stress, excitotoxicity, inflammation, and apoptosis. This integrative review examines recent
evidence on the use of pharmacological neuroprotective agents in both ischemic and hemorrhagic stroke,
encompassing findings from preclinical studies and clinical trials. Agents such as citicoline, edaravone,
minocycline, and NA-1 have demonstrated neuroprotective effects, which appear to be influenced by
the timing of administration, stroke subtype, and their use in combination with reperfusion therapies.
Although some of these interventions have shown promising results in clinical settings, their translation
into routine practice remains limited by factors such as narrow therapeutic windows, patient
heterogeneity, and the need for more robust clinical evidence. Neuroprotection represents a promising
adjunctive approach in acute stroke care, but its successful integration into standard protocols will
depend on future studies that identify predictive response profiles and define standardized treatment
strategies.
Keywords: stroke, neuroprotection, neuroprotective agents, brain ischemia, pharmacology, citicoline.
Artículo recibido 02 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 29 setiembre 2025
pág. 5810
INTRODUCCIÓN
El accidente cerebrovascular (ACV) continúa siendo una de las principales causas de muerte y
discapacidad en el mundo.1 De acuerdo con datos recientes de la World Stroke Organization, más de 13
millones de personas experimentan un ACV cada año, y aproximadamente 5.5 millones de ellas
fallecen.1 Esta entidad nosológica se presenta de forma súbita y puede adoptar dos formas principales:
La variante isquémica, que constituye aproximadamente el 80 % de los casos, se origina por la oclusión
de una arteria cerebral, lo que compromete el suministro de oxígeno y nutrientes al tejido nervioso.1 En
contraste, el ACV hemorrágico, menos frecuente pero generalmente más grave, se caracteriza por la
ruptura de un vaso sanguíneo intracraneal, con hemorragia en el parénquima cerebral o en los espacios
meníngeos, lo que conlleva un rápido deterioro neurológico.1 Ambos subtipos comparten un
denominador común: la rapidez con que se actúe desde el inicio del evento determina la magnitud de
las secuelas neurológicas.2 En la actualidad, la fase aguda del ACV (que comprende las primeras horas
desde el inicio de los síntomas) es reconocida como una ventana crítica en la que se definen las
posibilidades de recuperación funcional.2 La evidencia ha demostrado que cada minuto de isquemia
cerebral implica la pérdida de 1.9 millones de neuronas, lo que justifica la necesidad de intervenciones
precoces y coordinadas. La atención en esta etapa debe enfocarse tanto en estabilizar al paciente como
en minimizar la progresión del daño cerebral.2
El tratamiento estándar del ACV isquémico se basa actualmente en dos pilares: la administración de
fibrinolíticos intravenosos (como el activador tisular del plasminógeno, rt-PA) dentro de una ventana de
hasta 4.5 horas, y la trombectomía mecánica en pacientes seleccionados con oclusión de grandes vasos,
incluso hasta 24 horas posterior al inicio del evento.3 En el caso del ACV hemorrágico, las estrategias
terapéuticas incluyen control estricto de la presión arterial, neurocirugía en casos específicos y manejo
intensivo en unidades especializadas de ictus.3 Sin embargo, a pesar del progreso alcanzado, estas
intervenciones están condicionadas por limitaciones clínicas y logísticas: acceso limitado, ventanas
terapéuticas estrechas y riesgo de complicaciones.4 Por ello, se ha intensificado el interés en el desarrollo
de estrategias farmacológicas complementarias orientadas a la neuroprotección, capaces de preservar el
tejido cerebral viable (la llamada “zona de penumbra”) y reducir la cascada de daño secundario que
sigue al evento isquémico o hemorrágico.4 Estas estrategias incluyen fármacos antioxidantes,
INTRODUCCIÓN
El accidente cerebrovascular (ACV) continúa siendo una de las principales causas de muerte y
discapacidad en el mundo.1 De acuerdo con datos recientes de la World Stroke Organization, más de 13
millones de personas experimentan un ACV cada año, y aproximadamente 5.5 millones de ellas
fallecen.1 Esta entidad nosológica se presenta de forma súbita y puede adoptar dos formas principales:
La variante isquémica, que constituye aproximadamente el 80 % de los casos, se origina por la oclusión
de una arteria cerebral, lo que compromete el suministro de oxígeno y nutrientes al tejido nervioso.1 En
contraste, el ACV hemorrágico, menos frecuente pero generalmente más grave, se caracteriza por la
ruptura de un vaso sanguíneo intracraneal, con hemorragia en el parénquima cerebral o en los espacios
meníngeos, lo que conlleva un rápido deterioro neurológico.1 Ambos subtipos comparten un
denominador común: la rapidez con que se actúe desde el inicio del evento determina la magnitud de
las secuelas neurológicas.2 En la actualidad, la fase aguda del ACV (que comprende las primeras horas
desde el inicio de los síntomas) es reconocida como una ventana crítica en la que se definen las
posibilidades de recuperación funcional.2 La evidencia ha demostrado que cada minuto de isquemia
cerebral implica la pérdida de 1.9 millones de neuronas, lo que justifica la necesidad de intervenciones
precoces y coordinadas. La atención en esta etapa debe enfocarse tanto en estabilizar al paciente como
en minimizar la progresión del daño cerebral.2
El tratamiento estándar del ACV isquémico se basa actualmente en dos pilares: la administración de
fibrinolíticos intravenosos (como el activador tisular del plasminógeno, rt-PA) dentro de una ventana de
hasta 4.5 horas, y la trombectomía mecánica en pacientes seleccionados con oclusión de grandes vasos,
incluso hasta 24 horas posterior al inicio del evento.3 En el caso del ACV hemorrágico, las estrategias
terapéuticas incluyen control estricto de la presión arterial, neurocirugía en casos específicos y manejo
intensivo en unidades especializadas de ictus.3 Sin embargo, a pesar del progreso alcanzado, estas
intervenciones están condicionadas por limitaciones clínicas y logísticas: acceso limitado, ventanas
terapéuticas estrechas y riesgo de complicaciones.4 Por ello, se ha intensificado el interés en el desarrollo
de estrategias farmacológicas complementarias orientadas a la neuroprotección, capaces de preservar el
tejido cerebral viable (la llamada “zona de penumbra”) y reducir la cascada de daño secundario que
sigue al evento isquémico o hemorrágico.4 Estas estrategias incluyen fármacos antioxidantes,
pág. 5811
antiinflamatorios, moduladores de canales iónicos, agentes con acción antiapoptótica, y
neuroprotectores clásicos como la citicolina, minociclina y estatinas, entre otros. Aunque varias de estas
moléculas han demostrado eficacia en modelos experimentales, su validación clínica definitiva sigue
siendo un desafío abierto.4 El objetivo de esta revisión integrativa es identificar, sintetizar y analizar
críticamente las principales estrategias farmacológicas dirigidas a la preservación neuronal en la fase
aguda del accidente cerebrovascular, tanto isquémico como hemorrágico, basándose en la literatura
científica publicada en los últimos cinco años. Se busca con ello contribuir a una comprensión
actualizada del potencial terapéutico de la neuroprotección y su eventual integración en la práctica
clínica.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión integrativa de la literatura centrada en estrategias farmacológicas de
neuroprotección aplicables en la fase aguda del accidente cerebrovascular (ACV). Este tipo de revisión
permite integrar evidencia proveniente de estudios preclínicos, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas
previas y guías clínicas, proporcionando una visión holística y crítica sobre el tema. Para ello, se
consultaron las siguientes bases de datos biomédicas reconocidas por su rigurosidad y alcance: PubMed,
SCOPUS, MEDLINE, SciELO, Elsevier, Cochrane Library, y Dimensions AI, además de artículos
seleccionados de revistas especializadas en neurología clínica y neurociencias.
La búsqueda se estructuró empleando descriptores controlados y términos libres en inglés y español. Se
utilizaron combinaciones de palabras clave como: neuroprotección, accidente cerebrovascular agudo,
ACV isquémico, fase aguda del ACV, citicolina, edaravona, cerebrolysin, estrés oxidativo,
excitotoxicidad, fingolimod, minociclina, reperfusión cerebral, stroke, acute stroke, neuroprotection,
ischemic stroke, oxidative stress, NMDA antagonists, calcium regulation, microglial activation y
antiapoptotic agents. Se incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos
clínicos aleatorizados, estudios preclínicos relevantes y guías de práctica clínica que abordaran
mecanismos fisiopatológicos del daño cerebral agudo y estrategias de neuroprotección aplicables en el
contexto del ACV, tanto isquémico como hemorrágico. Se consideraron estudios en idioma inglés o
español con acceso a texto completo. Se excluyeron artículos duplicados, comunicaciones breves sin
validación científica, revisiones narrativas sin metodología explícita, estudios centrados exclusivamente
antiinflamatorios, moduladores de canales iónicos, agentes con acción antiapoptótica, y
neuroprotectores clásicos como la citicolina, minociclina y estatinas, entre otros. Aunque varias de estas
moléculas han demostrado eficacia en modelos experimentales, su validación clínica definitiva sigue
siendo un desafío abierto.4 El objetivo de esta revisión integrativa es identificar, sintetizar y analizar
críticamente las principales estrategias farmacológicas dirigidas a la preservación neuronal en la fase
aguda del accidente cerebrovascular, tanto isquémico como hemorrágico, basándose en la literatura
científica publicada en los últimos cinco años. Se busca con ello contribuir a una comprensión
actualizada del potencial terapéutico de la neuroprotección y su eventual integración en la práctica
clínica.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión integrativa de la literatura centrada en estrategias farmacológicas de
neuroprotección aplicables en la fase aguda del accidente cerebrovascular (ACV). Este tipo de revisión
permite integrar evidencia proveniente de estudios preclínicos, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas
previas y guías clínicas, proporcionando una visión holística y crítica sobre el tema. Para ello, se
consultaron las siguientes bases de datos biomédicas reconocidas por su rigurosidad y alcance: PubMed,
SCOPUS, MEDLINE, SciELO, Elsevier, Cochrane Library, y Dimensions AI, además de artículos
seleccionados de revistas especializadas en neurología clínica y neurociencias.
La búsqueda se estructuró empleando descriptores controlados y términos libres en inglés y español. Se
utilizaron combinaciones de palabras clave como: neuroprotección, accidente cerebrovascular agudo,
ACV isquémico, fase aguda del ACV, citicolina, edaravona, cerebrolysin, estrés oxidativo,
excitotoxicidad, fingolimod, minociclina, reperfusión cerebral, stroke, acute stroke, neuroprotection,
ischemic stroke, oxidative stress, NMDA antagonists, calcium regulation, microglial activation y
antiapoptotic agents. Se incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos
clínicos aleatorizados, estudios preclínicos relevantes y guías de práctica clínica que abordaran
mecanismos fisiopatológicos del daño cerebral agudo y estrategias de neuroprotección aplicables en el
contexto del ACV, tanto isquémico como hemorrágico. Se consideraron estudios en idioma inglés o
español con acceso a texto completo. Se excluyeron artículos duplicados, comunicaciones breves sin
validación científica, revisiones narrativas sin metodología explícita, estudios centrados exclusivamente
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en prevención secundaria o rehabilitación post-ACV, y aquellos con población exclusivamente crónica
o subaguda.
La revisión abarcó literatura publicada en los últimos 5 años, con énfasis en estudios recientes que
aportaran evidencia relevante y actualizada sobre los mecanismos celulares del daño neuronal agudo y
los enfoques terapéuticos emergentes en neuroprotección.
Fisiopatología del daño neuronal agudo en el acv
El accidente cerebrovascular (ACV), tanto isquémico como hemorrágico, desencadena una serie de
eventos patológicos que culminan en daño neuronal agudo.5 En el caso del ACV isquémico, la
interrupción súbita del flujo sanguíneo cerebral da inicio a una compleja cascada bioquímica.5 La
hipoxia resultante conlleva un déficit energético severo por la disminución de la producción de ATP, lo
que a su vez provoca la inactivación de bombas iónicas dependientes de energía y una subsecuente
despolarización neuronal.6 Esta despolarización favorece la liberación masiva de glutamato en el espacio
sináptico, lo que activa receptores ionotrópicos como NMDA y AMPA, facilitando la entrada
descontrolada de calcio y sodio al interior celular. Este fenómeno, conocido como excitotoxicidad,
induce edema citotóxico y contribuye a la muerte neuronal.6 Paralelamente, se genera un exceso de
especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan estructuras celulares esenciales como lípidos de
membrana, proteínas estructurales y ADN nuclear, exacerbando la disfunción mitocondrial y
perpetuando el daño celular.7 La respuesta inflamatoria se activa rápidamente a través de la microglía,
que libera mediadores proinflamatorios como interleucinas y factores de necrosis tumoral, los cuales
aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y amplifican la lesión tisular.8 Esta secuencia
de eventos también promueve la vía intrínseca de la apoptosis, en la que se activan caspasas y proteínas
proapoptóticas mitocondriales, conduciendo a la muerte celular programada.8
En el contexto del ACV hemorrágico, el daño neuronal se ve potenciado por la formación de hematomas
intracraneales, los cuales ejercen un efecto mecánico directo al comprimir el parénquima cerebral,
elevando la presión intracraneal y favoreciendo la herniación cerebral.9 Además, la descomposición de
los productos hemáticos como la hemoglobina y el hierro intracelular contribuye al estrés oxidativo y
promueve una respuesta inflamatoria secundaria.9 Estos efectos se agravan por la alteración de la
en prevención secundaria o rehabilitación post-ACV, y aquellos con población exclusivamente crónica
o subaguda.
La revisión abarcó literatura publicada en los últimos 5 años, con énfasis en estudios recientes que
aportaran evidencia relevante y actualizada sobre los mecanismos celulares del daño neuronal agudo y
los enfoques terapéuticos emergentes en neuroprotección.
Fisiopatología del daño neuronal agudo en el acv
El accidente cerebrovascular (ACV), tanto isquémico como hemorrágico, desencadena una serie de
eventos patológicos que culminan en daño neuronal agudo.5 En el caso del ACV isquémico, la
interrupción súbita del flujo sanguíneo cerebral da inicio a una compleja cascada bioquímica.5 La
hipoxia resultante conlleva un déficit energético severo por la disminución de la producción de ATP, lo
que a su vez provoca la inactivación de bombas iónicas dependientes de energía y una subsecuente
despolarización neuronal.6 Esta despolarización favorece la liberación masiva de glutamato en el espacio
sináptico, lo que activa receptores ionotrópicos como NMDA y AMPA, facilitando la entrada
descontrolada de calcio y sodio al interior celular. Este fenómeno, conocido como excitotoxicidad,
induce edema citotóxico y contribuye a la muerte neuronal.6 Paralelamente, se genera un exceso de
especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan estructuras celulares esenciales como lípidos de
membrana, proteínas estructurales y ADN nuclear, exacerbando la disfunción mitocondrial y
perpetuando el daño celular.7 La respuesta inflamatoria se activa rápidamente a través de la microglía,
que libera mediadores proinflamatorios como interleucinas y factores de necrosis tumoral, los cuales
aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y amplifican la lesión tisular.8 Esta secuencia
de eventos también promueve la vía intrínseca de la apoptosis, en la que se activan caspasas y proteínas
proapoptóticas mitocondriales, conduciendo a la muerte celular programada.8
En el contexto del ACV hemorrágico, el daño neuronal se ve potenciado por la formación de hematomas
intracraneales, los cuales ejercen un efecto mecánico directo al comprimir el parénquima cerebral,
elevando la presión intracraneal y favoreciendo la herniación cerebral.9 Además, la descomposición de
los productos hemáticos como la hemoglobina y el hierro intracelular contribuye al estrés oxidativo y
promueve una respuesta inflamatoria secundaria.9 Estos efectos se agravan por la alteración de la
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microcirculación cerebral, que impide una adecuada perfusión en las zonas perilesionales,
incrementando la magnitud del daño isquémico.
El conocimiento detallado de estos mecanismos patofisiológicos es fundamental para el desarrollo de
estrategias terapéuticas que limiten la progresión del daño neurológico y optimicen la recuperación
funcional del paciente con ACV.
Mecanismos de la neuroprotección.
La neuroprotección en el contexto del accidente cerebrovascular (ACV) busca interrumpir las cascadas
moleculares responsables del daño neuronal y favorecer la recuperación funcional del tejido cerebral.10
Diversos mecanismos han sido explorados con el objetivo de mitigar la lesión tanto en eventos
isquémicos como hemorrágicos, abarcando desde la inhibición de procesos neurotóxicos hasta la
promoción de la neuroregeneración.10
Modulación del glutamato y excitotoxicidad
Uno de los blancos terapéuticos primarios es la excitotoxicidad inducida por la liberación excesiva de
glutamato, que activa receptores NMDA y AMPA favoreciendo la entrada masiva de calcio a la
neurona.11 Agentes como la memantina, modulador no competitivo de NMDA, y el perampanel,
antagonista de AMPA, han demostrado en modelos preclínicos una reducción significativa del volumen
del infarto cerebral.12 No obstante, su aplicación clínica ha sido limitada debido a efectos adversos sobre
la función cognitiva.11
Inhibición del estrés oxidativo
El estrés oxidativo constituye un mecanismo central en el daño neuronal agudo. En este contexto, la
edaravona ha mostrado eficacia al neutralizar especies reactivas de oxígeno (ROS), preservando tanto
neuronas como células endoteliales, especialmente cuando se administra junto a terapias trombolíticas.13
De manera complementaria, la N-acetilcisteína actúa como precursor del glutatión, antioxidante
endógeno que contribuye a mantener la homeostasis redox intracelular y disminuir el daño oxidativo.13
Regulación del calcio intracelular y protección mitocondrial
La homeostasis del calcio es crítica para la viabilidad neuronal.14 Fármacos como la nimodipina, un
bloqueador de los canales de calcio, han sido empleados para mejorar el flujo sanguíneo cerebral, aunque
sus beneficios en ACV son aún discutidos.15 Por otro lado, la citicolina ha demostrado efectos
microcirculación cerebral, que impide una adecuada perfusión en las zonas perilesionales,
incrementando la magnitud del daño isquémico.
El conocimiento detallado de estos mecanismos patofisiológicos es fundamental para el desarrollo de
estrategias terapéuticas que limiten la progresión del daño neurológico y optimicen la recuperación
funcional del paciente con ACV.
Mecanismos de la neuroprotección.
La neuroprotección en el contexto del accidente cerebrovascular (ACV) busca interrumpir las cascadas
moleculares responsables del daño neuronal y favorecer la recuperación funcional del tejido cerebral.10
Diversos mecanismos han sido explorados con el objetivo de mitigar la lesión tanto en eventos
isquémicos como hemorrágicos, abarcando desde la inhibición de procesos neurotóxicos hasta la
promoción de la neuroregeneración.10
Modulación del glutamato y excitotoxicidad
Uno de los blancos terapéuticos primarios es la excitotoxicidad inducida por la liberación excesiva de
glutamato, que activa receptores NMDA y AMPA favoreciendo la entrada masiva de calcio a la
neurona.11 Agentes como la memantina, modulador no competitivo de NMDA, y el perampanel,
antagonista de AMPA, han demostrado en modelos preclínicos una reducción significativa del volumen
del infarto cerebral.12 No obstante, su aplicación clínica ha sido limitada debido a efectos adversos sobre
la función cognitiva.11
Inhibición del estrés oxidativo
El estrés oxidativo constituye un mecanismo central en el daño neuronal agudo. En este contexto, la
edaravona ha mostrado eficacia al neutralizar especies reactivas de oxígeno (ROS), preservando tanto
neuronas como células endoteliales, especialmente cuando se administra junto a terapias trombolíticas.13
De manera complementaria, la N-acetilcisteína actúa como precursor del glutatión, antioxidante
endógeno que contribuye a mantener la homeostasis redox intracelular y disminuir el daño oxidativo.13
Regulación del calcio intracelular y protección mitocondrial
La homeostasis del calcio es crítica para la viabilidad neuronal.14 Fármacos como la nimodipina, un
bloqueador de los canales de calcio, han sido empleados para mejorar el flujo sanguíneo cerebral, aunque
sus beneficios en ACV son aún discutidos.15 Por otro lado, la citicolina ha demostrado efectos
pág. 5814
neuroprotectores al estabilizar las membranas neuronales, restaurar fosfolípidos y reducir la producción
de ROS, con evidencia clínica que respalda su uso en el ACV agudo.16
Inflamación neurovascular y microglía
La inflamación es un componente clave en la progresión del daño cerebral post-ACV.17 La minociclina,
con propiedades antiinflamatorias, ha demostrado capacidad para inhibir la activación microglial y
reducir la producción de citoquinas como la IL-1β. Estudios clínicos han mostrado mejorías funcionales
mediante escalas como la NIHSS y la Rankin modificada. El fingolimod,18 por su parte, ha evidenciado
efectos beneficiosos en modelos preclínicos de ACV hemorrágico, al reducir la infiltración de linfocitos
y el edema cerebral mediante la modulación del eje inmunoinflamatorio.19
Apoptosis y señalización celular
Los eventos apoptóticos son responsables de una proporción significativa de la muerte neuronal en el
ACV.20 Inhibidores de caspasas como el Z-VAD-FMK han mostrado eficacia en modelos animales al
reducir la apoptosis neuronal, aunque su viabilidad clínica aún presenta desafíos.21 La proteína
chaperona HSP27 también ha sido estudiada por su capacidad para interferir con proteínas
proapoptóticas como Bim, actuando como un regulador endógeno de la muerte celular programada.22
Plasticidad sináptica y regeneración axonal
La fase de recuperación neurológica tras un ACV requiere de procesos activos de neuroplasticidad y
regeneración.23 El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) ha sido identificado como un
modulador clave en la supervivencia neuronal y la reorganización sináptica, aunque su aplicación clínica
todavía se encuentra en investigación mediante vectores virales.24 En contraste, la cerebrolisina, una
mezcla de péptidos neurotróficos, ha mostrado eficacia en ensayos clínicos de fase III al mejorar la
recuperación funcional en la etapa subaguda del ACV.25
Aplicación clínica de la neuroprotección en el acv.
La implementación de estrategias neuroprotectoras en pacientes con accidente cerebrovascular (ACV)
ha sido objeto de intensa investigación, con resultados variables según el momento de la intervención,
el tipo de terapia combinada y las características individuales del paciente.26 Aunque múltiples
compuestos han demostrado eficacia en modelos preclínicos, su traslación a la práctica clínica enfrenta
importantes desafíos metodológicos y logísticos.27
neuroprotectores al estabilizar las membranas neuronales, restaurar fosfolípidos y reducir la producción
de ROS, con evidencia clínica que respalda su uso en el ACV agudo.16
Inflamación neurovascular y microglía
La inflamación es un componente clave en la progresión del daño cerebral post-ACV.17 La minociclina,
con propiedades antiinflamatorias, ha demostrado capacidad para inhibir la activación microglial y
reducir la producción de citoquinas como la IL-1β. Estudios clínicos han mostrado mejorías funcionales
mediante escalas como la NIHSS y la Rankin modificada. El fingolimod,18 por su parte, ha evidenciado
efectos beneficiosos en modelos preclínicos de ACV hemorrágico, al reducir la infiltración de linfocitos
y el edema cerebral mediante la modulación del eje inmunoinflamatorio.19
Apoptosis y señalización celular
Los eventos apoptóticos son responsables de una proporción significativa de la muerte neuronal en el
ACV.20 Inhibidores de caspasas como el Z-VAD-FMK han mostrado eficacia en modelos animales al
reducir la apoptosis neuronal, aunque su viabilidad clínica aún presenta desafíos.21 La proteína
chaperona HSP27 también ha sido estudiada por su capacidad para interferir con proteínas
proapoptóticas como Bim, actuando como un regulador endógeno de la muerte celular programada.22
Plasticidad sináptica y regeneración axonal
La fase de recuperación neurológica tras un ACV requiere de procesos activos de neuroplasticidad y
regeneración.23 El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) ha sido identificado como un
modulador clave en la supervivencia neuronal y la reorganización sináptica, aunque su aplicación clínica
todavía se encuentra en investigación mediante vectores virales.24 En contraste, la cerebrolisina, una
mezcla de péptidos neurotróficos, ha mostrado eficacia en ensayos clínicos de fase III al mejorar la
recuperación funcional en la etapa subaguda del ACV.25
Aplicación clínica de la neuroprotección en el acv.
La implementación de estrategias neuroprotectoras en pacientes con accidente cerebrovascular (ACV)
ha sido objeto de intensa investigación, con resultados variables según el momento de la intervención,
el tipo de terapia combinada y las características individuales del paciente.26 Aunque múltiples
compuestos han demostrado eficacia en modelos preclínicos, su traslación a la práctica clínica enfrenta
importantes desafíos metodológicos y logísticos.27
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Momento de inicio y ventana terapéutica
La eficacia de los neuroprotectores depende críticamente del tiempo de inicio de la intervención.28 La
ventana terapéutica óptima se sitúa entre las 3 y 6 horas posteriores al evento, periodo que coincide con
la fase de penumbra isquémica, en la que el tejido cerebral aún es potencialmente recuperable.29 En
estudios experimentales, la administración temprana de citicolina o edaravona ha logrado reducir el
volumen del infarto entre un 20% y un 30%. En el entorno clínico, la administración de fármacos
neuroprotectores durante las primeras 72 horas ha mostrado beneficios funcionales significativos, con
mejorías observadas a los 90 días post-ACV.30
Sinergia con terapias de reperfusión
El efecto neuroprotector se potencia cuando se combina con intervenciones de reperfusión, como la
trombólisis con activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) o la trombectomía mecánica.31
La combinación de citicolina con rtPA ha demostrado reducir la peroxidación lipídica y el daño
oxidativo asociado a la reperfusión. De igual manera, la combinación de edavarona o citicolina con
trombectomía, evaluada en el estudio CERECAP, mostró una mayor probabilidad de alcanzar
independencia funcional (escala de Rankin modificada ≤2) en comparación con la trombectomía
aislada.32 Asimismo, edaravona ha evidenciado beneficios al mejorar la integridad de la
microcirculación cerebral y disminuir el edema en el contexto del ACV isquémico cuando se administra
junto con trombólisis.32
Limitaciones para la aplicación clínica
Pese al potencial terapéutico, la implementación clínica de neuroprotectores se ve limitada por varios
factores.31 La principal barrera es la estrecha ventana terapéutica: solo entre el 8% y el 12% de los
pacientes con ACV acceden a atención especializada dentro del intervalo crítico de 3 a 6 horas. Además,
la heterogeneidad etiológica de los ACV (como los eventos cardioembólicos versus aterotrombóticos)
condiciona la respuesta a los agentes neuroprotectores, dificultando la generalización de los resultados.
Finalmente, la eficacia observada en modelos preclínicos no siempre se ha replicado en humanos.11
Fármacos como la nimodipina, con buenos resultados experimentales, no han demostrado beneficio
significativo en ensayos clínicos de fase III, en parte por deficiencias en el diseño metodológico, la
selección de pacientes y la estandarización de las intervenciones.33
Momento de inicio y ventana terapéutica
La eficacia de los neuroprotectores depende críticamente del tiempo de inicio de la intervención.28 La
ventana terapéutica óptima se sitúa entre las 3 y 6 horas posteriores al evento, periodo que coincide con
la fase de penumbra isquémica, en la que el tejido cerebral aún es potencialmente recuperable.29 En
estudios experimentales, la administración temprana de citicolina o edaravona ha logrado reducir el
volumen del infarto entre un 20% y un 30%. En el entorno clínico, la administración de fármacos
neuroprotectores durante las primeras 72 horas ha mostrado beneficios funcionales significativos, con
mejorías observadas a los 90 días post-ACV.30
Sinergia con terapias de reperfusión
El efecto neuroprotector se potencia cuando se combina con intervenciones de reperfusión, como la
trombólisis con activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) o la trombectomía mecánica.31
La combinación de citicolina con rtPA ha demostrado reducir la peroxidación lipídica y el daño
oxidativo asociado a la reperfusión. De igual manera, la combinación de edavarona o citicolina con
trombectomía, evaluada en el estudio CERECAP, mostró una mayor probabilidad de alcanzar
independencia funcional (escala de Rankin modificada ≤2) en comparación con la trombectomía
aislada.32 Asimismo, edaravona ha evidenciado beneficios al mejorar la integridad de la
microcirculación cerebral y disminuir el edema en el contexto del ACV isquémico cuando se administra
junto con trombólisis.32
Limitaciones para la aplicación clínica
Pese al potencial terapéutico, la implementación clínica de neuroprotectores se ve limitada por varios
factores.31 La principal barrera es la estrecha ventana terapéutica: solo entre el 8% y el 12% de los
pacientes con ACV acceden a atención especializada dentro del intervalo crítico de 3 a 6 horas. Además,
la heterogeneidad etiológica de los ACV (como los eventos cardioembólicos versus aterotrombóticos)
condiciona la respuesta a los agentes neuroprotectores, dificultando la generalización de los resultados.
Finalmente, la eficacia observada en modelos preclínicos no siempre se ha replicado en humanos.11
Fármacos como la nimodipina, con buenos resultados experimentales, no han demostrado beneficio
significativo en ensayos clínicos de fase III, en parte por deficiencias en el diseño metodológico, la
selección de pacientes y la estandarización de las intervenciones.33
pág. 5816
El abordaje neuroprotector en el accidente cerebrovascular (ACV) requiere consideraciones particulares
según la población afectada.34 Diferencias en la fisiología cerebral, comorbilidades y farmacocinética
influyen significativamente en la respuesta terapéutica. A continuación, se describen los principales
hallazgos en poblaciones especiales como niños, adultos mayores y pacientes con enfermedades
crónicas.35
Accidente cerebrovascular en población pediátrica
Aunque el ACV en niños es menos frecuente que en adultos, representa una causa importante de
discapacidad neurológica en la infancia.36 La Cerebrolysina®, una mezcla de péptidos neurotróficos ha
mostrado resultados preliminares alentadores en estudios piloto, mejorando la recuperación motora en
pacientes pediátricos con eventos isquémicos.37 Las dosis utilizadas en este contexto oscilan entre 0.1 y
0.2 mL/kg/día. Sin embargo, la evidencia aún es limitada, debido a la ausencia de ensayos clínicos
aleatorizados y a las preocupaciones sobre los posibles efectos a largo plazo en el neurodesarrollo.37
Pacientes de edad avanzada
En individuos mayores de 80 años, la neuroprotección debe abordarse con cautela debido a la mayor
carga de comorbilidades y alteraciones farmacodinámicas.38 La edaravona ha demostrado ser segura en
dosis ajustadas (30 mg cada 12 horas), aunque su eficacia es inferior en comparación con pacientes más
jóvenes. Por otro lado, la citicolina ha mostrado beneficios moderados en la recuperación cognitiva post-
ACV, de acuerdo con metaanálisis recientes. No obstante, en esta población existe un mayor riesgo de
interacciones farmacológicas, lo cual limita su uso indiscriminado.39
Neuroprotección en pacientes con comorbilidades
En pacientes con enfermedades crónicas como diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial, el entorno
neuroinflamatorio y metabólico altera la evolución del ACV y condiciona la eficacia de las estrategias
neuroprotectoras.40 En el contexto de hiperglucemia, la administración de insulina no solo tiene un
efecto glucorregulador, sino que también ejerce una acción neuroprotectora indirecta al mitigar el estrés
glucolítico y reducir la producción de radicales libres.41 En modelos de ACV hemorrágico en pacientes
hipertensos, el fingolimod ha demostrado reducir el edema perihematomal y mejorar la viabilidad
tisular, lo cual lo posiciona como un candidato terapéutico prometedor en este subgrupo de pacientes.42
El abordaje neuroprotector en el accidente cerebrovascular (ACV) requiere consideraciones particulares
según la población afectada.34 Diferencias en la fisiología cerebral, comorbilidades y farmacocinética
influyen significativamente en la respuesta terapéutica. A continuación, se describen los principales
hallazgos en poblaciones especiales como niños, adultos mayores y pacientes con enfermedades
crónicas.35
Accidente cerebrovascular en población pediátrica
Aunque el ACV en niños es menos frecuente que en adultos, representa una causa importante de
discapacidad neurológica en la infancia.36 La Cerebrolysina®, una mezcla de péptidos neurotróficos ha
mostrado resultados preliminares alentadores en estudios piloto, mejorando la recuperación motora en
pacientes pediátricos con eventos isquémicos.37 Las dosis utilizadas en este contexto oscilan entre 0.1 y
0.2 mL/kg/día. Sin embargo, la evidencia aún es limitada, debido a la ausencia de ensayos clínicos
aleatorizados y a las preocupaciones sobre los posibles efectos a largo plazo en el neurodesarrollo.37
Pacientes de edad avanzada
En individuos mayores de 80 años, la neuroprotección debe abordarse con cautela debido a la mayor
carga de comorbilidades y alteraciones farmacodinámicas.38 La edaravona ha demostrado ser segura en
dosis ajustadas (30 mg cada 12 horas), aunque su eficacia es inferior en comparación con pacientes más
jóvenes. Por otro lado, la citicolina ha mostrado beneficios moderados en la recuperación cognitiva post-
ACV, de acuerdo con metaanálisis recientes. No obstante, en esta población existe un mayor riesgo de
interacciones farmacológicas, lo cual limita su uso indiscriminado.39
Neuroprotección en pacientes con comorbilidades
En pacientes con enfermedades crónicas como diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial, el entorno
neuroinflamatorio y metabólico altera la evolución del ACV y condiciona la eficacia de las estrategias
neuroprotectoras.40 En el contexto de hiperglucemia, la administración de insulina no solo tiene un
efecto glucorregulador, sino que también ejerce una acción neuroprotectora indirecta al mitigar el estrés
glucolítico y reducir la producción de radicales libres.41 En modelos de ACV hemorrágico en pacientes
hipertensos, el fingolimod ha demostrado reducir el edema perihematomal y mejorar la viabilidad
tisular, lo cual lo posiciona como un candidato terapéutico prometedor en este subgrupo de pacientes.42
pág. 5817
ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS NEUROPROTECTORAS
Fármacos utilizados en ACV isquémico
Edaravona
La edaravona se destaca por su capacidad antioxidante, neutralizando los radicales libres y reduciendo
el daño ocasionado por el estrés oxidativo en el tejido cerebral comprometido por isquemia.43 Al
combinarse con dexborneol, su acción se ve potenciada gracias a la regulación de las respuestas
inflamatorias, lo que favorece la protección y estabilidad de la barrera hematoencefálica.43,44 Este
fármaco ha sido aprobado en Japón para el tratamiento del ACV isquémico agudo y se posiciona como
uno de los neuroprotectores con mayor evidencia clínica disponible en la práctica hospitalaria
asiática.43,44
Citicolina
La citicolina actúa estabilizando las membranas neuronales mediante el aumento de la síntesis de
fosfolípidos, reduciendo los niveles de ácidos grasos libres y limitando el daño oxidativo en el tejido
cerebral isquémico.13 Además, mejora la síntesis de acetilcolina y tiene efectos antiplaquetarios y
antiinflamatorios, que contribuyen a la neuroprotección y a la recuperación funcional.31,45 Aunque su
eficacia ha mostrado variabilidad en los ensayos clínicos, su amplio margen de seguridad y bajo costo
han consolidado su uso como coadyuvante terapéutico en múltiples protocolos internacionales.26
NA-1 (nerinetide)
NA-1 (nerinetide) es un eicosapéptido que impide la unión entre la proteína postsináptica PSD-95 y los
receptores NMDA, lo que bloquea la señal neurotóxica mediada por la óxido nítrico sintasa neuronal
(nNOS) y contribuye a reducir el daño neuronal en la región de penumbra isquémica.46 Su eficacia fue
resaltada en el estudio ESCAPE-NA1, donde mostró beneficios en pacientes con trombectomía sin
exposición a alteplasa, abriendo un nuevo horizonte en neuroprotección dirigida.46
Ácido úrico
El ácido úrico es el antioxidante endógeno más importante presente en el plasma humano, con la
capacidad de neutralizar radicales libres como el hidroxilo y el peroxinitrito, lo que ayuda a disminuir
el estrés oxidativo y proteger las neuronas durante episodios de isquemia cerebral. Además, influye en
el transporte de glutamato en las células gliales, contribuyendo así a disminuir la excitotoxicidad
ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS NEUROPROTECTORAS
Fármacos utilizados en ACV isquémico
Edaravona
La edaravona se destaca por su capacidad antioxidante, neutralizando los radicales libres y reduciendo
el daño ocasionado por el estrés oxidativo en el tejido cerebral comprometido por isquemia.43 Al
combinarse con dexborneol, su acción se ve potenciada gracias a la regulación de las respuestas
inflamatorias, lo que favorece la protección y estabilidad de la barrera hematoencefálica.43,44 Este
fármaco ha sido aprobado en Japón para el tratamiento del ACV isquémico agudo y se posiciona como
uno de los neuroprotectores con mayor evidencia clínica disponible en la práctica hospitalaria
asiática.43,44
Citicolina
La citicolina actúa estabilizando las membranas neuronales mediante el aumento de la síntesis de
fosfolípidos, reduciendo los niveles de ácidos grasos libres y limitando el daño oxidativo en el tejido
cerebral isquémico.13 Además, mejora la síntesis de acetilcolina y tiene efectos antiplaquetarios y
antiinflamatorios, que contribuyen a la neuroprotección y a la recuperación funcional.31,45 Aunque su
eficacia ha mostrado variabilidad en los ensayos clínicos, su amplio margen de seguridad y bajo costo
han consolidado su uso como coadyuvante terapéutico en múltiples protocolos internacionales.26
NA-1 (nerinetide)
NA-1 (nerinetide) es un eicosapéptido que impide la unión entre la proteína postsináptica PSD-95 y los
receptores NMDA, lo que bloquea la señal neurotóxica mediada por la óxido nítrico sintasa neuronal
(nNOS) y contribuye a reducir el daño neuronal en la región de penumbra isquémica.46 Su eficacia fue
resaltada en el estudio ESCAPE-NA1, donde mostró beneficios en pacientes con trombectomía sin
exposición a alteplasa, abriendo un nuevo horizonte en neuroprotección dirigida.46
Ácido úrico
El ácido úrico es el antioxidante endógeno más importante presente en el plasma humano, con la
capacidad de neutralizar radicales libres como el hidroxilo y el peroxinitrito, lo que ayuda a disminuir
el estrés oxidativo y proteger las neuronas durante episodios de isquemia cerebral. Además, influye en
el transporte de glutamato en las células gliales, contribuyendo así a disminuir la excitotoxicidad
pág. 5818
neuronal.47 Evaluado en el ensayo URICO-ICTUS como complemento a la trombólisis, mostró efectos
beneficiosos particularmente en mujeres, y continúa en estudio como antioxidante coadyuvante en la
reperfusión.48
Fármacos utilizados en ACV hemorrágico
Deferoxamina
La deferoxamina es un quelante de hierro que actúa inhibiendo la toxicidad mediada por radicales libres
derivados del hierro liberado tras la degradación de la hemoglobina en el parénquima cerebral.32 Esta
acción mitiga la peroxidación lipídica y la activación de microglía, limitando el daño secundario
posthemorrágico.31 Su capacidad de reducir el edema perilesional y preservar la integridad neuronal la
posiciona como un candidato de interés para estrategias neuroprotectoras en hemorragias intracerebrales
espontáneas. 49
Estudios clínicos como el i-DEF (Intracerebral Hemorrhage Deferoxamine Trial) han demostrado su
seguridad en humanos y sugieren beneficios en funcionalidad neurológica, aunque se requieren ensayos
de fase III para confirmar su eficacia terapéutica.50
Estatinas (Atorvastatina y Simvastatina)
Más allá de su efecto hipolipemiante, las estatinas poseen propiedades pleiotrópicas con implicancia
neuroprotectora, como la modulación de la inflamación, reducción del estrés oxidativo y mejora de la
función endotelial.24 En el contexto de hemorragia intracerebral, se ha observado que su administración
temprana podría limitar la expansión del hematoma y favorecer la plasticidad sináptica y la
angiogénesis.40 Datos derivados de estudios observacionales y subanálisis de cohortes sugieren una
asociación entre el uso precoz de estatinas y una mejor recuperación funcional posthemorrágica, lo cual
ha motivado nuevas investigaciones controladas para validar estos hallazgos.40
Candesartán (antagonista de los receptores de angiotensina II tipo 1)
El candesartán, al bloquear los efectos neurotóxicos mediados por la angiotensina II, ha mostrado
propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas en modelos experimentales de
hemorragia cerebral.33 Este antagonismo reduce la ruptura de la barrera hematoencefálica, limita el
edema cerebral y mejora la perfusión regional, contribuyendo a la preservación neuronal. Estudios
preclínicos han evidenciado su efecto neuroprotector, y aunque su aplicación en humanos en el contexto
neuronal.47 Evaluado en el ensayo URICO-ICTUS como complemento a la trombólisis, mostró efectos
beneficiosos particularmente en mujeres, y continúa en estudio como antioxidante coadyuvante en la
reperfusión.48
Fármacos utilizados en ACV hemorrágico
Deferoxamina
La deferoxamina es un quelante de hierro que actúa inhibiendo la toxicidad mediada por radicales libres
derivados del hierro liberado tras la degradación de la hemoglobina en el parénquima cerebral.32 Esta
acción mitiga la peroxidación lipídica y la activación de microglía, limitando el daño secundario
posthemorrágico.31 Su capacidad de reducir el edema perilesional y preservar la integridad neuronal la
posiciona como un candidato de interés para estrategias neuroprotectoras en hemorragias intracerebrales
espontáneas. 49
Estudios clínicos como el i-DEF (Intracerebral Hemorrhage Deferoxamine Trial) han demostrado su
seguridad en humanos y sugieren beneficios en funcionalidad neurológica, aunque se requieren ensayos
de fase III para confirmar su eficacia terapéutica.50
Estatinas (Atorvastatina y Simvastatina)
Más allá de su efecto hipolipemiante, las estatinas poseen propiedades pleiotrópicas con implicancia
neuroprotectora, como la modulación de la inflamación, reducción del estrés oxidativo y mejora de la
función endotelial.24 En el contexto de hemorragia intracerebral, se ha observado que su administración
temprana podría limitar la expansión del hematoma y favorecer la plasticidad sináptica y la
angiogénesis.40 Datos derivados de estudios observacionales y subanálisis de cohortes sugieren una
asociación entre el uso precoz de estatinas y una mejor recuperación funcional posthemorrágica, lo cual
ha motivado nuevas investigaciones controladas para validar estos hallazgos.40
Candesartán (antagonista de los receptores de angiotensina II tipo 1)
El candesartán, al bloquear los efectos neurotóxicos mediados por la angiotensina II, ha mostrado
propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas en modelos experimentales de
hemorragia cerebral.33 Este antagonismo reduce la ruptura de la barrera hematoencefálica, limita el
edema cerebral y mejora la perfusión regional, contribuyendo a la preservación neuronal. Estudios
preclínicos han evidenciado su efecto neuroprotector, y aunque su aplicación en humanos en el contexto
pág. 5819
de ACV hemorrágico es aún exploratoria, su perfil farmacológico lo convierte en un blanco prometedor
para futuras terapias combinadas.30
Fármacos de aplicación dual (isquémico y hemorrágico)
Minociclina
La minociclina es un antibiótico tetracíclico con propiedades neuroprotectoras ampliamente
documentadas en modelos experimentales de isquemia y hemorragia cerebral.51 Actúa inhibiendo la
activación de la microglía, reduciendo la expresión de metaloproteinasas, citoquinas proinflamatorias
(TNF-α, IL-1β), óxido nítrico y caspasas implicadas en la apoptosis neuronal. Estas acciones permiten
atenuar el daño celular en la zona de penumbra isquémica y limitar el edema perihematoma en
hemorragias.52
Estudios clínicos como el MASH y otros ensayos de fase II han reportado seguridad y tolerabilidad, con
resultados preliminares que sugieren mejoría funcional, posicionándola como una molécula candidata
para estrategias neuroprotectoras combinadas.53
Melatonina
La melatonina, una hormona endógena con potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, ha
demostrado capacidad para reducir el daño neuronal en ambos tipos de ACV.32 Su acción se vincula a
la inhibición de especies reactivas de oxígeno, modulación de la microglía, regulación del metabolismo
mitocondrial y preservación de la barrera hematoencefálica.34 En la fase aguda del evento
cerebrovascular, contribuye a limitar el volumen de lesión y favorecer la plasticidad neuronal.34 Diversos
modelos preclínicos han evidenciado sus efectos neuroprotectores, y aunque los estudios clínicos en
humanos son aún limitados, su perfil de seguridad y la posibilidad de administración temprana la
convierten en un agente prometedor para estudios traslacionales.34
Fingolimod
Fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P), que ha mostrado efectos
inmunomoduladores y neuroprotectores al reducir la infiltración de linfocitos al tejido cerebral
lesionado.54 Su uso en ACV isquémico y hemorrágico ha sido vinculado a una menor disrupción de la
barrera hematoencefálica, reducción del edema y modulación de las vías inflamatorias centrales.
Ensayos clínicos como el FAMIS y otros estudios piloto han demostrado que su administración
de ACV hemorrágico es aún exploratoria, su perfil farmacológico lo convierte en un blanco prometedor
para futuras terapias combinadas.30
Fármacos de aplicación dual (isquémico y hemorrágico)
Minociclina
La minociclina es un antibiótico tetracíclico con propiedades neuroprotectoras ampliamente
documentadas en modelos experimentales de isquemia y hemorragia cerebral.51 Actúa inhibiendo la
activación de la microglía, reduciendo la expresión de metaloproteinasas, citoquinas proinflamatorias
(TNF-α, IL-1β), óxido nítrico y caspasas implicadas en la apoptosis neuronal. Estas acciones permiten
atenuar el daño celular en la zona de penumbra isquémica y limitar el edema perihematoma en
hemorragias.52
Estudios clínicos como el MASH y otros ensayos de fase II han reportado seguridad y tolerabilidad, con
resultados preliminares que sugieren mejoría funcional, posicionándola como una molécula candidata
para estrategias neuroprotectoras combinadas.53
Melatonina
La melatonina, una hormona endógena con potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, ha
demostrado capacidad para reducir el daño neuronal en ambos tipos de ACV.32 Su acción se vincula a
la inhibición de especies reactivas de oxígeno, modulación de la microglía, regulación del metabolismo
mitocondrial y preservación de la barrera hematoencefálica.34 En la fase aguda del evento
cerebrovascular, contribuye a limitar el volumen de lesión y favorecer la plasticidad neuronal.34 Diversos
modelos preclínicos han evidenciado sus efectos neuroprotectores, y aunque los estudios clínicos en
humanos son aún limitados, su perfil de seguridad y la posibilidad de administración temprana la
convierten en un agente prometedor para estudios traslacionales.34
Fingolimod
Fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P), que ha mostrado efectos
inmunomoduladores y neuroprotectores al reducir la infiltración de linfocitos al tejido cerebral
lesionado.54 Su uso en ACV isquémico y hemorrágico ha sido vinculado a una menor disrupción de la
barrera hematoencefálica, reducción del edema y modulación de las vías inflamatorias centrales.
Ensayos clínicos como el FAMIS y otros estudios piloto han demostrado que su administración
pág. 5820
temprana es segura y puede reducir el volumen lesional y mejorar el pronóstico funcional, aunque se
requieren estudios a gran escala para establecer recomendaciones definitivas.54
Estrategias avanzadas para la protección neuronal
Nanotecnología en neuroprotección
En las últimas décadas, la nanotecnología ha emergido como una herramienta revolucionaria en el
campo de la neuroprotección, al posibilitar el diseño de plataformas terapéuticas con capacidad para
superar una de las principales barreras anatómico-funcionales del sistema nervioso central: la barrera
hematoencefálica (BHE). Esta estructura, altamente selectiva, constituye un obstáculo crítico en la
administración de agentes neuroactivos, limitando significativamente la eficacia terapéutica de múltiples
compuestos con potencial acción sobre el tejido cerebral.5,21
En este contexto, las nanopartículas (estructuras submicrométricas con dimensiones que oscilan entre 1
y 100 nanómetros) han demostrado una versatilidad notable como vehículos farmacológicos. Su
modulación estructural permite una administración dirigida, una liberación controlada y una mejora
sustancial en la biodisponibilidad de fármacos que, de otro modo, serían incapaces de alcanzar
concentraciones terapéuticas en el parénquima cerebral. Estas características las han posicionado como
herramientas de gran interés en el abordaje de patologías neurológicas agudas y crónicas.7,21
Uno de los desarrollos más prometedores ha sido el empleo de nanopartículas recubiertas con
polisorbato 80, un surfactante no iónico que facilita su translocación a través de la BHE mediante
mecanismos mediados por endocitosis en las células endoteliales de los capilares cerebrales. Este
proceso se ve favorecido por la adsorción de apolipoproteínas séricas en la superficie de las
nanopartículas, las cuales son reconocidas por receptores endoteliales, mimetizando el transporte de
lipoproteínas endógenas hacia el tejido nervioso.8
Asimismo, estas nanopartículas pueden ser funcionalizadas mediante la conjugación de ligandos
específicos o anticuerpos monoclonales dirigidos contra dianas moleculares de expresión preferencial
en estados patológicos. Tal es el caso de la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1), cuya
sobreexpresión en las células endoteliales cerebrales bajo condiciones de estrés inflamatorio permite un
direccionamiento selectivo hacia regiones vulnerables del encéfalo. Esta aproximación no solo mejora
temprana es segura y puede reducir el volumen lesional y mejorar el pronóstico funcional, aunque se
requieren estudios a gran escala para establecer recomendaciones definitivas.54
Estrategias avanzadas para la protección neuronal
Nanotecnología en neuroprotección
En las últimas décadas, la nanotecnología ha emergido como una herramienta revolucionaria en el
campo de la neuroprotección, al posibilitar el diseño de plataformas terapéuticas con capacidad para
superar una de las principales barreras anatómico-funcionales del sistema nervioso central: la barrera
hematoencefálica (BHE). Esta estructura, altamente selectiva, constituye un obstáculo crítico en la
administración de agentes neuroactivos, limitando significativamente la eficacia terapéutica de múltiples
compuestos con potencial acción sobre el tejido cerebral.5,21
En este contexto, las nanopartículas (estructuras submicrométricas con dimensiones que oscilan entre 1
y 100 nanómetros) han demostrado una versatilidad notable como vehículos farmacológicos. Su
modulación estructural permite una administración dirigida, una liberación controlada y una mejora
sustancial en la biodisponibilidad de fármacos que, de otro modo, serían incapaces de alcanzar
concentraciones terapéuticas en el parénquima cerebral. Estas características las han posicionado como
herramientas de gran interés en el abordaje de patologías neurológicas agudas y crónicas.7,21
Uno de los desarrollos más prometedores ha sido el empleo de nanopartículas recubiertas con
polisorbato 80, un surfactante no iónico que facilita su translocación a través de la BHE mediante
mecanismos mediados por endocitosis en las células endoteliales de los capilares cerebrales. Este
proceso se ve favorecido por la adsorción de apolipoproteínas séricas en la superficie de las
nanopartículas, las cuales son reconocidas por receptores endoteliales, mimetizando el transporte de
lipoproteínas endógenas hacia el tejido nervioso.8
Asimismo, estas nanopartículas pueden ser funcionalizadas mediante la conjugación de ligandos
específicos o anticuerpos monoclonales dirigidos contra dianas moleculares de expresión preferencial
en estados patológicos. Tal es el caso de la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1), cuya
sobreexpresión en las células endoteliales cerebrales bajo condiciones de estrés inflamatorio permite un
direccionamiento selectivo hacia regiones vulnerables del encéfalo. Esta aproximación no solo mejora
pág. 5821
la especificidad del tratamiento, sino que amplía las posibilidades de intervención farmacológica en
fases tempranas del daño neuronal.26
Fármacos modificadores de la respuesta biológica
Los factores neurotróficos constituyen una familia de proteínas esenciales para el mantenimiento de la
viabilidad, diferenciación funcional y plasticidad de las neuronas. Su implicación en los mecanismos de
neuroprotección ha sido ampliamente documentada, especialmente en condiciones de injuria isquémica
o neurodegenerativa, donde actúan modulando vías de señalización intracelular clave para la
supervivencia celular.25
Entre ellos, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es uno de los más estudiados. Esta
neuroquina ejerce un efecto protector particularmente sobre las neuronas hipocampales, atenuando el
daño inducido por glutamato y reduciendo la vulnerabilidad a la isquemia. Su acción se canaliza
principalmente a través del receptor tirosina-quinasa TrkB, cuya activación desencadena cascadas
intracelulares como Ras-ERK, PI3K/AKT y PLCγ, todas asociadas con la supervivencia neuronal y la
plasticidad sináptica.25
Por su parte, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) cumple funciones críticas en la
homeostasis vascular cerebral del adulto. Este péptido regula la angiogénesis a través de la activación
de la vía HIF-1α/VEGF, incrementando la densidad capilar y mejorando la oxigenación tisular en zonas
de hipoperfusión. La administración sistémica de IGF-1 ha demostrado favorecer la recuperación
funcional tras eventos isquémicos cerebrales mediante el fortalecimiento del soporte vascular.22
Finalmente, el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) se ha identificado como un
potente agente trófico para neuronas motoras postnatales. En modelos experimentales, la administración
conjunta de GDNF e IGF-1 ha mostrado un efecto sinérgico, logrando una protección significativa frente
a la neurotoxicidad glutamatérgica crónica y promoviendo la actividad de la colina acetiltransferasa
(ChAT), enzima clave en la neurotransmisión colinérgica.20
Estos hallazgos posicionan a los factores neurotróficos como blancos terapéuticos prometedores en el
diseño de estrategias neuroprotectoras en la fase aguda del ictus isquémico, particularmente por su
capacidad para modular tanto la microvasculatura cerebral como los mecanismos intracelulares de
muerte celular.22
la especificidad del tratamiento, sino que amplía las posibilidades de intervención farmacológica en
fases tempranas del daño neuronal.26
Fármacos modificadores de la respuesta biológica
Los factores neurotróficos constituyen una familia de proteínas esenciales para el mantenimiento de la
viabilidad, diferenciación funcional y plasticidad de las neuronas. Su implicación en los mecanismos de
neuroprotección ha sido ampliamente documentada, especialmente en condiciones de injuria isquémica
o neurodegenerativa, donde actúan modulando vías de señalización intracelular clave para la
supervivencia celular.25
Entre ellos, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es uno de los más estudiados. Esta
neuroquina ejerce un efecto protector particularmente sobre las neuronas hipocampales, atenuando el
daño inducido por glutamato y reduciendo la vulnerabilidad a la isquemia. Su acción se canaliza
principalmente a través del receptor tirosina-quinasa TrkB, cuya activación desencadena cascadas
intracelulares como Ras-ERK, PI3K/AKT y PLCγ, todas asociadas con la supervivencia neuronal y la
plasticidad sináptica.25
Por su parte, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) cumple funciones críticas en la
homeostasis vascular cerebral del adulto. Este péptido regula la angiogénesis a través de la activación
de la vía HIF-1α/VEGF, incrementando la densidad capilar y mejorando la oxigenación tisular en zonas
de hipoperfusión. La administración sistémica de IGF-1 ha demostrado favorecer la recuperación
funcional tras eventos isquémicos cerebrales mediante el fortalecimiento del soporte vascular.22
Finalmente, el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) se ha identificado como un
potente agente trófico para neuronas motoras postnatales. En modelos experimentales, la administración
conjunta de GDNF e IGF-1 ha mostrado un efecto sinérgico, logrando una protección significativa frente
a la neurotoxicidad glutamatérgica crónica y promoviendo la actividad de la colina acetiltransferasa
(ChAT), enzima clave en la neurotransmisión colinérgica.20
Estos hallazgos posicionan a los factores neurotróficos como blancos terapéuticos prometedores en el
diseño de estrategias neuroprotectoras en la fase aguda del ictus isquémico, particularmente por su
capacidad para modular tanto la microvasculatura cerebral como los mecanismos intracelulares de
muerte celular.22
pág. 5822
Ozonoterapia
La ozonoterapia, basada en el uso terapéutico del ozono médico (O₃), ha emergido como una estrategia
prometedora en la neuroprotección del accidente cerebrovascular (ACV) gracias a su capacidad para
inducir un estrés oxidativo controlado que desencadena respuestas celulares adaptativas.19 A dosis
terapéuticas, el ozono genera segundos mensajeros intracelulares que estimulan la actividad de enzimas
antioxidantes, antiinflamatorias y reguladoras del sistema inmune, con efectos sistémicos favorables en
el contexto de daño neurológico agudo. Uno de los mecanismos centrales de acción es el
precondicionamiento oxidativo, mediante el cual se activa la expresión de sistemas enzimáticos
encargados de neutralizar especies reactivas de oxígeno, favoreciendo la restauración de la homeostasis
redox cerebral en escenarios de isquemia-reperfusión.18 Asimismo, la ozonoterapia modula la
biodisponibilidad de óxido nítrico, un mediador fundamental en la regulación del flujo sanguíneo
cerebral, la neurotransmisión y la respuesta inflamatoria, todos ellos procesos alterados tras un evento
vascular cerebral. Además, se ha documentado que el ozono influye directamente sobre el sistema de
transporte mitocondrial, optimiza la oxigenación tisular al mejorar las propiedades reológicas de la
sangre y favorece la liberación de oxígeno desde los eritrocitos hacia los tejidos hipoperfundidos39. En
el ámbito clínico, un estudio descriptivo longitudinal realizado en pacientes con comorbilidades
inflamatorias y osteoarticulares reportó que un protocolo de veinte sesiones de ozonoterapia por vía
rectal produjo una disminución significativa del estrés oxidativo y redujo los niveles de presión arterial
sistólica y diastólica, en correlación con el grado de oxidación basal, sugiriendo un efecto modulador
sobre factores de riesgo directamente vinculados al desarrollo y recurrencia del ACV. Estos hallazgos
preliminares respaldan el potencial de la ozonoterapia como intervención coadyuvante en el manejo del
daño neurológico isquémico, aunque su implementación clínica aún requiere mayor respaldo
experimental y la estandarización de sus parámetros terapéuticos.41
Oxigenación Hiperbárica
La oxigenación hiperbárica (TOHB), mediante la administración de oxígeno al 100% en ambientes
presurizados por encima de una atmósfera, ha sido propuesta como una intervención neuroprotectora
eficaz en el contexto del accidente cerebrovascular (ACV) debido a su capacidad para inducir estados
de hiperoxia tisular.22 Esta condición permite una mayor difusión de oxígeno desde los capilares hacia
Ozonoterapia
La ozonoterapia, basada en el uso terapéutico del ozono médico (O₃), ha emergido como una estrategia
prometedora en la neuroprotección del accidente cerebrovascular (ACV) gracias a su capacidad para
inducir un estrés oxidativo controlado que desencadena respuestas celulares adaptativas.19 A dosis
terapéuticas, el ozono genera segundos mensajeros intracelulares que estimulan la actividad de enzimas
antioxidantes, antiinflamatorias y reguladoras del sistema inmune, con efectos sistémicos favorables en
el contexto de daño neurológico agudo. Uno de los mecanismos centrales de acción es el
precondicionamiento oxidativo, mediante el cual se activa la expresión de sistemas enzimáticos
encargados de neutralizar especies reactivas de oxígeno, favoreciendo la restauración de la homeostasis
redox cerebral en escenarios de isquemia-reperfusión.18 Asimismo, la ozonoterapia modula la
biodisponibilidad de óxido nítrico, un mediador fundamental en la regulación del flujo sanguíneo
cerebral, la neurotransmisión y la respuesta inflamatoria, todos ellos procesos alterados tras un evento
vascular cerebral. Además, se ha documentado que el ozono influye directamente sobre el sistema de
transporte mitocondrial, optimiza la oxigenación tisular al mejorar las propiedades reológicas de la
sangre y favorece la liberación de oxígeno desde los eritrocitos hacia los tejidos hipoperfundidos39. En
el ámbito clínico, un estudio descriptivo longitudinal realizado en pacientes con comorbilidades
inflamatorias y osteoarticulares reportó que un protocolo de veinte sesiones de ozonoterapia por vía
rectal produjo una disminución significativa del estrés oxidativo y redujo los niveles de presión arterial
sistólica y diastólica, en correlación con el grado de oxidación basal, sugiriendo un efecto modulador
sobre factores de riesgo directamente vinculados al desarrollo y recurrencia del ACV. Estos hallazgos
preliminares respaldan el potencial de la ozonoterapia como intervención coadyuvante en el manejo del
daño neurológico isquémico, aunque su implementación clínica aún requiere mayor respaldo
experimental y la estandarización de sus parámetros terapéuticos.41
Oxigenación Hiperbárica
La oxigenación hiperbárica (TOHB), mediante la administración de oxígeno al 100% en ambientes
presurizados por encima de una atmósfera, ha sido propuesta como una intervención neuroprotectora
eficaz en el contexto del accidente cerebrovascular (ACV) debido a su capacidad para inducir estados
de hiperoxia tisular.22 Esta condición permite una mayor difusión de oxígeno desde los capilares hacia
pág. 5823
zonas hipóxicas del parénquima cerebral, incluyendo la penumbra isquémica, donde aún es viable
rescatar tejido neuronal. Entre sus mecanismos de acción más relevantes se destacan la reactivación
mitocondrial, que optimiza el metabolismo energético en neuronas isquémicas, y su efecto
antiinflamatorio, mediado por vasoconstricción selectiva y reducción del edema cerebral, lo cual
contribuye a preservar la viabilidad del tejido infartado.26 Adicionalmente, la TOHB estimula procesos
de neuroplasticidad, como la neurogénesis y sinaptogénesis, favoreciendo la recuperación funcional
post-ictus, y modula la biodisponibilidad de óxido nítrico, con implicaciones en la autorregulación del
flujo cerebral y la transmisión sináptica. La evidencia clínica respalda su efectividad tanto en fases
agudas como tardías del ACV.55 Un estudio prospectivo en pacientes con secuelas neurológicas
crónicas, con intervalos de hasta 36 meses post-evento, demostró mejoras significativas tras 40 sesiones
de TOHB, con reducción del área de lesión, restauración del flujo cerebral y recuperación de funciones
motoras y cognitivas. Estos beneficios se atribuyen a la disminución sostenida del edema, la modulación
de la inflamación y el estímulo de redes neuronales compensatorias.55 Además, se ha reportado que la
TOHB podría mitigar el deterioro cognitivo acelerado que suele desarrollarse en el periodo post-ictus,
en el cual los pacientes presentan un riesgo incrementado de pérdida funcional progresiva. En conjunto,
estos hallazgos posicionan a la oxigenación hiperbárica como una herramienta terapéutica
complementaria con potencial para mejorar los desenlaces neurológicos en el ACV isquémico, aunque
su implementación clínica debe guiarse por criterios de selección rigurosos y protocolos terapéuticos
estandarizados.55
DISCUSIÓN
La eficacia de los agentes neuroprotectores en el contexto del accidente cerebrovascular (ACV) agudo
ha sido evaluada ampliamente en estudios preclínicos y ensayos clínicos, con resultados heterogéneos.
Dentro de los fármacos mejor posicionados en términos de respaldo científico, la citicolina, la edaravona
y el NA-1 (nerinetide) han mostrado una eficacia prometedora, particularmente cuando se administran
en las primeras horas del evento isquémico. En modelos animales, la combinación de estos agentes con
terapias de reperfusión ha logrado reducir significativamente el volumen de infarto y mejorar los
desenlaces funcionales. Sin embargo, estas evidencias no siempre se traducen con igual contundencia
en la práctica clínica, lo que ha limitado su implementación sistemática.
zonas hipóxicas del parénquima cerebral, incluyendo la penumbra isquémica, donde aún es viable
rescatar tejido neuronal. Entre sus mecanismos de acción más relevantes se destacan la reactivación
mitocondrial, que optimiza el metabolismo energético en neuronas isquémicas, y su efecto
antiinflamatorio, mediado por vasoconstricción selectiva y reducción del edema cerebral, lo cual
contribuye a preservar la viabilidad del tejido infartado.26 Adicionalmente, la TOHB estimula procesos
de neuroplasticidad, como la neurogénesis y sinaptogénesis, favoreciendo la recuperación funcional
post-ictus, y modula la biodisponibilidad de óxido nítrico, con implicaciones en la autorregulación del
flujo cerebral y la transmisión sináptica. La evidencia clínica respalda su efectividad tanto en fases
agudas como tardías del ACV.55 Un estudio prospectivo en pacientes con secuelas neurológicas
crónicas, con intervalos de hasta 36 meses post-evento, demostró mejoras significativas tras 40 sesiones
de TOHB, con reducción del área de lesión, restauración del flujo cerebral y recuperación de funciones
motoras y cognitivas. Estos beneficios se atribuyen a la disminución sostenida del edema, la modulación
de la inflamación y el estímulo de redes neuronales compensatorias.55 Además, se ha reportado que la
TOHB podría mitigar el deterioro cognitivo acelerado que suele desarrollarse en el periodo post-ictus,
en el cual los pacientes presentan un riesgo incrementado de pérdida funcional progresiva. En conjunto,
estos hallazgos posicionan a la oxigenación hiperbárica como una herramienta terapéutica
complementaria con potencial para mejorar los desenlaces neurológicos en el ACV isquémico, aunque
su implementación clínica debe guiarse por criterios de selección rigurosos y protocolos terapéuticos
estandarizados.55
DISCUSIÓN
La eficacia de los agentes neuroprotectores en el contexto del accidente cerebrovascular (ACV) agudo
ha sido evaluada ampliamente en estudios preclínicos y ensayos clínicos, con resultados heterogéneos.
Dentro de los fármacos mejor posicionados en términos de respaldo científico, la citicolina, la edaravona
y el NA-1 (nerinetide) han mostrado una eficacia prometedora, particularmente cuando se administran
en las primeras horas del evento isquémico. En modelos animales, la combinación de estos agentes con
terapias de reperfusión ha logrado reducir significativamente el volumen de infarto y mejorar los
desenlaces funcionales. Sin embargo, estas evidencias no siempre se traducen con igual contundencia
en la práctica clínica, lo que ha limitado su implementación sistemática.
pág. 5824
Uno de los principales obstáculos en la traslación clínica de estas terapias es la estrechez de la ventana
terapéutica. La mayoría de los neuroprotectores requieren ser administrados en las primeras 3 a 6 horas
del evento, una condición difícil de cumplir en contextos asistenciales con retrasos en el acceso a
diagnóstico por imágenes o atención especializada. Además, factores como la edad avanzada, las
comorbilidades (hipertensión, diabetes) y las variaciones en la fisiopatología del ACV según su etiología
(aterotrombótico vs. cardioembólico) afectan de manera considerable la respuesta a estos tratamientos.
Las diferencias metodológicas entre los estudios preclínicos y los ensayos clínicos en humanos
representan otra barrera significativa. Mientras que los modelos animales permiten condiciones
experimentales controladas —incluyendo la homogeneidad genética y la precisión temporal en la
administración farmacológica—, los ensayos en humanos enfrentan una gran variabilidad
interindividual, dificultad para estandarizar tiempos de tratamiento, y limitaciones éticas en la
asignación de terapias. Esta brecha ha resultado en la discrepancia entre la alta eficacia observada en
modelos animales y los beneficios marginales, o incluso ausentes, en estudios clínicos de fase III.
La combinación ideal de terapias neuroprotectoras parece depender tanto del tipo de ACV como de la
posibilidad de integrarlas con tratamientos de reperfusión. Por ejemplo, la citicolina ha demostrado
sinergia con el activador tisular del plasminógeno (rtPA), al reducir el estrés oxidativo y mejorar la
integridad de la barrera hematoencefálica. Asimismo, el uso de edaravona junto a trombectomía
mecánica ha evidenciado mejores resultados funcionales que el procedimiento aislado. En el ACV
hemorrágico, compuestos como la deferoxamina, minociclina y estatinas han sido destacados por su
capacidad para atenuar el edema perihematomal y modular la inflamación secundaria.
En cuanto a las consideraciones prácticas, la selección del fármaco debe tener en cuenta tanto la cinética
de acción como las posibles interacciones con los tratamientos estándar. Por ejemplo, nerinetide pierde
eficacia en presencia de alteplasa, lo que obliga a ajustar su uso al tipo de intervención prevista. La
tolerancia y el perfil de seguridad también son factores clave: mientras que la citicolina presenta un
amplio margen terapéutico, fármacos como la nimodipina han sido descartados clínicamente por efectos
adversos sin beneficio comprobado. La evaluación del contexto clínico (incluyendo disponibilidad de
imagenología rápida, recursos hospitalarios y características del paciente) es determinante para la
implementación exitosa de estas estrategias.
Uno de los principales obstáculos en la traslación clínica de estas terapias es la estrechez de la ventana
terapéutica. La mayoría de los neuroprotectores requieren ser administrados en las primeras 3 a 6 horas
del evento, una condición difícil de cumplir en contextos asistenciales con retrasos en el acceso a
diagnóstico por imágenes o atención especializada. Además, factores como la edad avanzada, las
comorbilidades (hipertensión, diabetes) y las variaciones en la fisiopatología del ACV según su etiología
(aterotrombótico vs. cardioembólico) afectan de manera considerable la respuesta a estos tratamientos.
Las diferencias metodológicas entre los estudios preclínicos y los ensayos clínicos en humanos
representan otra barrera significativa. Mientras que los modelos animales permiten condiciones
experimentales controladas —incluyendo la homogeneidad genética y la precisión temporal en la
administración farmacológica—, los ensayos en humanos enfrentan una gran variabilidad
interindividual, dificultad para estandarizar tiempos de tratamiento, y limitaciones éticas en la
asignación de terapias. Esta brecha ha resultado en la discrepancia entre la alta eficacia observada en
modelos animales y los beneficios marginales, o incluso ausentes, en estudios clínicos de fase III.
La combinación ideal de terapias neuroprotectoras parece depender tanto del tipo de ACV como de la
posibilidad de integrarlas con tratamientos de reperfusión. Por ejemplo, la citicolina ha demostrado
sinergia con el activador tisular del plasminógeno (rtPA), al reducir el estrés oxidativo y mejorar la
integridad de la barrera hematoencefálica. Asimismo, el uso de edaravona junto a trombectomía
mecánica ha evidenciado mejores resultados funcionales que el procedimiento aislado. En el ACV
hemorrágico, compuestos como la deferoxamina, minociclina y estatinas han sido destacados por su
capacidad para atenuar el edema perihematomal y modular la inflamación secundaria.
En cuanto a las consideraciones prácticas, la selección del fármaco debe tener en cuenta tanto la cinética
de acción como las posibles interacciones con los tratamientos estándar. Por ejemplo, nerinetide pierde
eficacia en presencia de alteplasa, lo que obliga a ajustar su uso al tipo de intervención prevista. La
tolerancia y el perfil de seguridad también son factores clave: mientras que la citicolina presenta un
amplio margen terapéutico, fármacos como la nimodipina han sido descartados clínicamente por efectos
adversos sin beneficio comprobado. La evaluación del contexto clínico (incluyendo disponibilidad de
imagenología rápida, recursos hospitalarios y características del paciente) es determinante para la
implementación exitosa de estas estrategias.
pág. 5825
CONCLUSIONES
La presente revisión integrativa permite identificar un conjunto de estrategias farmacológicas con
potencial neuroprotector en la fase aguda del ACV, particularmente en lo que respecta a la reducción
del daño neuronal secundario y la mejora de los desenlaces funcionales. Agentes como la citicolina, la
edaravona y el NA-1 se perfilan como los más prometedores, especialmente cuando se integran dentro
de un enfoque terapéutico combinado que contemple la recanalización vascular y el manejo intensivo
temprano. Su acción sobre mecanismos clave como el estrés oxidativo, la excitotoxicidad y la apoptosis
respalda su inclusión como adyuvantes terapéuticos en contextos clínicos seleccionados.
Desde una perspectiva clínica, estas intervenciones representan una oportunidad para optimizar la
recuperación neurológica en pacientes con ACV, en particular en aquellos que no califican para terapias
de reperfusión o en quienes éstas no han sido completamente efectivas. No obstante, su incorporación
sistemática en la práctica asistencial requiere superar importantes limitaciones, entre ellas, la
identificación precoz del paciente candidato, la necesidad de administración en tiempo restringido y la
validación definitiva de su beneficio en ensayos clínicos de alta calidad.
Las líneas futuras de investigación deben orientarse hacia el diseño de estudios multicéntricos con
criterios de inclusión más específicos, evaluación de biomarcadores predictivos de respuesta, y una
mejor comprensión de las interacciones farmacodinámicas en escenarios clínicos complejos. Asimismo,
se necesita mayor exploración del uso de estos agentes en poblaciones especiales, como niños, adultos
mayores y pacientes con patologías crónicas, cuya fisiología cerebral y respuesta terapéutica pueden
diferir sustancialmente del perfil estándar.
La consolidación de la neuroprotección como pilar terapéutico en el ACV dependerá de la capacidad
para integrar la evidencia biomédica emergente con criterios clínicos de aplicabilidad, seguridad y costo-
efectividad. Solo así se logrará traducir el conocimiento experimental acumulado en beneficios tangibles
para los pacientes.
CONCLUSIONES
La presente revisión integrativa permite identificar un conjunto de estrategias farmacológicas con
potencial neuroprotector en la fase aguda del ACV, particularmente en lo que respecta a la reducción
del daño neuronal secundario y la mejora de los desenlaces funcionales. Agentes como la citicolina, la
edaravona y el NA-1 se perfilan como los más prometedores, especialmente cuando se integran dentro
de un enfoque terapéutico combinado que contemple la recanalización vascular y el manejo intensivo
temprano. Su acción sobre mecanismos clave como el estrés oxidativo, la excitotoxicidad y la apoptosis
respalda su inclusión como adyuvantes terapéuticos en contextos clínicos seleccionados.
Desde una perspectiva clínica, estas intervenciones representan una oportunidad para optimizar la
recuperación neurológica en pacientes con ACV, en particular en aquellos que no califican para terapias
de reperfusión o en quienes éstas no han sido completamente efectivas. No obstante, su incorporación
sistemática en la práctica asistencial requiere superar importantes limitaciones, entre ellas, la
identificación precoz del paciente candidato, la necesidad de administración en tiempo restringido y la
validación definitiva de su beneficio en ensayos clínicos de alta calidad.
Las líneas futuras de investigación deben orientarse hacia el diseño de estudios multicéntricos con
criterios de inclusión más específicos, evaluación de biomarcadores predictivos de respuesta, y una
mejor comprensión de las interacciones farmacodinámicas en escenarios clínicos complejos. Asimismo,
se necesita mayor exploración del uso de estos agentes en poblaciones especiales, como niños, adultos
mayores y pacientes con patologías crónicas, cuya fisiología cerebral y respuesta terapéutica pueden
diferir sustancialmente del perfil estándar.
La consolidación de la neuroprotección como pilar terapéutico en el ACV dependerá de la capacidad
para integrar la evidencia biomédica emergente con criterios clínicos de aplicabilidad, seguridad y costo-
efectividad. Solo así se logrará traducir el conocimiento experimental acumulado en beneficios tangibles
para los pacientes.
pág. 5826
Cuadro 1: Comparación de fármacos neuroprotectores según mecanismo, evidencia y aplicabilidad
clínica
Fármaco Tipo de
ACV
Mecanismo
principal
Evidencia
clínica
Ventajas Limitaciones
Citicolina Isquémico
Estabiliza
membranas,
antioxidante
Metaanálisis
muestran
beneficios
funcionales
Seguro,
accesible,
económico
Variabilidad
de resultados
Edaravona Isquémico
Captura ROS,
protege
microvasculatura
Aprobado
en Japón,
estudios
positivos
Rápido
inicio de
acción
Uso
restringido
fuera de Asia
NA-1
(nerinetide) Isquémico
Inhibe señal tóxica
NMDA/PSD-95
Beneficio
solo sin
rtPA
Acción
dirigida,
innovador
Interacción
con alteplasa
Deferoxamina Hemorrágico
Quelación de
hierro,
antiinflamatorio
Seguridad
demostrada,
eficacia en
estudio
Prometedor
para edema
En evaluación
en fase III
Minociclina Ambos
Antiinflamatorio,
antiapoptótico
Ensayos
fase II con
buenos
resultados
Doble
aplicabilidad
Requiere
estudios
multicéntricos
Fingolimod Ambos
Inmunomodulación
S1P
Estudios
piloto
positivos
Reduce
edema,
seguro
Costo, falta de
estudios a gran
escala
Esta tabla resume los principales agentes neuroprotectores utilizados en el contexto del ACV agudo,
diferenciando su tipo de acción, nivel de evidencia, ventajas terapéuticas y limitaciones. Su objetivo es
facilitar la comparación crítica entre moléculas con potencial traslacional y destacar aquellas con mejor
respaldo para uso clínico o experimental.
Cuadro 1: Comparación de fármacos neuroprotectores según mecanismo, evidencia y aplicabilidad
clínica
Fármaco Tipo de
ACV
Mecanismo
principal
Evidencia
clínica
Ventajas Limitaciones
Citicolina Isquémico
Estabiliza
membranas,
antioxidante
Metaanálisis
muestran
beneficios
funcionales
Seguro,
accesible,
económico
Variabilidad
de resultados
Edaravona Isquémico
Captura ROS,
protege
microvasculatura
Aprobado
en Japón,
estudios
positivos
Rápido
inicio de
acción
Uso
restringido
fuera de Asia
NA-1
(nerinetide) Isquémico
Inhibe señal tóxica
NMDA/PSD-95
Beneficio
solo sin
rtPA
Acción
dirigida,
innovador
Interacción
con alteplasa
Deferoxamina Hemorrágico
Quelación de
hierro,
antiinflamatorio
Seguridad
demostrada,
eficacia en
estudio
Prometedor
para edema
En evaluación
en fase III
Minociclina Ambos
Antiinflamatorio,
antiapoptótico
Ensayos
fase II con
buenos
resultados
Doble
aplicabilidad
Requiere
estudios
multicéntricos
Fingolimod Ambos
Inmunomodulación
S1P
Estudios
piloto
positivos
Reduce
edema,
seguro
Costo, falta de
estudios a gran
escala
Esta tabla resume los principales agentes neuroprotectores utilizados en el contexto del ACV agudo,
diferenciando su tipo de acción, nivel de evidencia, ventajas terapéuticas y limitaciones. Su objetivo es
facilitar la comparación crítica entre moléculas con potencial traslacional y destacar aquellas con mejor
respaldo para uso clínico o experimental.
pág. 5827
Cuadro 2: Dosis, vía de administración de fármacos neuroprotectores
Fármaco
Dosis comúnmente
empleada
Vía de
administración
Momento de uso
Citicolina 500–2000 mg/día Oral o IV
Dentro de las primeras 24–
72 h
Edaravona
30 mg cada 12 h durante
14 días
IV Idealmente <24 h
NA-1 (nerinetide) 2.6 mg/kg en bolo único IV Previo a trombectomía
Minociclina
200 mg/día o 3–10
mg/kg/día
Oral o IV
Dentro de las primeras 6–24
h
Deferoxamina 32 mg/kg/día por 3 días IV <24 h tras hemorragia
Melatonina 3–10 mg/día Oral Fase aguda (<6–12 h)
Fingolimod
0.5–1.25 mg/día durante 3
días
Oral <48 h
Uric acid 1000 mg en infusión única IV Durante o tras rtPA
Cerebrolysina
30 mL/día (aprox. 0.1–0.2
mL/kg)
IV Subagudo (día 2–5)
En esta tabla se detallan las dosis comúnmente reportadas en la literatura científica, la vía de
administración y el momento ideal de uso durante la fase aguda del ACV. Se orienta a médicos e
investigadores que evalúan la viabilidad de implementar o estudiar estos agentes en entornos reales.
Cuadro 2: Dosis, vía de administración de fármacos neuroprotectores
Fármaco
Dosis comúnmente
empleada
Vía de
administración
Momento de uso
Citicolina 500–2000 mg/día Oral o IV
Dentro de las primeras 24–
72 h
Edaravona
30 mg cada 12 h durante
14 días
IV Idealmente <24 h
NA-1 (nerinetide) 2.6 mg/kg en bolo único IV Previo a trombectomía
Minociclina
200 mg/día o 3–10
mg/kg/día
Oral o IV
Dentro de las primeras 6–24
h
Deferoxamina 32 mg/kg/día por 3 días IV <24 h tras hemorragia
Melatonina 3–10 mg/día Oral Fase aguda (<6–12 h)
Fingolimod
0.5–1.25 mg/día durante 3
días
Oral <48 h
Uric acid 1000 mg en infusión única IV Durante o tras rtPA
Cerebrolysina
30 mL/día (aprox. 0.1–0.2
mL/kg)
IV Subagudo (día 2–5)
En esta tabla se detallan las dosis comúnmente reportadas en la literatura científica, la vía de
administración y el momento ideal de uso durante la fase aguda del ACV. Se orienta a médicos e
investigadores que evalúan la viabilidad de implementar o estudiar estos agentes en entornos reales.
pág. 5828
Cuadro 3: Combinaciones terapéuticas en neuroprotección durante el ACV agudo
Neuroprotector + Terapia Tipo de ACV Comentarios clínicos clave
Citicolina + rtPA Isquémico Mejora funcional en seguimiento a 90 días;
buena tolerancia.
Edaravona + rtPA Isquémico Mejora la perfusión, reduce edema; usada en
combinación estándar en Asia.
NA-1 + Trombectomía (sin
rtPA) Isquémico Beneficio observado solo sin administración
previa de alteplasa.
Fingolimod + Trombectomía Isquémico/
hemorrágico
Potencial en pacientes con ACV extenso y
edema severo.
Minociclina + rtPA Isquémico Mejora la recuperación funcional; bien
tolerada en combinación.
Deferoxamina + cuidados
intensivos Hemorrágico Uso hospitalario bajo vigilancia; potencial
para limitar daño perihematomal.
Citicolina + Edaravona Isquémico Combinación prometedora para centros con
ventana de tratamiento extendida.
Uric acid + rtPA Isquémico Mayor beneficio en mujeres; bajo riesgo; útil
en unidades con reperfusión activa.
Cerebrolysina + terapia de
soporte
Isquémico/
subagudo
Mejora cognitiva y motora en fase tardía; no
interfiere con tratamientos agudos.
Esta tabla integra datos sobre combinaciones farmacológicas y terapias de reperfusión, resaltando la
sinergia observada, tipo de ACV abordado, y comentarios clínicos. Está diseñada para ilustrar cómo los
agentes neuroprotectores pueden potenciar la efectividad de intervenciones estándar como trombólisis
o trombectomía.
Cuadro 3: Combinaciones terapéuticas en neuroprotección durante el ACV agudo
Neuroprotector + Terapia Tipo de ACV Comentarios clínicos clave
Citicolina + rtPA Isquémico Mejora funcional en seguimiento a 90 días;
buena tolerancia.
Edaravona + rtPA Isquémico Mejora la perfusión, reduce edema; usada en
combinación estándar en Asia.
NA-1 + Trombectomía (sin
rtPA) Isquémico Beneficio observado solo sin administración
previa de alteplasa.
Fingolimod + Trombectomía Isquémico/
hemorrágico
Potencial en pacientes con ACV extenso y
edema severo.
Minociclina + rtPA Isquémico Mejora la recuperación funcional; bien
tolerada en combinación.
Deferoxamina + cuidados
intensivos Hemorrágico Uso hospitalario bajo vigilancia; potencial
para limitar daño perihematomal.
Citicolina + Edaravona Isquémico Combinación prometedora para centros con
ventana de tratamiento extendida.
Uric acid + rtPA Isquémico Mayor beneficio en mujeres; bajo riesgo; útil
en unidades con reperfusión activa.
Cerebrolysina + terapia de
soporte
Isquémico/
subagudo
Mejora cognitiva y motora en fase tardía; no
interfiere con tratamientos agudos.
Esta tabla integra datos sobre combinaciones farmacológicas y terapias de reperfusión, resaltando la
sinergia observada, tipo de ACV abordado, y comentarios clínicos. Está diseñada para ilustrar cómo los
agentes neuroprotectores pueden potenciar la efectividad de intervenciones estándar como trombólisis
o trombectomía.
pág. 5829
Lista de abreviaturas utilizadas en la revisión
Abreviatura Significado completo
ACV Accidente cerebrovascular
rtPA Activador tisular del plasminógeno recombinante
NMDA N-metil-D-aspartato (receptor de glutamato)
AMPA Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (receptor de glutamato)
ROS Especies reactivas de oxígeno (Reactive Oxygen Species)
ATP Adenosín trifosfato
IL-1β Interleucina 1 beta
TNF-α Factor de necrosis tumoral alfa
BHE Barrera hematoencefálica
BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
nNOS Óxido nítrico sintasa neuronal (neuronal Nitric Oxide Synthase)
PSD-95 Proteína de densidad postsináptica 95 (Postsynaptic Density Protein 95)
ESCAPE-NA1 Ensayo clínico: Endovascular Treatment Guided by Perfusion Imaging with NA-1
URICO-
ICTUS
Ensayo clínico sobre ácido úrico como coadyuvante de rtPA en ictus agudo
i-DEF Intracerebral Hemorrhage Deferoxamine Trial
S1P Esfingosina-1-fosfato (Sphingosine-1-phosphate)
FAMIS Ensayo clínico: Fingolimod Activation in Stroke
NIHSS Escala de Stroke del National Institutes of Health (National Institutes of Health
Stroke Scale)
BHE Barrera hematoencefálica
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Barrera-Ocampo AA, Céspedes-Rubio AE, Cardona-Gómez GP. Mecanismo potencial de
neuroprotección y plasticidad sináptica inducidas por el estradiol a través de PI3K/GSK3beta
en la isquemia cerebral. Revista de Neurología 2008, 46(1), 32-39 [Internet]. 2008 [cited 2025
May 17];46(1):32–9. Available from:
https://www.neurologia.com/46/1/10.33588/rn.4601.2007094.
Díaz-Hung ML, González Fraguela ME. El estrés oxidativo en las enfermedades neurológicas: ¿causa
o consecuencia? Neurología [Internet]. 2014 Oct 1 [cited 2025 May 17];29(8):451–2. Available
Lista de abreviaturas utilizadas en la revisión
Abreviatura Significado completo
ACV Accidente cerebrovascular
rtPA Activador tisular del plasminógeno recombinante
NMDA N-metil-D-aspartato (receptor de glutamato)
AMPA Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (receptor de glutamato)
ROS Especies reactivas de oxígeno (Reactive Oxygen Species)
ATP Adenosín trifosfato
IL-1β Interleucina 1 beta
TNF-α Factor de necrosis tumoral alfa
BHE Barrera hematoencefálica
BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
nNOS Óxido nítrico sintasa neuronal (neuronal Nitric Oxide Synthase)
PSD-95 Proteína de densidad postsináptica 95 (Postsynaptic Density Protein 95)
ESCAPE-NA1 Ensayo clínico: Endovascular Treatment Guided by Perfusion Imaging with NA-1
URICO-
ICTUS
Ensayo clínico sobre ácido úrico como coadyuvante de rtPA en ictus agudo
i-DEF Intracerebral Hemorrhage Deferoxamine Trial
S1P Esfingosina-1-fosfato (Sphingosine-1-phosphate)
FAMIS Ensayo clínico: Fingolimod Activation in Stroke
NIHSS Escala de Stroke del National Institutes of Health (National Institutes of Health
Stroke Scale)
BHE Barrera hematoencefálica
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Barrera-Ocampo AA, Céspedes-Rubio AE, Cardona-Gómez GP. Mecanismo potencial de
neuroprotección y plasticidad sináptica inducidas por el estradiol a través de PI3K/GSK3beta
en la isquemia cerebral. Revista de Neurología 2008, 46(1), 32-39 [Internet]. 2008 [cited 2025
May 17];46(1):32–9. Available from:
https://www.neurologia.com/46/1/10.33588/rn.4601.2007094.
Díaz-Hung ML, González Fraguela ME. El estrés oxidativo en las enfermedades neurológicas: ¿causa
o consecuencia? Neurología [Internet]. 2014 Oct 1 [cited 2025 May 17];29(8):451–2. Available
pág. 5830
from: https://www.elsevier.es/es-revistaneurologia-295-articulo-el-estres-oxidativo-
enfermedades-neurologicasS0213485313002090
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