pág. 6703
DESNUTRICIÓN COMO FACTOR
PREDISPONENTE EN LA
FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2
MALNUTRITION AS A PREDISPOSING FACTOR IN THE
PATHOPHYSIOLOGY OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Sheila Ximena Cruz Quezada
Estudiante de medicina de la Universidad Tecnica de Machala
María José Banchón Torres
Estudiante de medicina de la Universidad Tecnica de Machala
Alexander Oswaldo Ojeda Crespo
Docente titular en la Universidad Técnica de Machala
pág. 6704
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.20051
Desnutrición como factor predisponente en la fisiopatología de la diabetes
mellitus tipo 2
Sheila Ximena Cruz Quezada1
scruz5@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-8269-4311
Estudiante de medicina de la Universidad
Tecnica de Machala
María José Banchón Torres
Mbanchon3@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0009-0009-9855-8179
Estudiante de medicina de la Universidad
Tecnica de Machala
Alexander Oswaldo Ojeda Crespo
aojeda@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0000-0003-2657-1736
Docente titular en la Universidad Técnica de
Machala
RESUMEN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un problema de salud pública mundial cuya prevalencia creciente
no solo obedece a factores genéticos y de estilo de vida, sino también a condiciones tempranas como la
desnutrición fetal, infantil o crónica. Esta revisión narrativa crítica analizó literatura científica publicada
entre 2000 y 2025, complementada con estudios clásicos, para sintetizar los principales mecanismos
que vinculan la desnutrición con la DM2. La evidencia señala que los déficits nutricionales en etapas
críticas del desarrollo condicionan adaptaciones fisiopatológicas y epigenéticas que predisponen a
resistencia a la insulina, disfunción de células β pancreáticas y alteraciones en la regulación glucémica.
Entre los mecanismos descritos destacan la programación metabólica fetal, la disfunción mitocondrial,
el estrés oxidativo y la desregulación del eje de adipocinas, además de modificaciones epigenéticas
persistentes con transmisión intergeneracional. Asimismo, se resalta el fenómeno de rebote nutricional,
que incrementa el riesgo de DM2 cuando la desnutrición es seguida por dietas hipercalóricas. Estos
hallazgos refuerzan la necesidad de intervenciones nutricionales precoces y de la identificación de
biomarcadores epigenéticos como herramientas preventivas en poblaciones vulnerables.
Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2; desnutrición; programación fetal; resistencia a la insulina;
epigenética.
1 Autor principal
Correspondencia: scruz5@utmachala.edu.ec
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.20051
Desnutrición como factor predisponente en la fisiopatología de la diabetes
mellitus tipo 2
Sheila Ximena Cruz Quezada1
scruz5@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-8269-4311
Estudiante de medicina de la Universidad
Tecnica de Machala
María José Banchón Torres
Mbanchon3@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0009-0009-9855-8179
Estudiante de medicina de la Universidad
Tecnica de Machala
Alexander Oswaldo Ojeda Crespo
aojeda@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0000-0003-2657-1736
Docente titular en la Universidad Técnica de
Machala
RESUMEN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un problema de salud pública mundial cuya prevalencia creciente
no solo obedece a factores genéticos y de estilo de vida, sino también a condiciones tempranas como la
desnutrición fetal, infantil o crónica. Esta revisión narrativa crítica analizó literatura científica publicada
entre 2000 y 2025, complementada con estudios clásicos, para sintetizar los principales mecanismos
que vinculan la desnutrición con la DM2. La evidencia señala que los déficits nutricionales en etapas
críticas del desarrollo condicionan adaptaciones fisiopatológicas y epigenéticas que predisponen a
resistencia a la insulina, disfunción de células β pancreáticas y alteraciones en la regulación glucémica.
Entre los mecanismos descritos destacan la programación metabólica fetal, la disfunción mitocondrial,
el estrés oxidativo y la desregulación del eje de adipocinas, además de modificaciones epigenéticas
persistentes con transmisión intergeneracional. Asimismo, se resalta el fenómeno de rebote nutricional,
que incrementa el riesgo de DM2 cuando la desnutrición es seguida por dietas hipercalóricas. Estos
hallazgos refuerzan la necesidad de intervenciones nutricionales precoces y de la identificación de
biomarcadores epigenéticos como herramientas preventivas en poblaciones vulnerables.
Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2; desnutrición; programación fetal; resistencia a la insulina;
epigenética.
1 Autor principal
Correspondencia: scruz5@utmachala.edu.ec
pág. 6705
Malnutrition as a predisposing factor in the pathophysiology of type 2
diabetes mellitus
ABSTRACT
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a major global public health concern whose rising prevalence is
not only linked to genetic and lifestyle factors but also to early-life conditions such as fetal, childhood,
or chronic malnutrition. This critical narrative review examined scientific literature published between
2000 and 2025, complemented by classic studies, to synthesize the main mechanisms connecting
malnutrition to T2DM. Evidence indicates that nutritional deficits during critical developmental stages
induce pathophysiological and epigenetic adaptations that predispose individuals to insulin resistance,
pancreatic β-cell dysfunction, and impaired glucose regulation. Key mechanisms include fetal
metabolic programming, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, adipokine imbalance, and
persistent epigenetic modifications with transgenerational transmission. Additionally, the nutritional
rebound phenomenon is highlighted, whereby malnutrition followed by hypercaloric diets increases the
risk of T2DM. These findings underscore the importance of early nutritional interventions and the
identification of epigenetic biomarkers as preventive tools in vulnerable populations.
Keywords: Type 2 diabetes mellitus; malnutrition; fetal programming; insulin resistance; epigenetics.
Artículo recibido 02 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 29 setiembre 2025
Malnutrition as a predisposing factor in the pathophysiology of type 2
diabetes mellitus
ABSTRACT
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a major global public health concern whose rising prevalence is
not only linked to genetic and lifestyle factors but also to early-life conditions such as fetal, childhood,
or chronic malnutrition. This critical narrative review examined scientific literature published between
2000 and 2025, complemented by classic studies, to synthesize the main mechanisms connecting
malnutrition to T2DM. Evidence indicates that nutritional deficits during critical developmental stages
induce pathophysiological and epigenetic adaptations that predispose individuals to insulin resistance,
pancreatic β-cell dysfunction, and impaired glucose regulation. Key mechanisms include fetal
metabolic programming, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, adipokine imbalance, and
persistent epigenetic modifications with transgenerational transmission. Additionally, the nutritional
rebound phenomenon is highlighted, whereby malnutrition followed by hypercaloric diets increases the
risk of T2DM. These findings underscore the importance of early nutritional interventions and the
identification of epigenetic biomarkers as preventive tools in vulnerable populations.
Keywords: Type 2 diabetes mellitus; malnutrition; fetal programming; insulin resistance; epigenetics.
Artículo recibido 02 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 29 setiembre 2025
pág. 6706
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha pasado de ser considerada una enfermedad propia de la adultez a
convertirse en un desafío global que afecta a todas las etapas de la vida. De acuerdo con la Organización
Mundial de la Salud, su prevalencia ha aumentado de manera exponencial en las últimas décadas,
estimándose que más de 460 millones de personas la padecen en la actualidad, con proyecciones
alarmantes para el año 2045. Este fenómeno no solo refleja cambios en la dieta y el estilo de vida, sino
también la influencia de determinantes sociales y condiciones adversas en etapas tempranas del
desarrollo.
Los primeros indicios de que la nutrición fetal y posnatal podrían tener repercusiones a largo plazo en
la salud metabólica surgieron a partir de las observaciones de David Barker en la década de 1980. Su
teoría del “origen fetal de las enfermedades del adulto” planteó que la desnutrición durante la gestación
podía programar alteraciones permanentes en la estructura y función de órganos clave como el páncreas,
el hígado y el tejido adiposo, predisponiendo al desarrollo de enfermedades crónicas como la
hipertensión arterial, la obesidad y la DM2. Desde entonces, numerosos estudios epidemiológicos,
clínicos y experimentales han confirmado que los déficits nutricionales en etapas críticas del
crecimiento no solo limitan el potencial de desarrollo infantil, sino que también generan un terreno
biológico propicio para la disfunción metabólica en la edad adulta.
En este marco, la desnutrición se entiende no únicamente como una carencia calórica, sino como un
fenómeno complejo que involucra deficiencias de macronutrientes y micronutrientes esenciales,
capaces de modificar rutas metabólicas, influir en la plasticidad epigenética y comprometer la
homeostasis glucémica. A nivel fisiopatológico, estas condiciones promueven resistencia a la insulina,
deterioro progresivo de las células β pancreáticas y cambios en la sensibilidad tisular a la glucosa. Tales
mecanismos no actúan de manera aislada, sino que conforman un continuum que conecta la vida
intrauterina con la infancia, la adolescencia y la adultez, evidenciando que los efectos de la desnutrición
trascienden generaciones.
La relación entre desnutrición y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) constituye un paradigma científico que
integra dimensiones evolutivas, metabólicas y epigenéticas.1 Esta revisión explora cómo los déficits
nutricionales en etapas críticas del desarrollo generan alteraciones sistémicas que predisponen a la
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha pasado de ser considerada una enfermedad propia de la adultez a
convertirse en un desafío global que afecta a todas las etapas de la vida. De acuerdo con la Organización
Mundial de la Salud, su prevalencia ha aumentado de manera exponencial en las últimas décadas,
estimándose que más de 460 millones de personas la padecen en la actualidad, con proyecciones
alarmantes para el año 2045. Este fenómeno no solo refleja cambios en la dieta y el estilo de vida, sino
también la influencia de determinantes sociales y condiciones adversas en etapas tempranas del
desarrollo.
Los primeros indicios de que la nutrición fetal y posnatal podrían tener repercusiones a largo plazo en
la salud metabólica surgieron a partir de las observaciones de David Barker en la década de 1980. Su
teoría del “origen fetal de las enfermedades del adulto” planteó que la desnutrición durante la gestación
podía programar alteraciones permanentes en la estructura y función de órganos clave como el páncreas,
el hígado y el tejido adiposo, predisponiendo al desarrollo de enfermedades crónicas como la
hipertensión arterial, la obesidad y la DM2. Desde entonces, numerosos estudios epidemiológicos,
clínicos y experimentales han confirmado que los déficits nutricionales en etapas críticas del
crecimiento no solo limitan el potencial de desarrollo infantil, sino que también generan un terreno
biológico propicio para la disfunción metabólica en la edad adulta.
En este marco, la desnutrición se entiende no únicamente como una carencia calórica, sino como un
fenómeno complejo que involucra deficiencias de macronutrientes y micronutrientes esenciales,
capaces de modificar rutas metabólicas, influir en la plasticidad epigenética y comprometer la
homeostasis glucémica. A nivel fisiopatológico, estas condiciones promueven resistencia a la insulina,
deterioro progresivo de las células β pancreáticas y cambios en la sensibilidad tisular a la glucosa. Tales
mecanismos no actúan de manera aislada, sino que conforman un continuum que conecta la vida
intrauterina con la infancia, la adolescencia y la adultez, evidenciando que los efectos de la desnutrición
trascienden generaciones.
La relación entre desnutrición y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) constituye un paradigma científico que
integra dimensiones evolutivas, metabólicas y epigenéticas.1 Esta revisión explora cómo los déficits
nutricionales en etapas críticas del desarrollo generan alteraciones sistémicas que predisponen a la
pág. 6707
resistencia a la insulina, disfunción de células β pancreáticas y desregulación glucémica, estableciendo
un continuum fisiopatológico desde la vida intrauterina hasta la edad adulta.2
Fundamentos Evolutivos y Adaptaciones Metabólicas
Hipótesis del Genotipo Ahorrador: Un Legado de Escasez
La teoría propuesta por James Neel en 1962 postula que ciertos alelos favorecieron la supervivencia
durante períodos de hambruna al optimizar el almacenamiento energético.3 Estos "genes ahorradores"
regulan la eficiencia metabólica mediante:
1. Aumento de la captación hepática de glucosa postprandial
2. Hiperinsulinemia transitoria tras la ingesta
3. Incremento de la lipogénesis en tejido adiposo.4
En contextos de abundancia alimentaria moderna, estas adaptaciones se traducen en acumulación
patológica de lípidos viscerales y alteración de la señalización insulínica. Estudios en poblaciones con
transición nutricional abrupta (isleños del Pacífico, nativos americanos) muestran prevalencias de DM2
3-5 veces superiores a la media global, corroborando esta hipótesis.4
Plasticidad Fenotípica y Desajuste Metabólico
La desnutrición crónica activa mecanismos de supervivencia celular que priorizan el mantenimiento de
funciones vitales sobre la regulación glucémica a largo plazo.5 Esto incluye:
4. Downregulation de receptores de insulina en músculo esquelético
5. Aumento de la gluconeogénesis hepática
6. Redistribución del flujo energético hacia tejidos glucodependientes (cerebro).5
Estas adaptaciones, inicialmente protectoras, devienen mal adaptativas cuando persisten en entornos de
adecuada disponibilidad calórica, generando estrés metabólico crónico.6
resistencia a la insulina, disfunción de células β pancreáticas y desregulación glucémica, estableciendo
un continuum fisiopatológico desde la vida intrauterina hasta la edad adulta.2
Fundamentos Evolutivos y Adaptaciones Metabólicas
Hipótesis del Genotipo Ahorrador: Un Legado de Escasez
La teoría propuesta por James Neel en 1962 postula que ciertos alelos favorecieron la supervivencia
durante períodos de hambruna al optimizar el almacenamiento energético.3 Estos "genes ahorradores"
regulan la eficiencia metabólica mediante:
1. Aumento de la captación hepática de glucosa postprandial
2. Hiperinsulinemia transitoria tras la ingesta
3. Incremento de la lipogénesis en tejido adiposo.4
En contextos de abundancia alimentaria moderna, estas adaptaciones se traducen en acumulación
patológica de lípidos viscerales y alteración de la señalización insulínica. Estudios en poblaciones con
transición nutricional abrupta (isleños del Pacífico, nativos americanos) muestran prevalencias de DM2
3-5 veces superiores a la media global, corroborando esta hipótesis.4
Plasticidad Fenotípica y Desajuste Metabólico
La desnutrición crónica activa mecanismos de supervivencia celular que priorizan el mantenimiento de
funciones vitales sobre la regulación glucémica a largo plazo.5 Esto incluye:
4. Downregulation de receptores de insulina en músculo esquelético
5. Aumento de la gluconeogénesis hepática
6. Redistribución del flujo energético hacia tejidos glucodependientes (cerebro).5
Estas adaptaciones, inicialmente protectoras, devienen mal adaptativas cuando persisten en entornos de
adecuada disponibilidad calórica, generando estrés metabólico crónico.6
pág. 6708
Programación Metabólica Fetal y Desarrollo de DM2
Ventanas Críticas de Susceptibilidad
La desnutrición materna durante periodos gestacionales específicos induce modificaciones estructurales
y funcionales en órganos clave:
Periodo Gestacional Órgano Afectado Consecuencias Metabólicas
Primer trimestre Páncreas fetal Reducción masa células β
Segundo trimestre Hígado fetal Alteración gluconeogénesis
Tercer trimestre Tejido adiposo Hiperplasia adipocitaria
Estas alteraciones se vinculan con cambios en la expresión de genes reguladores como PDX1
(diferenciación de células β) y PEPCK (control gluconeogénico).7
Mecanismos Placentarios de Adaptación
La placenta desempeña un papel central en la regulación del suministro fetal de nutrientes mediante
diversos mecanismos moleculares y epigenéticos.8 Entre ellos, destacan la modulación de la expresión
de transportadores específicos, como GLUT1 (transportador de glucosa) y SNAT2 (transportador de
aminoácidos neutros dependiente de sodio), los cuales determinan la disponibilidad de sustratos
esenciales para el crecimiento fetal. Además, la placenta secreta lactógeno placentario humano (hPL),
el cual actúa como modulador indirecto del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1),
contribuyendo a la regulación del crecimiento fetal a través de la vía endocrina.9 A nivel epigenético,
se ha observado una metilación diferencial de genes implicados en rutas anabólicas, lo que influye en
la expresión génica asociada al metabolismo y crecimiento fetal.10
En condiciones de restricción nutricional materna, la placenta adapta su función priorizando el
transporte de aminoácidos sobre el de glucosa, una estrategia compensatoria que busca preservar la
síntesis proteica fetal.11 Esta adaptación está mediada, en parte, por la alteración en la señalización de
la vía mTOR (mammalian target of rapamycin), la cual se ve suprimida, conllevando una reducción en
la síntesis de insulina fetal y un desacoplamiento del crecimiento fetal óptimo.12
Programación Metabólica Fetal y Desarrollo de DM2
Ventanas Críticas de Susceptibilidad
La desnutrición materna durante periodos gestacionales específicos induce modificaciones estructurales
y funcionales en órganos clave:
Periodo Gestacional Órgano Afectado Consecuencias Metabólicas
Primer trimestre Páncreas fetal Reducción masa células β
Segundo trimestre Hígado fetal Alteración gluconeogénesis
Tercer trimestre Tejido adiposo Hiperplasia adipocitaria
Estas alteraciones se vinculan con cambios en la expresión de genes reguladores como PDX1
(diferenciación de células β) y PEPCK (control gluconeogénico).7
Mecanismos Placentarios de Adaptación
La placenta desempeña un papel central en la regulación del suministro fetal de nutrientes mediante
diversos mecanismos moleculares y epigenéticos.8 Entre ellos, destacan la modulación de la expresión
de transportadores específicos, como GLUT1 (transportador de glucosa) y SNAT2 (transportador de
aminoácidos neutros dependiente de sodio), los cuales determinan la disponibilidad de sustratos
esenciales para el crecimiento fetal. Además, la placenta secreta lactógeno placentario humano (hPL),
el cual actúa como modulador indirecto del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1),
contribuyendo a la regulación del crecimiento fetal a través de la vía endocrina.9 A nivel epigenético,
se ha observado una metilación diferencial de genes implicados en rutas anabólicas, lo que influye en
la expresión génica asociada al metabolismo y crecimiento fetal.10
En condiciones de restricción nutricional materna, la placenta adapta su función priorizando el
transporte de aminoácidos sobre el de glucosa, una estrategia compensatoria que busca preservar la
síntesis proteica fetal.11 Esta adaptación está mediada, en parte, por la alteración en la señalización de
la vía mTOR (mammalian target of rapamycin), la cual se ve suprimida, conllevando una reducción en
la síntesis de insulina fetal y un desacoplamiento del crecimiento fetal óptimo.12
pág. 6709
Mecanismos Fisiopatológicos de la Resistencia a la Insulina
El desarrollo de resistencia a la insulina en el contexto de la desnutrición crónica no puede entenderse
únicamente como una consecuencia de deficiencias calóricas, sino como el resultado de una profunda
reprogramación metabólica y celular que afecta diversos sistemas y vías de señalización.11 Estos
procesos incluyen alteraciones en la función mitocondrial, desequilibrio redox, inflamación crónica de
bajo grado, y deterioro de la sensibilidad a la insulina en tejidos diana como el hígado, músculo
esquelético y tejido adiposo. A su vez, estos efectos se retroalimentan con modificaciones epigenéticas
que perpetúan el fenotipo insulinoresistente incluso en condiciones nutricionales normales posteriores.8
Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo
La desnutrición proteico-energética sostenida en el tiempo provoca una significativa depleción de
cofactores esenciales para el funcionamiento de las enzimas mitocondriales, especialmente hierro y
zinc.13 Estas deficiencias comprometen la actividad de complejos de la cadena respiratoria como el
complejo I y IV, interfiriendo con la fosforilación oxidativa eficiente y reduciendo la producción de
ATP.14 Como consecuencia, la β-oxidación de ácidos grasos se ve inhibida, generando una acumulación
de intermediarios lipídicos como diacilgliceroles (DAG) y ceramidas en el citoplasma celular.15 Estos
metabolitos lipotóxicos alteran directamente la señalización de la insulina a través de la activación de
quinasas dependientes de lípidos, promoviendo la fosforilación inhibitoria de IRS-1 y disminuyendo la
captación de glucosa.16
Adicionalmente, la disfunción mitocondrial promueve una mayor producción de especies reactivas de
oxígeno (ROS), exacerbando el daño oxidativo en lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.17 Este entorno
oxidativo activa vías inflamatorias intracelulares como NF-κB y JNK, las cuales intensifican la
expresión de citoquinas proinflamatorias e inducen resistencia a la insulina a través de un mecanismo
paracrino y autocrino.18 Esta inflamación de bajo grado puede mantenerse crónicamente activa y
constituye uno de los pilares fisiopatológicos del deterioro metabólico en individuos previamente
desnutridos.19,20
Alteraciones en la señalización insulínica
A nivel molecular, la desnutrición afecta profundamente la cascada de señalización insulínica. En
estudios in vitro, se ha demostrado que la restricción de aminoácidos esenciales, como leucina y
Mecanismos Fisiopatológicos de la Resistencia a la Insulina
El desarrollo de resistencia a la insulina en el contexto de la desnutrición crónica no puede entenderse
únicamente como una consecuencia de deficiencias calóricas, sino como el resultado de una profunda
reprogramación metabólica y celular que afecta diversos sistemas y vías de señalización.11 Estos
procesos incluyen alteraciones en la función mitocondrial, desequilibrio redox, inflamación crónica de
bajo grado, y deterioro de la sensibilidad a la insulina en tejidos diana como el hígado, músculo
esquelético y tejido adiposo. A su vez, estos efectos se retroalimentan con modificaciones epigenéticas
que perpetúan el fenotipo insulinoresistente incluso en condiciones nutricionales normales posteriores.8
Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo
La desnutrición proteico-energética sostenida en el tiempo provoca una significativa depleción de
cofactores esenciales para el funcionamiento de las enzimas mitocondriales, especialmente hierro y
zinc.13 Estas deficiencias comprometen la actividad de complejos de la cadena respiratoria como el
complejo I y IV, interfiriendo con la fosforilación oxidativa eficiente y reduciendo la producción de
ATP.14 Como consecuencia, la β-oxidación de ácidos grasos se ve inhibida, generando una acumulación
de intermediarios lipídicos como diacilgliceroles (DAG) y ceramidas en el citoplasma celular.15 Estos
metabolitos lipotóxicos alteran directamente la señalización de la insulina a través de la activación de
quinasas dependientes de lípidos, promoviendo la fosforilación inhibitoria de IRS-1 y disminuyendo la
captación de glucosa.16
Adicionalmente, la disfunción mitocondrial promueve una mayor producción de especies reactivas de
oxígeno (ROS), exacerbando el daño oxidativo en lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.17 Este entorno
oxidativo activa vías inflamatorias intracelulares como NF-κB y JNK, las cuales intensifican la
expresión de citoquinas proinflamatorias e inducen resistencia a la insulina a través de un mecanismo
paracrino y autocrino.18 Esta inflamación de bajo grado puede mantenerse crónicamente activa y
constituye uno de los pilares fisiopatológicos del deterioro metabólico en individuos previamente
desnutridos.19,20
Alteraciones en la señalización insulínica
A nivel molecular, la desnutrición afecta profundamente la cascada de señalización insulínica. En
estudios in vitro, se ha demostrado que la restricción de aminoácidos esenciales, como leucina y
pág. 6710
metionina, reduce significativamente la fosforilación en residuos tirosina del sustrato del receptor de
insulina 1 (IRS-1), mientras incrementa la fosforilación en residuos serina, una modificación asociada
a la inhibición funcional del receptor.21 Esta disrupción en la señalización inicial se amplifica mediante
la activación de serina/treonina quinasas como PKC-θ, las cuales son activadas por acumulación de
lípidos intracelulares.22
En paralelo, se ha observado una disminución de la expresión de transportadores de glucosa tipo 4
(GLUT4) en el músculo esquelético, así como una alteración en su translocación a la membrana
plasmática, lo que compromete la captación de glucosa dependiente de insulina. 23Modelos animales
expuestos a desnutrición proteica durante la etapa perinatal muestran una reducción de hasta el 40% en
la densidad de receptores de insulina en hepatocitos, efecto que no se revierte completamente en la vida
adulta, lo que evidencia una programación metabólica adversa con consecuencias a largo plazo.24
Disfunción de células β pancreáticas
Modificaciones estructurales
El desarrollo estructural del páncreas endocrino se ve afectado de manera significativa por las
condiciones nutricionales intrauterinas.25 La desnutrición fetal genera una reducción aproximada del
30% en el volumen de los islotes pancreáticos, asociada a una menor proliferación de células β y una
alteración en la proporción de células α:β, que pasa de una relación fisiológica de 1:7 en sujetos sanos
a 1:4 en los individuos expuestos a restricción nutricional.25 Además, se ha identificado la presencia
precoz de depósitos de amiloide isloidal, hallazgo patognomónico del deterioro funcional y estructural
progresivo del tejido β-pancreático.26
Estas modificaciones comprometen la secreción de insulina, no solo en términos de cantidad, sino
también en su patrón de liberación.27 Se ha descrito la pérdida de la pulsatilidad ultradiana de insulina
desde etapas tempranas de la vida, alteración que se asocia con una mayor tasa de apoptosis de células
β y con la incapacidad de mantener una respuesta eficiente frente a incrementos agudos de glucemia.28
Regulación epigenética de la función β
La hipoglucemia intrauterina, frecuente en contextos de desnutrición materna, actúa como un factor
epigenético capaz de inducir modificaciones persistentes en la expresión génica de las células β
pancreáticas.29 Un ejemplo paradigmático es la hipermetilación del promotor del gen PDX1 (Pancreatic
metionina, reduce significativamente la fosforilación en residuos tirosina del sustrato del receptor de
insulina 1 (IRS-1), mientras incrementa la fosforilación en residuos serina, una modificación asociada
a la inhibición funcional del receptor.21 Esta disrupción en la señalización inicial se amplifica mediante
la activación de serina/treonina quinasas como PKC-θ, las cuales son activadas por acumulación de
lípidos intracelulares.22
En paralelo, se ha observado una disminución de la expresión de transportadores de glucosa tipo 4
(GLUT4) en el músculo esquelético, así como una alteración en su translocación a la membrana
plasmática, lo que compromete la captación de glucosa dependiente de insulina. 23Modelos animales
expuestos a desnutrición proteica durante la etapa perinatal muestran una reducción de hasta el 40% en
la densidad de receptores de insulina en hepatocitos, efecto que no se revierte completamente en la vida
adulta, lo que evidencia una programación metabólica adversa con consecuencias a largo plazo.24
Disfunción de células β pancreáticas
Modificaciones estructurales
El desarrollo estructural del páncreas endocrino se ve afectado de manera significativa por las
condiciones nutricionales intrauterinas.25 La desnutrición fetal genera una reducción aproximada del
30% en el volumen de los islotes pancreáticos, asociada a una menor proliferación de células β y una
alteración en la proporción de células α:β, que pasa de una relación fisiológica de 1:7 en sujetos sanos
a 1:4 en los individuos expuestos a restricción nutricional.25 Además, se ha identificado la presencia
precoz de depósitos de amiloide isloidal, hallazgo patognomónico del deterioro funcional y estructural
progresivo del tejido β-pancreático.26
Estas modificaciones comprometen la secreción de insulina, no solo en términos de cantidad, sino
también en su patrón de liberación.27 Se ha descrito la pérdida de la pulsatilidad ultradiana de insulina
desde etapas tempranas de la vida, alteración que se asocia con una mayor tasa de apoptosis de células
β y con la incapacidad de mantener una respuesta eficiente frente a incrementos agudos de glucemia.28
Regulación epigenética de la función β
La hipoglucemia intrauterina, frecuente en contextos de desnutrición materna, actúa como un factor
epigenético capaz de inducir modificaciones persistentes en la expresión génica de las células β
pancreáticas.29 Un ejemplo paradigmático es la hipermetilación del promotor del gen PDX1 (Pancreatic
pág. 6711
and Duodenal Homeobox 1), factor clave en la diferenciación, maduración y proliferación de células
β.30 Esta alteración epigenética reduce la afinidad de unión de factores de transcripción como FOXA2,
lo que conlleva una disminución en la transcripción de proinsulina y limita la capacidad regenerativa
del islote pancreático.31
Estudios de cohortes longitudinales han confirmado que individuos con antecedentes de bajo peso al
nacer presentan un riesgo hasta 2.3 veces mayor de presentar disfunción precoz de células β, incluso
cuando el índice de masa corporal en la adultez es normal.32 Este hallazgo refuerza la idea de que la
programación metabólica adversa, inducida por deficiencias nutricionales tempranas, constituye un
factor de riesgo independiente para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, a través de un mecanismo
autónomo que involucra tanto disfunción celular como alteraciones epigenéticas.33
Mecanismos epigenéticos en la predisposición a diabetes mellitus tipo 2
La susceptibilidad a desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en individuos expuestos a desnutrición
temprana no se explica únicamente por mecanismos fisiopatológicos inmediatos, sino que también está
profundamente mediada por alteraciones epigenéticas persistentes que afectan la expresión génica sin
modificar la secuencia del ADN.34 Estos cambios, que pueden ser inducidos por deficiencias
nutricionales durante períodos críticos del desarrollo intrauterino y posnatal temprano, tienen la
capacidad de ser transmitidos a la descendencia, incluso en ausencia del estímulo nutricional original,
dando lugar a lo que se conoce como "memoria metabólica transgeneracional".35
Memoria metabólica transgeneracional
Modelos animales han demostrado que la desnutrición materna intergeneracional provoca una
reprogramación epigenética del genoma en tejidos metabólicamente activos, con consecuencias
duraderas sobre el metabolismo energético. En particular, se ha observado hipometilación en el
promotor del gen PPARGC1A, un regulador maestro de la biogénesis mitocondrial y de la homeostasis
energética celular.36 Esta modificación reduce su expresión, comprometiendo la capacidad oxidativa de
tejidos como el músculo esquelético y el hígado.
Simultáneamente, se ha identificado hipermetilación en el gen HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4
alpha), clave para la diferenciación y función hepática, lo cual podría alterar la expresión de genes
involucrados en la gluconeogénesis y el metabolismo de lípidos y glucosa.37 Además, se han descrito
and Duodenal Homeobox 1), factor clave en la diferenciación, maduración y proliferación de células
β.30 Esta alteración epigenética reduce la afinidad de unión de factores de transcripción como FOXA2,
lo que conlleva una disminución en la transcripción de proinsulina y limita la capacidad regenerativa
del islote pancreático.31
Estudios de cohortes longitudinales han confirmado que individuos con antecedentes de bajo peso al
nacer presentan un riesgo hasta 2.3 veces mayor de presentar disfunción precoz de células β, incluso
cuando el índice de masa corporal en la adultez es normal.32 Este hallazgo refuerza la idea de que la
programación metabólica adversa, inducida por deficiencias nutricionales tempranas, constituye un
factor de riesgo independiente para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, a través de un mecanismo
autónomo que involucra tanto disfunción celular como alteraciones epigenéticas.33
Mecanismos epigenéticos en la predisposición a diabetes mellitus tipo 2
La susceptibilidad a desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en individuos expuestos a desnutrición
temprana no se explica únicamente por mecanismos fisiopatológicos inmediatos, sino que también está
profundamente mediada por alteraciones epigenéticas persistentes que afectan la expresión génica sin
modificar la secuencia del ADN.34 Estos cambios, que pueden ser inducidos por deficiencias
nutricionales durante períodos críticos del desarrollo intrauterino y posnatal temprano, tienen la
capacidad de ser transmitidos a la descendencia, incluso en ausencia del estímulo nutricional original,
dando lugar a lo que se conoce como "memoria metabólica transgeneracional".35
Memoria metabólica transgeneracional
Modelos animales han demostrado que la desnutrición materna intergeneracional provoca una
reprogramación epigenética del genoma en tejidos metabólicamente activos, con consecuencias
duraderas sobre el metabolismo energético. En particular, se ha observado hipometilación en el
promotor del gen PPARGC1A, un regulador maestro de la biogénesis mitocondrial y de la homeostasis
energética celular.36 Esta modificación reduce su expresión, comprometiendo la capacidad oxidativa de
tejidos como el músculo esquelético y el hígado.
Simultáneamente, se ha identificado hipermetilación en el gen HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4
alpha), clave para la diferenciación y función hepática, lo cual podría alterar la expresión de genes
involucrados en la gluconeogénesis y el metabolismo de lípidos y glucosa.37 Además, se han descrito
pág. 6712
modificaciones postraduccionales de histonas en regiones promotoras del transportador de glucosa
GLUT4, disminuyendo su accesibilidad transcripcional y afectando negativamente la captación
periférica de glucosa.38
Estos cambios epigenéticos se perpetúan por al menos tres generaciones, incluso cuando la
descendencia es expuesta a una alimentación adecuada, lo que evidencia la existencia de mecanismos
de herencia no mendeliana.39 Tal persistencia implica la participación de intermediarios epigenéticos
estables como la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y los ARN no codificantes,
consolidando un fenotipo metabólicamente desfavorable que predispone al desarrollo de DM2.40
Modulación por microARNs
Los microARNs (miARNs), pequeñas moléculas de ARN no codificante de aproximadamente 22
nucleótidos, desempeñan un papel regulador crucial en la expresión postranscripcional de múltiples
genes implicados en la homeostasis glucémica y la función pancreática.41 La desnutrición fetal y
neonatal altera el perfil de expresión de estos miARNs, contribuyendo a una desregulación sistémica
del metabolismo.42
Entre los miARNs más relevantes se encuentra miR-375, que regula la proliferación, diferenciación y
funcionalidad de las células β pancreáticas. Su disminución se asocia con una menor masa de células
productoras de insulina.43 Por otra parte, la sobreexpresión de miR-29 ha sido vinculada a la alteración
de la síntesis de colágeno y a la modificación de la arquitectura de la matriz extracelular pancreática,
un entorno esencial para la correcta señalización endocrina. Asimismo, miR-144 inhibe componentes
clave de la vía de señalización de la insulina, lo que contribuye directamente a la aparición de resistencia
a esta hormona.44
En estudios de cohortes humanas, se ha encontrado que niveles elevados de miR-144 en sangre de
cordón umbilical están significativamente asociados con la presencia de resistencia a la insulina en la
infancia, con un odds ratio de 3.1 (IC 95%: 1.4–6.8), lo cual refuerza el papel de estos reguladores
epigenéticos como biomarcadores tempranos y potenciales dianas terapéuticas.45
modificaciones postraduccionales de histonas en regiones promotoras del transportador de glucosa
GLUT4, disminuyendo su accesibilidad transcripcional y afectando negativamente la captación
periférica de glucosa.38
Estos cambios epigenéticos se perpetúan por al menos tres generaciones, incluso cuando la
descendencia es expuesta a una alimentación adecuada, lo que evidencia la existencia de mecanismos
de herencia no mendeliana.39 Tal persistencia implica la participación de intermediarios epigenéticos
estables como la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y los ARN no codificantes,
consolidando un fenotipo metabólicamente desfavorable que predispone al desarrollo de DM2.40
Modulación por microARNs
Los microARNs (miARNs), pequeñas moléculas de ARN no codificante de aproximadamente 22
nucleótidos, desempeñan un papel regulador crucial en la expresión postranscripcional de múltiples
genes implicados en la homeostasis glucémica y la función pancreática.41 La desnutrición fetal y
neonatal altera el perfil de expresión de estos miARNs, contribuyendo a una desregulación sistémica
del metabolismo.42
Entre los miARNs más relevantes se encuentra miR-375, que regula la proliferación, diferenciación y
funcionalidad de las células β pancreáticas. Su disminución se asocia con una menor masa de células
productoras de insulina.43 Por otra parte, la sobreexpresión de miR-29 ha sido vinculada a la alteración
de la síntesis de colágeno y a la modificación de la arquitectura de la matriz extracelular pancreática,
un entorno esencial para la correcta señalización endocrina. Asimismo, miR-144 inhibe componentes
clave de la vía de señalización de la insulina, lo que contribuye directamente a la aparición de resistencia
a esta hormona.44
En estudios de cohortes humanas, se ha encontrado que niveles elevados de miR-144 en sangre de
cordón umbilical están significativamente asociados con la presencia de resistencia a la insulina en la
infancia, con un odds ratio de 3.1 (IC 95%: 1.4–6.8), lo cual refuerza el papel de estos reguladores
epigenéticos como biomarcadores tempranos y potenciales dianas terapéuticas.45
pág. 6713
Interacción desnutrición-sobrenutrición: un modelo bifásico
Rebote Nutricional y Síndrome de Realimentación
La transición desde un estado de desnutrición crónica a una exposición súbita a dietas hipercalóricas,
fenómeno común en poblaciones que atraviesan procesos de inseguridad alimentaria, puede
desencadenar un patrón bifásico de riesgo metabólico.46 Este escenario, conocido como síndrome de
realimentación, se caracteriza por una hiperrespuesta anabólica desregulada en la que el organismo
intenta recuperar la homeostasis energética de manera abrupta.47,48
Durante este proceso, se produce una hiperplasia compensatoria del tejido adiposo, acompañada de una
liberación masiva de ácidos grasos no esterificados hacia la circulación sistémica.49,50 Esta lipólisis
exacerbada, lejos de ser beneficiosa, satura la capacidad oxidativa de los tejidos periféricos y promueve
la acumulación ectópica de lípidos, lo que inhibe directamente la captación de glucosa por el músculo
esquelético. Como consecuencia, se establece un estado de resistencia a la insulina precoz.51,52
Evidencia histórica proveniente de estudios en sobrevivientes de hambrunas prolongadas, como los
campos de concentración de la Segunda Guerra Mundial, muestra que hasta un 32% de los individuos
que pasaron por períodos de inanición desarrollaron DM2 al ser expuestos posteriormente a una dieta
occidental hipercalórica. Este dato respalda la noción de que la interacción entre fases de desnutrición
y sobrenutrición representa un determinante crítico en la programación metabólica adversa o rebote
nutricional.53
Disfunción del eje de adipocina
El tejido adiposo, lejos de ser un simple reservorio de energía, actúa como un órgano endocrino
dinámico capaz de modular la homeostasis energética mediante la secreción de múltiples adipocinas.54
En el contexto de una expansión acelerada del tejido adiposo - como la que ocurre tras un "rebound"
nutricional - se observa un desequilibrio en la secreción de estas moléculas, favoreciendo un perfil
proinflamatorio y diabetogénico.55,56
La adiponectina, una adipocina insulinosensibilizante con propiedades antiinflamatorias, presenta una
reducción significativa en su concentración plasmática (del orden del 30–50%), lo cual compromete la
eficiencia de la señalización de insulina en tejidos como el músculo y el hígado.57 En contraste, se
registra un incremento desproporcionado en los niveles circulantes de leptina (hasta 200–300%),
Interacción desnutrición-sobrenutrición: un modelo bifásico
Rebote Nutricional y Síndrome de Realimentación
La transición desde un estado de desnutrición crónica a una exposición súbita a dietas hipercalóricas,
fenómeno común en poblaciones que atraviesan procesos de inseguridad alimentaria, puede
desencadenar un patrón bifásico de riesgo metabólico.46 Este escenario, conocido como síndrome de
realimentación, se caracteriza por una hiperrespuesta anabólica desregulada en la que el organismo
intenta recuperar la homeostasis energética de manera abrupta.47,48
Durante este proceso, se produce una hiperplasia compensatoria del tejido adiposo, acompañada de una
liberación masiva de ácidos grasos no esterificados hacia la circulación sistémica.49,50 Esta lipólisis
exacerbada, lejos de ser beneficiosa, satura la capacidad oxidativa de los tejidos periféricos y promueve
la acumulación ectópica de lípidos, lo que inhibe directamente la captación de glucosa por el músculo
esquelético. Como consecuencia, se establece un estado de resistencia a la insulina precoz.51,52
Evidencia histórica proveniente de estudios en sobrevivientes de hambrunas prolongadas, como los
campos de concentración de la Segunda Guerra Mundial, muestra que hasta un 32% de los individuos
que pasaron por períodos de inanición desarrollaron DM2 al ser expuestos posteriormente a una dieta
occidental hipercalórica. Este dato respalda la noción de que la interacción entre fases de desnutrición
y sobrenutrición representa un determinante crítico en la programación metabólica adversa o rebote
nutricional.53
Disfunción del eje de adipocina
El tejido adiposo, lejos de ser un simple reservorio de energía, actúa como un órgano endocrino
dinámico capaz de modular la homeostasis energética mediante la secreción de múltiples adipocinas.54
En el contexto de una expansión acelerada del tejido adiposo - como la que ocurre tras un "rebound"
nutricional - se observa un desequilibrio en la secreción de estas moléculas, favoreciendo un perfil
proinflamatorio y diabetogénico.55,56
La adiponectina, una adipocina insulinosensibilizante con propiedades antiinflamatorias, presenta una
reducción significativa en su concentración plasmática (del orden del 30–50%), lo cual compromete la
eficiencia de la señalización de insulina en tejidos como el músculo y el hígado.57 En contraste, se
registra un incremento desproporcionado en los niveles circulantes de leptina (hasta 200–300%),
pág. 6714
hormona que, en situaciones de leptinorresistencia, pierde su capacidad de regular el apetito y la
homeostasis energética.58,59
Además, este entorno favorece la secreción de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 6 (IL-6), que perpetúan un estado de inflamación subclínica
crónica.59 Esta inflamación sistémica contribuye a la fosforilación inhibitoria de IRS-1 y a la alteración
del transporte de glucosa, completando el círculo vicioso que consolida la resistencia a la insulina y
acelera la aparición de DM2 en individuos previamente desnutridos.60,61
Implicaciones clínicas y perspectivas futuras
La creciente comprensión de los mecanismos epigenéticos y metabólicos que vinculan la desnutrición
temprana con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha abierto nuevas posibilidades en el
campo de la prevención, el diagnóstico precoz y la intervención personalizada.62 En este contexto, la
identificación de factores modificables durante el periodo perinatal y la infancia temprana constituye
una estrategia crítica para mitigar la programación metabólica adversa y reducir la carga futura de
enfermedades crónicas no transmisibles en poblaciones vulnerables.1,63
Estrategias de intervención temprana
La implementación de intervenciones nutricionales dirigidas durante la gestación y los primeros años
de vida ha demostrado ser eficaz para contrarrestar parcialmente los efectos deletéreos de la
desnutrición sobre la programación epigenética.64 Diversos ensayos clínicos y estudios de cohorte han
demostrado que la suplementación con ácido fólico, a dosis de 400 microgramos diarios, contribuye a
prevenir la hipometilación de genes clave en la homeostasis energética, al proveer grupos metilo
necesarios para las reacciones de metilación del ADN.65 Esta acción es especialmente relevante en genes
involucrados en la regulación mitocondrial y la sensibilidad a la insulina.2
Simultáneamente, la administración de zinc, en dosis de 15 mg/día, se ha asociado con una mejora
significativa en la funcionalidad de las células β pancreáticas, al actuar como cofactor enzimático en
procesos antioxidantes y de señalización intracelular.66 Además, la suplementación con ácidos grasos
omega-3(ALA, EPA, DHA), particularmente en dosis superiores a 1.2 gramos diarios, ejerce un efecto
inmunomodulador que atenúa la activación de vías inflamatorias como NF-κB y JNK, reduciendo la
inflamación subclínica que perpetúa la resistencia a la insulina.67,68
hormona que, en situaciones de leptinorresistencia, pierde su capacidad de regular el apetito y la
homeostasis energética.58,59
Además, este entorno favorece la secreción de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 6 (IL-6), que perpetúan un estado de inflamación subclínica
crónica.59 Esta inflamación sistémica contribuye a la fosforilación inhibitoria de IRS-1 y a la alteración
del transporte de glucosa, completando el círculo vicioso que consolida la resistencia a la insulina y
acelera la aparición de DM2 en individuos previamente desnutridos.60,61
Implicaciones clínicas y perspectivas futuras
La creciente comprensión de los mecanismos epigenéticos y metabólicos que vinculan la desnutrición
temprana con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha abierto nuevas posibilidades en el
campo de la prevención, el diagnóstico precoz y la intervención personalizada.62 En este contexto, la
identificación de factores modificables durante el periodo perinatal y la infancia temprana constituye
una estrategia crítica para mitigar la programación metabólica adversa y reducir la carga futura de
enfermedades crónicas no transmisibles en poblaciones vulnerables.1,63
Estrategias de intervención temprana
La implementación de intervenciones nutricionales dirigidas durante la gestación y los primeros años
de vida ha demostrado ser eficaz para contrarrestar parcialmente los efectos deletéreos de la
desnutrición sobre la programación epigenética.64 Diversos ensayos clínicos y estudios de cohorte han
demostrado que la suplementación con ácido fólico, a dosis de 400 microgramos diarios, contribuye a
prevenir la hipometilación de genes clave en la homeostasis energética, al proveer grupos metilo
necesarios para las reacciones de metilación del ADN.65 Esta acción es especialmente relevante en genes
involucrados en la regulación mitocondrial y la sensibilidad a la insulina.2
Simultáneamente, la administración de zinc, en dosis de 15 mg/día, se ha asociado con una mejora
significativa en la funcionalidad de las células β pancreáticas, al actuar como cofactor enzimático en
procesos antioxidantes y de señalización intracelular.66 Además, la suplementación con ácidos grasos
omega-3(ALA, EPA, DHA), particularmente en dosis superiores a 1.2 gramos diarios, ejerce un efecto
inmunomodulador que atenúa la activación de vías inflamatorias como NF-κB y JNK, reduciendo la
inflamación subclínica que perpetúa la resistencia a la insulina.67,68
pág. 6715
La sinergia entre estos micronutrientes ha sido aprovechada en programas de nutrición materno-infantil
implementados en comunidades de alto riesgo.68 La evidencia longitudinal indica que estas
intervenciones, cuando son aplicadas de manera integral y sostenida, pueden reducir la incidencia de
DM2 en la vida adulta hasta en un 41% en el seguimiento a 20 años, lo que subraya su relevancia como
estrategia de salud pública.69
Biomarcadores de riesgo epigenético
En paralelo con las intervenciones nutricionales, se ha avanzado en la identificación de biomarcadores
moleculares que permiten detectar de manera precoz a individuos con mayor riesgo de desarrollar DM2
debido a programación metabólica adversa.70 Uno de los enfoques más prometedores es el análisis de
patrones de metilación en regiones CpG de genes reguladores clave, como FOXO1, implicado en la
gluconeogénesis hepática, y KLF11, un factor de transcripción vinculado a la secreción de insulina y la
función de las células β.71
Asimismo, los perfiles de microARNs circulantes se han posicionado como herramientas no invasivas
con alto valor predictivo.71 La detección de alteraciones en miARNs específicos, previamente asociados
con disfunción pancreática o resistencia a la insulina, permite identificar sujetos en etapas preclínicas
de la enfermedad. Complementariamente, el análisis de modificaciones de histonas en leucocitos
periféricos, particularmente en marcas activadoras (como H3K4me3) o represivas (como H3K27me3),
aporta una visión más integrada del estado epigenético sistémico.3,72
La combinación de estos marcadores en paneles clínicos puede aumentar la precisión diagnóstica y
estratificar a la población según su nivel de riesgo metabólico.73 Estudios recientes han mostrado que
individuos con alteraciones epigenéticas en múltiples loci presentan un riesgo relativo mayor de 2.5
para desarrollar DM2, incluso después de ajustar por factores como índice de masa corporal, dieta y
actividad física.74 Esta información podría ser utilizada en el diseño de estrategias preventivas
personalizadas, optimizando recursos y mejorando los resultados clínicos a largo plazo.75,76
METODOLOGÍA
El presente estudio se enmarca en una investigación documental de revisión narrativa crítica, orientada
a sintetizar e integrar el conocimiento existente sobre la relación entre desnutrición y el desarrollo de
diabetes mellitus tipo 2. Se adopta un enfoque descriptivo-analítico con perspectiva cualitativa, basado
La sinergia entre estos micronutrientes ha sido aprovechada en programas de nutrición materno-infantil
implementados en comunidades de alto riesgo.68 La evidencia longitudinal indica que estas
intervenciones, cuando son aplicadas de manera integral y sostenida, pueden reducir la incidencia de
DM2 en la vida adulta hasta en un 41% en el seguimiento a 20 años, lo que subraya su relevancia como
estrategia de salud pública.69
Biomarcadores de riesgo epigenético
En paralelo con las intervenciones nutricionales, se ha avanzado en la identificación de biomarcadores
moleculares que permiten detectar de manera precoz a individuos con mayor riesgo de desarrollar DM2
debido a programación metabólica adversa.70 Uno de los enfoques más prometedores es el análisis de
patrones de metilación en regiones CpG de genes reguladores clave, como FOXO1, implicado en la
gluconeogénesis hepática, y KLF11, un factor de transcripción vinculado a la secreción de insulina y la
función de las células β.71
Asimismo, los perfiles de microARNs circulantes se han posicionado como herramientas no invasivas
con alto valor predictivo.71 La detección de alteraciones en miARNs específicos, previamente asociados
con disfunción pancreática o resistencia a la insulina, permite identificar sujetos en etapas preclínicas
de la enfermedad. Complementariamente, el análisis de modificaciones de histonas en leucocitos
periféricos, particularmente en marcas activadoras (como H3K4me3) o represivas (como H3K27me3),
aporta una visión más integrada del estado epigenético sistémico.3,72
La combinación de estos marcadores en paneles clínicos puede aumentar la precisión diagnóstica y
estratificar a la población según su nivel de riesgo metabólico.73 Estudios recientes han mostrado que
individuos con alteraciones epigenéticas en múltiples loci presentan un riesgo relativo mayor de 2.5
para desarrollar DM2, incluso después de ajustar por factores como índice de masa corporal, dieta y
actividad física.74 Esta información podría ser utilizada en el diseño de estrategias preventivas
personalizadas, optimizando recursos y mejorando los resultados clínicos a largo plazo.75,76
METODOLOGÍA
El presente estudio se enmarca en una investigación documental de revisión narrativa crítica, orientada
a sintetizar e integrar el conocimiento existente sobre la relación entre desnutrición y el desarrollo de
diabetes mellitus tipo 2. Se adopta un enfoque descriptivo-analítico con perspectiva cualitativa, basado
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en la interpretación y análisis conceptual de evidencia científica publicada en revistas médicas
indexadas de alto impacto. Para ello, se consideraron investigaciones previas como ensayos clínicos,
estudios de cohorte, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías clínicas. No se recurrió a la
recolección de datos primarios, sino a la sistematización y discusión crítica de fuentes secundarias con
el fin de identificar mecanismos fisiopatológicos, epigenéticos y clínicos que vinculan la desnutrición
con esta enfermedad.
El método aplicado corresponde a una revisión bibliográfica crítica, sustentada en la búsqueda
exhaustiva, selección y análisis documental de la evidencia disponible. La técnica empleada fue la
revisión narrativa integrativa, que permitió organizar hallazgos heterogéneos en un marco interpretativo
coherente. Para la gestión de la información se utilizaron fichas bibliográficas digitalizadas, gestores de
referencias como Zotero y Mendeley, así como matrices de análisis cualitativo destinadas a sintetizar
los hallazgos según ejes temáticos relacionados con la programación metabólica y epigenética, los
mecanismos fisiopatológicos implicados en la diabetes tipo 2 y la interacción entre desnutrición y
factores nutricionales posteriores.
La población de estudio estuvo conformada por artículos científicos, revisiones y documentos
académicos que abordaran la desnutrición como factor predisponente en la fisiopatología de la diabetes
mellitus tipo 2. La muestra documental se delimitó a publicaciones comprendidas entre los años 2000
y 2025, periodo en el que se han reportado avances significativos en endocrinología y epigenética
nutricional, incluyendo estudios clásicos esenciales para la fundamentación teórica. Los criterios de
inclusión abarcaron artículos originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías clínicas en inglés
o español, relacionados con población humana expuesta a desnutrición fetal, infantil o crónica y su
vinculación con la diabetes tipo 2. Se excluyeron investigaciones exclusivamente en modelos animales,
salvo aquellas con evidencia extrapolable al ser humano, así como documentos sin arbitraje o carentes
de rigor científico.
La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en bases de datos y plataformas científicas de alto impacto
como PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, Scopus, SciELO, Web of Science y ScienceDirect, con
el apoyo de Google Scholar para la identificación de literatura gris y referencias complementarias. Se
emplearon descriptores controlados MeSH y DeCS en inglés y español, tales como “malnutrition”,
en la interpretación y análisis conceptual de evidencia científica publicada en revistas médicas
indexadas de alto impacto. Para ello, se consideraron investigaciones previas como ensayos clínicos,
estudios de cohorte, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías clínicas. No se recurrió a la
recolección de datos primarios, sino a la sistematización y discusión crítica de fuentes secundarias con
el fin de identificar mecanismos fisiopatológicos, epigenéticos y clínicos que vinculan la desnutrición
con esta enfermedad.
El método aplicado corresponde a una revisión bibliográfica crítica, sustentada en la búsqueda
exhaustiva, selección y análisis documental de la evidencia disponible. La técnica empleada fue la
revisión narrativa integrativa, que permitió organizar hallazgos heterogéneos en un marco interpretativo
coherente. Para la gestión de la información se utilizaron fichas bibliográficas digitalizadas, gestores de
referencias como Zotero y Mendeley, así como matrices de análisis cualitativo destinadas a sintetizar
los hallazgos según ejes temáticos relacionados con la programación metabólica y epigenética, los
mecanismos fisiopatológicos implicados en la diabetes tipo 2 y la interacción entre desnutrición y
factores nutricionales posteriores.
La población de estudio estuvo conformada por artículos científicos, revisiones y documentos
académicos que abordaran la desnutrición como factor predisponente en la fisiopatología de la diabetes
mellitus tipo 2. La muestra documental se delimitó a publicaciones comprendidas entre los años 2000
y 2025, periodo en el que se han reportado avances significativos en endocrinología y epigenética
nutricional, incluyendo estudios clásicos esenciales para la fundamentación teórica. Los criterios de
inclusión abarcaron artículos originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías clínicas en inglés
o español, relacionados con población humana expuesta a desnutrición fetal, infantil o crónica y su
vinculación con la diabetes tipo 2. Se excluyeron investigaciones exclusivamente en modelos animales,
salvo aquellas con evidencia extrapolable al ser humano, así como documentos sin arbitraje o carentes
de rigor científico.
La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en bases de datos y plataformas científicas de alto impacto
como PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, Scopus, SciELO, Web of Science y ScienceDirect, con
el apoyo de Google Scholar para la identificación de literatura gris y referencias complementarias. Se
emplearon descriptores controlados MeSH y DeCS en inglés y español, tales como “malnutrition”,
pág. 6717
“fetal programming”, “type 2 diabetes mellitus”, “insulin resistance” y “epigenetics”, combinados
mediante operadores booleanos. Los artículos fueron seleccionados tras la revisión de título, resumen
y texto completo, en función de su pertinencia y calidad científica. La información relevante se organizó
en matrices comparativas que facilitaron la clasificación de los hallazgos según nivel de evidencia y
relevancia para los objetivos del estudio.
Finalmente, se realizó un análisis cualitativo crítico, evaluando la validez, confiabilidad y pertinencia
de los estudios incluidos. El rigor metodológico se garantizó aplicando la clasificación de niveles de
evidencia de la Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. El proceso analítico integró la
identificación de patrones y tendencias, la discusión de mecanismos fisiopatológicos y epigenéticos y
la formulación de conclusiones fundamentadas en la síntesis crítica de la literatura revisada.
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
La revisión bibliográfica permitió identificar evidencia consistente que respalda la hipótesis de que la
desnutrición, particularmente cuando ocurre en etapas críticas del desarrollo como la vida intrauterina
y la infancia temprana, se asocia con una mayor predisposición al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2
en la edad adulta. Los estudios analizados convergen en que este fenómeno se explica a través de
mecanismos multifactoriales que incluyen adaptaciones metabólicas, alteraciones en la señalización de
la insulina, disfunción de células β pancreáticas y modificaciones epigenéticas persistentes.
Uno de los hallazgos más relevantes corresponde a la relación entre programación metabólica fetal y
desnutrición materna, que induce cambios estructurales en órganos clave, como la reducción de la masa
de células β pancreáticas y la alteración en la expresión de genes reguladores del metabolismo glucídico,
como PDX1 y PEPCK. Estos cambios, inicialmente adaptativos frente a la escasez de nutrientes, se
tornan deletéreos cuando el individuo es expuesto a un entorno de sobrealimentación, favoreciendo la
aparición de resistencia a la insulina y alteraciones glucémicas.
En paralelo, se observó que la desnutrición crónica en etapas posteriores también condiciona la
disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, fenómenos que impactan en la homeostasis energética y
promueven un estado de inflamación subclínica persistente. Esta respuesta inflamatoria, mediada por
vías como NF-κB y JNK, agrava la resistencia a la insulina en tejidos periféricos y perpetúa el fenotipo
metabólico adverso.
“fetal programming”, “type 2 diabetes mellitus”, “insulin resistance” y “epigenetics”, combinados
mediante operadores booleanos. Los artículos fueron seleccionados tras la revisión de título, resumen
y texto completo, en función de su pertinencia y calidad científica. La información relevante se organizó
en matrices comparativas que facilitaron la clasificación de los hallazgos según nivel de evidencia y
relevancia para los objetivos del estudio.
Finalmente, se realizó un análisis cualitativo crítico, evaluando la validez, confiabilidad y pertinencia
de los estudios incluidos. El rigor metodológico se garantizó aplicando la clasificación de niveles de
evidencia de la Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. El proceso analítico integró la
identificación de patrones y tendencias, la discusión de mecanismos fisiopatológicos y epigenéticos y
la formulación de conclusiones fundamentadas en la síntesis crítica de la literatura revisada.
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
La revisión bibliográfica permitió identificar evidencia consistente que respalda la hipótesis de que la
desnutrición, particularmente cuando ocurre en etapas críticas del desarrollo como la vida intrauterina
y la infancia temprana, se asocia con una mayor predisposición al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2
en la edad adulta. Los estudios analizados convergen en que este fenómeno se explica a través de
mecanismos multifactoriales que incluyen adaptaciones metabólicas, alteraciones en la señalización de
la insulina, disfunción de células β pancreáticas y modificaciones epigenéticas persistentes.
Uno de los hallazgos más relevantes corresponde a la relación entre programación metabólica fetal y
desnutrición materna, que induce cambios estructurales en órganos clave, como la reducción de la masa
de células β pancreáticas y la alteración en la expresión de genes reguladores del metabolismo glucídico,
como PDX1 y PEPCK. Estos cambios, inicialmente adaptativos frente a la escasez de nutrientes, se
tornan deletéreos cuando el individuo es expuesto a un entorno de sobrealimentación, favoreciendo la
aparición de resistencia a la insulina y alteraciones glucémicas.
En paralelo, se observó que la desnutrición crónica en etapas posteriores también condiciona la
disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, fenómenos que impactan en la homeostasis energética y
promueven un estado de inflamación subclínica persistente. Esta respuesta inflamatoria, mediada por
vías como NF-κB y JNK, agrava la resistencia a la insulina en tejidos periféricos y perpetúa el fenotipo
metabólico adverso.
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Los estudios revisados coinciden en señalar que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel
central en la transmisión intergeneracional del riesgo. Alteraciones en la metilación del ADN y
modificaciones en histonas, junto con la desregulación de microARNs como miR-375 y miR-144,
contribuyen a la pérdida de funcionalidad pancreática y a la resistencia insulínica. Estos hallazgos
explican por qué el riesgo de DM2 en individuos con antecedentes de bajo peso al nacer se mantiene
elevado incluso en ausencia de obesidad en la vida adulta.
Otro aspecto destacado es la interacción bifásica entre desnutrición y sobrenutrición. Las poblaciones
que atraviesan transiciones alimentarias bruscas —de un déficit calórico a una dieta hipercalórica—
presentan un incremento significativo en la incidencia de DM2. Este fenómeno, conocido como “rebote
nutricional”, se acompaña de hiperplasia adipocitaria, leptinorresistencia y reducción de adiponectina,
lo que refuerza la cascada de resistencia insulínica.
En cuanto a las implicaciones clínicas, diversos autores proponen que la detección temprana de
biomarcadores epigenéticos (patrones de metilación y perfiles de microARNs) puede convertirse en una
herramienta valiosa para identificar sujetos en riesgo antes de la aparición de manifestaciones clínicas.
Asimismo, la literatura revisada sugiere que intervenciones nutricionales dirigidas durante la gestación
y la infancia —incluyendo suplementación con ácido fólico, zinc y ácidos grasos omega-3— podrían
atenuar parcialmente los efectos de la programación metabólica adversa.
CONCLUSIONES
En síntesis, los resultados analizados respaldan la hipótesis de que la desnutrición constituye un
determinante temprano en la génesis de la diabetes mellitus tipo 2, no solo por sus efectos inmediatos
sobre el crecimiento fetal, sino también por la inducción de alteraciones epigenéticas persistentes que
modulan la expresión génica a lo largo de la vida e, incluso, en generaciones posteriores. Estos hallazgos
refuerzan la necesidad de replantear las estrategias de prevención y control, incorporando el enfoque de
salud materno-infantil y la vigilancia de la nutrición en etapas críticas del desarrollo como medidas
prioritarias en la lucha contra la diabetes tipo 2.
Los estudios revisados coinciden en señalar que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel
central en la transmisión intergeneracional del riesgo. Alteraciones en la metilación del ADN y
modificaciones en histonas, junto con la desregulación de microARNs como miR-375 y miR-144,
contribuyen a la pérdida de funcionalidad pancreática y a la resistencia insulínica. Estos hallazgos
explican por qué el riesgo de DM2 en individuos con antecedentes de bajo peso al nacer se mantiene
elevado incluso en ausencia de obesidad en la vida adulta.
Otro aspecto destacado es la interacción bifásica entre desnutrición y sobrenutrición. Las poblaciones
que atraviesan transiciones alimentarias bruscas —de un déficit calórico a una dieta hipercalórica—
presentan un incremento significativo en la incidencia de DM2. Este fenómeno, conocido como “rebote
nutricional”, se acompaña de hiperplasia adipocitaria, leptinorresistencia y reducción de adiponectina,
lo que refuerza la cascada de resistencia insulínica.
En cuanto a las implicaciones clínicas, diversos autores proponen que la detección temprana de
biomarcadores epigenéticos (patrones de metilación y perfiles de microARNs) puede convertirse en una
herramienta valiosa para identificar sujetos en riesgo antes de la aparición de manifestaciones clínicas.
Asimismo, la literatura revisada sugiere que intervenciones nutricionales dirigidas durante la gestación
y la infancia —incluyendo suplementación con ácido fólico, zinc y ácidos grasos omega-3— podrían
atenuar parcialmente los efectos de la programación metabólica adversa.
CONCLUSIONES
En síntesis, los resultados analizados respaldan la hipótesis de que la desnutrición constituye un
determinante temprano en la génesis de la diabetes mellitus tipo 2, no solo por sus efectos inmediatos
sobre el crecimiento fetal, sino también por la inducción de alteraciones epigenéticas persistentes que
modulan la expresión génica a lo largo de la vida e, incluso, en generaciones posteriores. Estos hallazgos
refuerzan la necesidad de replantear las estrategias de prevención y control, incorporando el enfoque de
salud materno-infantil y la vigilancia de la nutrición en etapas críticas del desarrollo como medidas
prioritarias en la lucha contra la diabetes tipo 2.
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Tabla 1. Principales mecanismos fisiopatológicos y epigenéticos identificados en la revisión
Mecanismo Evidencia científica Nivel de
evidencia*
Reducción de masa de células β
pancreáticas
Estudios de cohortes y experimentales
reportan disminución del 30%
II (Oxford
CEBM)
Disfunción mitocondrial y estrés
oxidativo
Ensayos clínicos y revisiones
sistemáticas en desnutrición crónica
II
Hipermetilación del promotor del
gen PDX1
Estudios moleculares y revisiones
narrativas (SciELO, PubMed)
III
Alteración de microARNs (miR-
375, miR-144)
Evidencia experimental y observacional
en humanos
III
Incremento de leptinorresistencia y
baja adiponectina
Meta-análisis en poblaciones con
transición nutricional
I
Persistencia transgeneracional de
memoria epigenética
Modelos animales y estudios
poblacionales longitudinales
III
Tabla 2. Intervenciones preventivas identificadas en la literatura
Intervención Evidencia de eficacia
Suplementación con ácido fólico
(400 μg/día)
Previene hipometilación de genes relacionados con
metabolismo energético
Zinc (15 mg/día) Mejora función de células β pancreáticas
Ácidos grasos omega-3 (≥1,2 g/día) Disminuye inflamación subclínica y resistencia a la
insulina
Tabla 1. Principales mecanismos fisiopatológicos y epigenéticos identificados en la revisión
Mecanismo Evidencia científica Nivel de
evidencia*
Reducción de masa de células β
pancreáticas
Estudios de cohortes y experimentales
reportan disminución del 30%
II (Oxford
CEBM)
Disfunción mitocondrial y estrés
oxidativo
Ensayos clínicos y revisiones
sistemáticas en desnutrición crónica
II
Hipermetilación del promotor del
gen PDX1
Estudios moleculares y revisiones
narrativas (SciELO, PubMed)
III
Alteración de microARNs (miR-
375, miR-144)
Evidencia experimental y observacional
en humanos
III
Incremento de leptinorresistencia y
baja adiponectina
Meta-análisis en poblaciones con
transición nutricional
I
Persistencia transgeneracional de
memoria epigenética
Modelos animales y estudios
poblacionales longitudinales
III
Tabla 2. Intervenciones preventivas identificadas en la literatura
Intervención Evidencia de eficacia
Suplementación con ácido fólico
(400 μg/día)
Previene hipometilación de genes relacionados con
metabolismo energético
Zinc (15 mg/día) Mejora función de células β pancreáticas
Ácidos grasos omega-3 (≥1,2 g/día) Disminuye inflamación subclínica y resistencia a la
insulina
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