PRIVACIÓN DEL SUEÑO Y MELATONINA
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER:
REVISIÓN SISTEMÁTICA
SLEEP DEPRIVATION AND MELATONIN FACTORS
INFLUENCING ALZHEIMER'S DISEASE:
SYSTEMATIC REVIEW
Milexa Carolina Villa Rodas
Universidad Técnica de Machala, Ecuador
Jennifer Cleotilde Armijos Maldonado
Universidad Técnica de Machala, Ecuador
Ángel Jose Chu Lee
Universidad Técnica de Machala, Ecuador
pág. 7797
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.20119
Privación del Sueño y Melatonina Factores que Influyen en la Enfermedad
de Alzheimer: Revisión Sistemática
Milexa Carolina Villa Rodas1
rodasmilexa@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-3140-3769
Universidad Técnica de Machala
Ecuador
Jennifer Cleotilde Armijos Maldonado
jenn.armijos.m19@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-5168-0646
Universidad Técnica de Machala
Ecuador
Ángel Jose Chu Lee
medicina.achu@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-2806-1692
Universidad Técnica de Machala
Ecuador
RESUMEN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia neurodgenerativa más prevalente a nivel mundial,
en los últimos años se ha resaltado su relación con los trastornos del sueño y la desregulación de la
melatonina. El objetivo de esta revisión fue analizar la influencia del déficit de sueño y la alteración de
los niveles de melatonina en la fisiopatología, progresión y su posible abordaje terapéutico en la
enfermedad de Alzheimer. Se realizó una revisión sistemática (PRISMA 2020) de literatura publicada
entre 2020 y 2025 en PubMed, ScienceDirect, Scielo y Google Scholar, aplicando criterios PICOS. De
1.559 registros, se incluyeron 24 estudios. Los hallazgos muestran que la mala calidad del sueño, la
fragmentación circadiana y los trastornos respiratorios del sueño aumentan el riesgo de EA,
acumulación de β-amiloides y proteínas tau, así como una peor evolución clínica, especialmente en
mujeres y portadores del alelo APOE ε4. La evidencia preclínica respalda que la melatonina ejerce
efectos neuroprotectores multimodales, con mayor beneficio en fases tempranas. Se concluye que el
sueño constituye un factor modificable relevante en la EA, mientras que la melatonina emerge como
biomarcador y posible coadyuvante terapéutico. Se requieren ensayos clínicos que definan causalidad,
dosis y ventanas óptimas de intervención.
Palabras clave: enfermedad de alzheimer, sueño, melatonina, ritmos circadianos
1 Autor principal
Correspondencia: rodasmilexa@gmail.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.20119
Privación del Sueño y Melatonina Factores que Influyen en la Enfermedad
de Alzheimer: Revisión Sistemática
Milexa Carolina Villa Rodas1
rodasmilexa@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-3140-3769
Universidad Técnica de Machala
Ecuador
Jennifer Cleotilde Armijos Maldonado
jenn.armijos.m19@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-5168-0646
Universidad Técnica de Machala
Ecuador
Ángel Jose Chu Lee
medicina.achu@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-2806-1692
Universidad Técnica de Machala
Ecuador
RESUMEN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia neurodgenerativa más prevalente a nivel mundial,
en los últimos años se ha resaltado su relación con los trastornos del sueño y la desregulación de la
melatonina. El objetivo de esta revisión fue analizar la influencia del déficit de sueño y la alteración de
los niveles de melatonina en la fisiopatología, progresión y su posible abordaje terapéutico en la
enfermedad de Alzheimer. Se realizó una revisión sistemática (PRISMA 2020) de literatura publicada
entre 2020 y 2025 en PubMed, ScienceDirect, Scielo y Google Scholar, aplicando criterios PICOS. De
1.559 registros, se incluyeron 24 estudios. Los hallazgos muestran que la mala calidad del sueño, la
fragmentación circadiana y los trastornos respiratorios del sueño aumentan el riesgo de EA,
acumulación de β-amiloides y proteínas tau, así como una peor evolución clínica, especialmente en
mujeres y portadores del alelo APOE ε4. La evidencia preclínica respalda que la melatonina ejerce
efectos neuroprotectores multimodales, con mayor beneficio en fases tempranas. Se concluye que el
sueño constituye un factor modificable relevante en la EA, mientras que la melatonina emerge como
biomarcador y posible coadyuvante terapéutico. Se requieren ensayos clínicos que definan causalidad,
dosis y ventanas óptimas de intervención.
Palabras clave: enfermedad de alzheimer, sueño, melatonina, ritmos circadianos
1 Autor principal
Correspondencia: rodasmilexa@gmail.com
pág. 7798
Sleep Deprivation and Melatonin Factors Influencing Alzheimer's Disease:
Systematic Review
ABSTRACT
Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative dementia worldwide. In recent years,
its relationship with sleep disorders and melatonin dysregulation has been highlighted. The objective of
this review was to analyze the influence of sleep deprivation and altered melatonin levels on the
pathophysiology, progression, and possible therapeutic approach to Alzheimer's disease. A systematic
review (PRISMA 2020) of literature published between 2020 and 2025 in PubMed, ScienceDirect,
Scielo, and Google Scholar was conducted, applying PICOS criteria. Of 1,559 records, 24 studies were
included. The findings show that poor sleep quality, circadian fragmentation, and sleep-disordered
breathing increase the risk of AD, accumulation of β-amyloid and tau proteins, and worse clinical
outcomes, especially in women and carriers of the APOE ε4 allele. Preclinical evidence supports that
melatonin exerts multimodal neuroprotective effects, with greater benefit in early stages. It is concluded
that sleep is a relevant modifiable factor in AD, while melatonin emerges as a biomarker and possible
therapeutic adjunct. Clinical trials are needed to define causality, dosage, and optimal windows of
intervention.
Keywords: alzheimer's disease, sleep, melatonin, circadian rhythms
Artículo recibido 02 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 29 setiembre 2025
Sleep Deprivation and Melatonin Factors Influencing Alzheimer's Disease:
Systematic Review
ABSTRACT
Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative dementia worldwide. In recent years,
its relationship with sleep disorders and melatonin dysregulation has been highlighted. The objective of
this review was to analyze the influence of sleep deprivation and altered melatonin levels on the
pathophysiology, progression, and possible therapeutic approach to Alzheimer's disease. A systematic
review (PRISMA 2020) of literature published between 2020 and 2025 in PubMed, ScienceDirect,
Scielo, and Google Scholar was conducted, applying PICOS criteria. Of 1,559 records, 24 studies were
included. The findings show that poor sleep quality, circadian fragmentation, and sleep-disordered
breathing increase the risk of AD, accumulation of β-amyloid and tau proteins, and worse clinical
outcomes, especially in women and carriers of the APOE ε4 allele. Preclinical evidence supports that
melatonin exerts multimodal neuroprotective effects, with greater benefit in early stages. It is concluded
that sleep is a relevant modifiable factor in AD, while melatonin emerges as a biomarker and possible
therapeutic adjunct. Clinical trials are needed to define causality, dosage, and optimal windows of
intervention.
Keywords: alzheimer's disease, sleep, melatonin, circadian rhythms
Artículo recibido 02 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 29 setiembre 2025
pág. 7799
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa cuya progresión se asocia a
la acumulación de B-amiloide, la hiperfosforilación de proteínas tau, la neuroinflamación y la
disfunción mitocondrial (Bosch Rodríguez & Guevara Rodríguez, 2024). En los últimos años diversas
investigaciones sostienen que el sueño y la regulación circadiana constituyen ejes centrales en la
fisiopatología y progresión de la EA, en especial la privación o fragmentación del sueño y la reducción
de los niveles de melatonina (Raigón & Plaza, 2023).
A nivel mundial, el envejecimiento poblacional ha incrementado la incidencia de Alzheimer, siendo el
tipo de demencia neurodegenerativa más prevalente, y constituyendo un estimado del 60-80% de todos
los casos de demencia, afectando a aproximadamente 50 millones de pacientes a nivel mundial
(Rostagno, 2022). En Ecuador, la situación también es significativa, estimando que las cifras llegan
aproximadamente a 120 mil individuos diagnosticados con Alzheimer (Panseits Rojas, 2023).
Actualmente, la demencia representa uno de los principales problemas de salud pública. Se proyecta
que el número de personas que la padecen en todo el mundo para 2050 supere los 150 millones, lo que
representa un aumento del 166% respecto a la actualidad. Su impacto trasciende lo clínico, y se
manifiesta en esferas sociales, emocionales y económicas, al ser una de las principales causas de
discapacidad, dependencia y muerte en personas mayores (La demencia en América Latina y el Caribe:
prevalencia, incidencia, repercusiones y tendencias a lo largo del tiempo, 2023).
En el contexto latinoamericano, la situación es particularmente preocupante. Según datos de la
Organización Panamericana de la Salud (OPS), en 2019 había aproximadamente 4,5 millones de
personas con demencia en América Latina y el Caribe (ALC), de las cuales 4,1 millones tenían 60 años
o más. Esta cifra podría alcanzar los 13,7 millones en 2050, lo que representa un aumento del 206%,
superior al promedio mundial. Este incremento se explica principalmente por la transición demográfica
acelerada, con poblaciones cada vez más longevas (La demencia en América Latina y el Caribe:
prevalencia, incidencia, repercusiones y tendencias a lo largo del tiempo, 2023).
En este escenario, el problema de investigación que aborda este trabajo identifica un vacío en la síntesis
crítica y actualizada de la deficiencia de sueño y niveles bajos de melatonina como mecanismos
neuropatológicos y de progresión clínica en la EA.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa cuya progresión se asocia a
la acumulación de B-amiloide, la hiperfosforilación de proteínas tau, la neuroinflamación y la
disfunción mitocondrial (Bosch Rodríguez & Guevara Rodríguez, 2024). En los últimos años diversas
investigaciones sostienen que el sueño y la regulación circadiana constituyen ejes centrales en la
fisiopatología y progresión de la EA, en especial la privación o fragmentación del sueño y la reducción
de los niveles de melatonina (Raigón & Plaza, 2023).
A nivel mundial, el envejecimiento poblacional ha incrementado la incidencia de Alzheimer, siendo el
tipo de demencia neurodegenerativa más prevalente, y constituyendo un estimado del 60-80% de todos
los casos de demencia, afectando a aproximadamente 50 millones de pacientes a nivel mundial
(Rostagno, 2022). En Ecuador, la situación también es significativa, estimando que las cifras llegan
aproximadamente a 120 mil individuos diagnosticados con Alzheimer (Panseits Rojas, 2023).
Actualmente, la demencia representa uno de los principales problemas de salud pública. Se proyecta
que el número de personas que la padecen en todo el mundo para 2050 supere los 150 millones, lo que
representa un aumento del 166% respecto a la actualidad. Su impacto trasciende lo clínico, y se
manifiesta en esferas sociales, emocionales y económicas, al ser una de las principales causas de
discapacidad, dependencia y muerte en personas mayores (La demencia en América Latina y el Caribe:
prevalencia, incidencia, repercusiones y tendencias a lo largo del tiempo, 2023).
En el contexto latinoamericano, la situación es particularmente preocupante. Según datos de la
Organización Panamericana de la Salud (OPS), en 2019 había aproximadamente 4,5 millones de
personas con demencia en América Latina y el Caribe (ALC), de las cuales 4,1 millones tenían 60 años
o más. Esta cifra podría alcanzar los 13,7 millones en 2050, lo que representa un aumento del 206%,
superior al promedio mundial. Este incremento se explica principalmente por la transición demográfica
acelerada, con poblaciones cada vez más longevas (La demencia en América Latina y el Caribe:
prevalencia, incidencia, repercusiones y tendencias a lo largo del tiempo, 2023).
En este escenario, el problema de investigación que aborda este trabajo identifica un vacío en la síntesis
crítica y actualizada de la deficiencia de sueño y niveles bajos de melatonina como mecanismos
neuropatológicos y de progresión clínica en la EA.
pág. 7800
Aunque existen estudios experimentales y clínicos que señalan asociaciones significativas, persisten
interrogantes de la magnitud del efecto y condiciones bajo las cuales la intervención o suplementación
de melatonina podrían modificar el curso de la enfermedad. La relevancia de este tema es doble, en
primer lugar, siendo que la EA representa una de las principales causas de demencia a nivel mundial, y
en segundo lugar siendo el sueño y la melatonina factores potencialmente modificables por lo que su
estudio abre oportunidades como estrategias de prevención y detección precoz, y como un estilo de vida
saludable podría reducir significativamente la prevalencia e incidencia de la demencia en el futuro. En
este sentido, investigar factores neuroprotectores como la melatonina, los trastornos del sueño y su
relación con la progresión de la EA, cobra especial relevancia. Estos enfoques no solo podrían aportar
nuevas alternativas terapéuticas, sino también aliviar carga económica y emocional que representa el
Alzheimer en nuestras comunidades.
Desde el punto de vista científico, este estudio busca aportar una visión integradora que relacione la
cronobiología, la fisiología del sueño y la neurología, fortaleciendo el desarrollo del conocimiento en
neurociencias y contribuyendo a identificar posibles factores de riesgo modificables. En el ámbito
clínico y social, el estudio cobra relevancia por su potencial para promover estrategias de prevención
no farmacológicas, accesibles y de bajo costo, como la mejora en los hábitos de sueño o el uso
terapéutico de la melatonina bajo supervisión médica.
Por lo tanto, esta investigación resulta pertinente y necesaria, ya que responde a una problemática de
alta prevalencia y propone una aproximación preventiva basada en el estilo de vida, con beneficios tanto
individuales como colectivos, y con posibles implicaciones para futuras políticas de salud pública
enfocadas en el envejecimiento saludable.
Objetivo general
Analizar la influencia del déficit de sueño y la alteración de los niveles de melatonina en la
fisiopatología, progresión y posible abordaje terapéutico de la enfermedad de Alzheimer.
Objetivos Específicos
▪ Identificar la evidencia científica actual sobre el impacto del déficit de sueño en la aparición y
progresión de las características neuropatológicas del Alzheimer
Aunque existen estudios experimentales y clínicos que señalan asociaciones significativas, persisten
interrogantes de la magnitud del efecto y condiciones bajo las cuales la intervención o suplementación
de melatonina podrían modificar el curso de la enfermedad. La relevancia de este tema es doble, en
primer lugar, siendo que la EA representa una de las principales causas de demencia a nivel mundial, y
en segundo lugar siendo el sueño y la melatonina factores potencialmente modificables por lo que su
estudio abre oportunidades como estrategias de prevención y detección precoz, y como un estilo de vida
saludable podría reducir significativamente la prevalencia e incidencia de la demencia en el futuro. En
este sentido, investigar factores neuroprotectores como la melatonina, los trastornos del sueño y su
relación con la progresión de la EA, cobra especial relevancia. Estos enfoques no solo podrían aportar
nuevas alternativas terapéuticas, sino también aliviar carga económica y emocional que representa el
Alzheimer en nuestras comunidades.
Desde el punto de vista científico, este estudio busca aportar una visión integradora que relacione la
cronobiología, la fisiología del sueño y la neurología, fortaleciendo el desarrollo del conocimiento en
neurociencias y contribuyendo a identificar posibles factores de riesgo modificables. En el ámbito
clínico y social, el estudio cobra relevancia por su potencial para promover estrategias de prevención
no farmacológicas, accesibles y de bajo costo, como la mejora en los hábitos de sueño o el uso
terapéutico de la melatonina bajo supervisión médica.
Por lo tanto, esta investigación resulta pertinente y necesaria, ya que responde a una problemática de
alta prevalencia y propone una aproximación preventiva basada en el estilo de vida, con beneficios tanto
individuales como colectivos, y con posibles implicaciones para futuras políticas de salud pública
enfocadas en el envejecimiento saludable.
Objetivo general
Analizar la influencia del déficit de sueño y la alteración de los niveles de melatonina en la
fisiopatología, progresión y posible abordaje terapéutico de la enfermedad de Alzheimer.
Objetivos Específicos
▪ Identificar la evidencia científica actual sobre el impacto del déficit de sueño en la aparición y
progresión de las características neuropatológicas del Alzheimer
pág. 7801
▪ Investigar el papel modulador de la melatonina en los procesos de neuroprotección y su relación
con el deterioro cognitivo observado en la alteración de sus niveles.
▪ Evaluar el potencial terapéutico de la melatonina y la regulación del ciclo sueño-vigilia para la
prevención y ralentización del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.
METODOLOGÍA
El presente trabajo investigativo tiene un enfoque cualitativo, correspondiente a un estudio descriptivo
y exploratorio, desarrollado bajo la modalidad de revisión sistemática de la literatura con síntesis
narrativa. La estrategia metodología se fundamentó principalmente en la aplicación de las directrices
del método PRISMA 2020 en la literatura científica relacionada con la influencia del déficit de sueño y
los niveles de melatonina en el desarrollo y progresión de la enfermedad de Alzheimer.
El diseño corresponde a un estudio documental, observacional y transversal, ya que se analiza
información previamente publicada en un periodo de tiempo definido (2020-2025), sin intervención
directa sobre las variables.
La búsqueda de información se obtuvo en bases de datos científicas con alto prestigio e impacto
académico, tales como Pubmed, Science Direct, Scielo y Google Scholar. Se empleó el uso de
operadores booleanos como AND, OR y NOT, combinados con los siguientes términos clave: ‘’sueño’’;
‘’alzheimer’’; ‘’melatonina’’, ‘’privación del sueño’’.
Se establecieron criterios de búsqueda para la reducción y optimización de información de artículos
relevantes. Entre estos, se restringió el año de publicación, el cual manejó un rango de antigüedad no
mayor a 5 años (2020-2025), y se incluyeron exclusivamente estudios de revisión sistemática,
metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales.
Para estructurar la selección de estudios se tomó en cuenta el modelo PICOS, cuyos componentes se
definieron de la siguiente manera:
P (Población): Estudios en humanos (Adultos sin demencia, demencia cognitiva leve o Enfermedad de
Alzheimer), modelos animales transgénicos/experimentales de EA.
I (Intervención): Privación/alteración del sueño, fragmentación de ritmos de 24 h, niveles endógenos
bajos de melatonina o suplementación melatonina.
▪ Investigar el papel modulador de la melatonina en los procesos de neuroprotección y su relación
con el deterioro cognitivo observado en la alteración de sus niveles.
▪ Evaluar el potencial terapéutico de la melatonina y la regulación del ciclo sueño-vigilia para la
prevención y ralentización del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.
METODOLOGÍA
El presente trabajo investigativo tiene un enfoque cualitativo, correspondiente a un estudio descriptivo
y exploratorio, desarrollado bajo la modalidad de revisión sistemática de la literatura con síntesis
narrativa. La estrategia metodología se fundamentó principalmente en la aplicación de las directrices
del método PRISMA 2020 en la literatura científica relacionada con la influencia del déficit de sueño y
los niveles de melatonina en el desarrollo y progresión de la enfermedad de Alzheimer.
El diseño corresponde a un estudio documental, observacional y transversal, ya que se analiza
información previamente publicada en un periodo de tiempo definido (2020-2025), sin intervención
directa sobre las variables.
La búsqueda de información se obtuvo en bases de datos científicas con alto prestigio e impacto
académico, tales como Pubmed, Science Direct, Scielo y Google Scholar. Se empleó el uso de
operadores booleanos como AND, OR y NOT, combinados con los siguientes términos clave: ‘’sueño’’;
‘’alzheimer’’; ‘’melatonina’’, ‘’privación del sueño’’.
Se establecieron criterios de búsqueda para la reducción y optimización de información de artículos
relevantes. Entre estos, se restringió el año de publicación, el cual manejó un rango de antigüedad no
mayor a 5 años (2020-2025), y se incluyeron exclusivamente estudios de revisión sistemática,
metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales.
Para estructurar la selección de estudios se tomó en cuenta el modelo PICOS, cuyos componentes se
definieron de la siguiente manera:
P (Población): Estudios en humanos (Adultos sin demencia, demencia cognitiva leve o Enfermedad de
Alzheimer), modelos animales transgénicos/experimentales de EA.
I (Intervención): Privación/alteración del sueño, fragmentación de ritmos de 24 h, niveles endógenos
bajos de melatonina o suplementación melatonina.
pág. 7802
C (Comparación): Sueño no alterado/ Buena calidad del sueño, niveles normales de melatonina,
condición basal, controles sanos o grupos placebo/estándar.
O (Resultados): Carga amiloide AB, tau fosforilada, marcadores neuroinflamatorios/mitocondriales,
alteraciones en la arquitectura/calidad del sueño, velocidad de procesamiento, funciones ejecutivas.
S (Tipo de estudio): Revisiones sistemáticas, metaanálisis relevantes, ensayos clínicos aleatorizados,
cohortes, casos-control y estudios observacionales.
En la etapa inicial se identificaron un total de 1,559 registros mediante búsquedas realizadas en bases
de datos científicas como Pubmed (n= 874), ScienceDirect (n= 379), Google Académico (n= 274) y
Scielo (n= 32).
Tras la eliminación de artículos duplicados (n= 123), se cribaron 1,438 registros con base en el análisis
de sus títulos y resúmenes, resultando en la exclusión de 1,270 artículos por no cumplir con los criterios
establecidos.
Los criterios de inclusión fueron definidos cuidadosamente con el objetivo de asegurar la relevancia y
calidad de los estudios seleccionados para este artículo, siendo priorizadas las investigaciones empíricas
en relación directa con el eje temático, publicada en inglés o español, con disponibilidad de texto
completo y diseños metodológicos rigurosos. Además, se exigió que los estudios presentados debían
orientarse principalmente en la relación entre sueño, melatonina y enfermedad de Alzheimer, con datos
metodológicamente consistentes.
En cuanto a los criterios de exclusión, se descartaron estudios publicados en años anteriores a los
establecidos (n= 1,270), artículos publicados en idiomas diferentes a español o inglés (n= 0), artículos
que no presentaban acceso completo (n= 34), artículo con revisión metodológica ajena a los objetivos
del presente trabajo (n=13), y aquellos cuya investigación no presentaba resultados significativos o
utilizaban metodologías no validadas (n=97).
Finalmente, se incluyeron (n= 24) estudios en la síntesis cualitativa y cuantitativa (metaanálisis), ya que
cumplieron estrictamente con los criterios de inclusión y exclusión.
Esto garantizó que los artículos revisados proporcionaran al presente trabajo evidencia sólida y en
relación a los objetivos del estudio, lo que garantizó un análisis e interpretación integral de los datos
obtenidos.
C (Comparación): Sueño no alterado/ Buena calidad del sueño, niveles normales de melatonina,
condición basal, controles sanos o grupos placebo/estándar.
O (Resultados): Carga amiloide AB, tau fosforilada, marcadores neuroinflamatorios/mitocondriales,
alteraciones en la arquitectura/calidad del sueño, velocidad de procesamiento, funciones ejecutivas.
S (Tipo de estudio): Revisiones sistemáticas, metaanálisis relevantes, ensayos clínicos aleatorizados,
cohortes, casos-control y estudios observacionales.
En la etapa inicial se identificaron un total de 1,559 registros mediante búsquedas realizadas en bases
de datos científicas como Pubmed (n= 874), ScienceDirect (n= 379), Google Académico (n= 274) y
Scielo (n= 32).
Tras la eliminación de artículos duplicados (n= 123), se cribaron 1,438 registros con base en el análisis
de sus títulos y resúmenes, resultando en la exclusión de 1,270 artículos por no cumplir con los criterios
establecidos.
Los criterios de inclusión fueron definidos cuidadosamente con el objetivo de asegurar la relevancia y
calidad de los estudios seleccionados para este artículo, siendo priorizadas las investigaciones empíricas
en relación directa con el eje temático, publicada en inglés o español, con disponibilidad de texto
completo y diseños metodológicos rigurosos. Además, se exigió que los estudios presentados debían
orientarse principalmente en la relación entre sueño, melatonina y enfermedad de Alzheimer, con datos
metodológicamente consistentes.
En cuanto a los criterios de exclusión, se descartaron estudios publicados en años anteriores a los
establecidos (n= 1,270), artículos publicados en idiomas diferentes a español o inglés (n= 0), artículos
que no presentaban acceso completo (n= 34), artículo con revisión metodológica ajena a los objetivos
del presente trabajo (n=13), y aquellos cuya investigación no presentaba resultados significativos o
utilizaban metodologías no validadas (n=97).
Finalmente, se incluyeron (n= 24) estudios en la síntesis cualitativa y cuantitativa (metaanálisis), ya que
cumplieron estrictamente con los criterios de inclusión y exclusión.
Esto garantizó que los artículos revisados proporcionaran al presente trabajo evidencia sólida y en
relación a los objetivos del estudio, lo que garantizó un análisis e interpretación integral de los datos
obtenidos.
pág. 7803
En cuanto a las consideraciones éticas, no fue necesaria la aprobación de un comité de ética, puesto que
se trabajó únicamente con información secundaria de acceso público. Se respetaron principios de
integridad académica, garantizando la citación adecuada de todas las fuentes y la objetividad en la
interpretación de los resultados.
Como limitación, se reconoce la heterogeneidad metodológica de los estudios incluidos, lo que impidió
la realización de un metaanálisis cuantitativo. En consecuencia, se optó por una síntesis narrativa,
apoyada en tablas comparativas para organizar y discutir los hallazgos de manera integral.
Figura 1. Diagrama de flujo del modelo PRISMA 2020
Nota. Elaboración propia
Registros identificados de:
ScienceDirect (n=379)
Google Académico (n=274)
SciELO (n=32)
PubMed (n=874)
Total, de registros: 1,559
Registros removidos
antes del cribado:
Registros duplicados
eliminados (n=123)
Registros cribados (n=1,436) Registros excluidos
por año (>5 años)
(n=1,270)
Publicaciones recuperadas para
evaluación (n=132)
Publicaciones no
recuperadas
(n=34)
Publicaciones recuperadas para
elegibilidad (n=22)
Publicaciones
excluidas:
Resultados no
relacionados al
objetivo (n=97)
Revisión
metodológica ajena a
los objetivos (n=13)
Registros o citas identificados a partir de:
Búsqueda de citaciones (n= 2)
Publicaciones evaluadas para
decidir elegibilidad
(n=2)
Nuevos estudios incluidos en la
revisión (n=24)
Identificación de estudios vía bases de datos y
registros Identificación de nuevos estudios a
través de otros métodos
IdentificaciónCribadoIncluidos
Publicaciones buscadas para su
recuperación
(n=2)
Total, de estudios incluidos en la
revisión (n= 24)
En cuanto a las consideraciones éticas, no fue necesaria la aprobación de un comité de ética, puesto que
se trabajó únicamente con información secundaria de acceso público. Se respetaron principios de
integridad académica, garantizando la citación adecuada de todas las fuentes y la objetividad en la
interpretación de los resultados.
Como limitación, se reconoce la heterogeneidad metodológica de los estudios incluidos, lo que impidió
la realización de un metaanálisis cuantitativo. En consecuencia, se optó por una síntesis narrativa,
apoyada en tablas comparativas para organizar y discutir los hallazgos de manera integral.
Figura 1. Diagrama de flujo del modelo PRISMA 2020
Nota. Elaboración propia
Registros identificados de:
ScienceDirect (n=379)
Google Académico (n=274)
SciELO (n=32)
PubMed (n=874)
Total, de registros: 1,559
Registros removidos
antes del cribado:
Registros duplicados
eliminados (n=123)
Registros cribados (n=1,436) Registros excluidos
por año (>5 años)
(n=1,270)
Publicaciones recuperadas para
evaluación (n=132)
Publicaciones no
recuperadas
(n=34)
Publicaciones recuperadas para
elegibilidad (n=22)
Publicaciones
excluidas:
Resultados no
relacionados al
objetivo (n=97)
Revisión
metodológica ajena a
los objetivos (n=13)
Registros o citas identificados a partir de:
Búsqueda de citaciones (n= 2)
Publicaciones evaluadas para
decidir elegibilidad
(n=2)
Nuevos estudios incluidos en la
revisión (n=24)
Identificación de estudios vía bases de datos y
registros Identificación de nuevos estudios a
través de otros métodos
IdentificaciónCribadoIncluidos
Publicaciones buscadas para su
recuperación
(n=2)
Total, de estudios incluidos en la
revisión (n= 24)
pág. 7804
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En esta revisión sistemática se analizaron publicaciones entre 2020 y 2025 que en conjunto sustentan
el papel del sueño y de la melatonina en la fisiopatología y la progresión de la enfermedad de Alzheimer
(EA). Los hallazgos se organizaron entre ejes temáticos: riesgo poblacional, fisiología del sueño y
progresión clínica, biomarcadores humanos y evidencia mecanística y terapéutica preclínica. Estos
estudios se sintetizan en la Tabla 1.
Tabla 1. Estudios relacionados sobre privación del sueño, melatonina y enfermedad de Alzheimer
Año Autores Titulo Tipo de estudio Muestra Resultados
2022 Niu et al. La privación
crónica del
sueño alteró la
expresión de
los genes del
reloj
circadiano y
agravó la
neuropatologí
a de la
enfermedad de
Alzheimer
Experimental en
modelos murinos
transgénicos
Machos 4–4.5 meses
al inicio; 4 grupos,
n=10/grupo
La CSD empeora
aprendizaje/memoria. ↑área
de placas Aβ en hipocampo y
corteza; ↑p-Tau (Thr231) en
SCN, RSC y LC; en RSC
mayor co-localización p-
Tau/BMAL1.
Genes circadianos: en RSC
↑BMAL1 y ↑CLOCK tras
CSD (AD), ↓CRY1 (RSC y
LC); en pineal ↓Bmal1/Clock
y ↑Cry1 (AD).
En LC: ↑TH y ↑% TH+p-Tau
→ posible vínculo entre reloj
molecular, amiloide, tau y
sistema noradrenérgico.
2021 C. Chen
et al.
La melatonina
mejora los
déficits
cognitivos al
mejorar la
mitofagia en
un modelo de
ratón con
enfermedad de
Alzheimer
Estudio
experimental en
ratones 5xFAD
5xFAD ratones, n=8,
4 meses
La melatonina restauró la
mitofagia, mejoro la función
mitocondrial (↓MDA, ↑ATP)
y atenuó la acumulación de
Aβ en el hipocampo de
ratones 5xFAD. También
mejoró el rendimiento
cognitivo.
2021 Cruz-
Aguilar
et al.
Coherencia
del EEG y
espectros de
potencia
durante el
sueño REM
relacionados
con la ingesta
de melatonina
en la
enfermedad de
Alzheimer
leve a
moderada: un
estudio piloto
Estudio piloto
simple ciego
N=8 pacientes con
EA leve-moderada; 3
noches (habituación,
placebo, melatonina);
administración 1h
antes de PSG;
registro 22:00-07:00;
derivaciones
frontales/centrales/te
mporales/occipitales
Melatonina redujo la latencia
del sueño REM y disminuyo
la potencia relativa y la
coherencia EEG en las
bandas β y γ. Esto sugiere una
preservación funcional de las
vías GABAérgicas
involucradas en la generación
del sueño REM
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En esta revisión sistemática se analizaron publicaciones entre 2020 y 2025 que en conjunto sustentan
el papel del sueño y de la melatonina en la fisiopatología y la progresión de la enfermedad de Alzheimer
(EA). Los hallazgos se organizaron entre ejes temáticos: riesgo poblacional, fisiología del sueño y
progresión clínica, biomarcadores humanos y evidencia mecanística y terapéutica preclínica. Estos
estudios se sintetizan en la Tabla 1.
Tabla 1. Estudios relacionados sobre privación del sueño, melatonina y enfermedad de Alzheimer
Año Autores Titulo Tipo de estudio Muestra Resultados
2022 Niu et al. La privación
crónica del
sueño alteró la
expresión de
los genes del
reloj
circadiano y
agravó la
neuropatologí
a de la
enfermedad de
Alzheimer
Experimental en
modelos murinos
transgénicos
Machos 4–4.5 meses
al inicio; 4 grupos,
n=10/grupo
La CSD empeora
aprendizaje/memoria. ↑área
de placas Aβ en hipocampo y
corteza; ↑p-Tau (Thr231) en
SCN, RSC y LC; en RSC
mayor co-localización p-
Tau/BMAL1.
Genes circadianos: en RSC
↑BMAL1 y ↑CLOCK tras
CSD (AD), ↓CRY1 (RSC y
LC); en pineal ↓Bmal1/Clock
y ↑Cry1 (AD).
En LC: ↑TH y ↑% TH+p-Tau
→ posible vínculo entre reloj
molecular, amiloide, tau y
sistema noradrenérgico.
2021 C. Chen
et al.
La melatonina
mejora los
déficits
cognitivos al
mejorar la
mitofagia en
un modelo de
ratón con
enfermedad de
Alzheimer
Estudio
experimental en
ratones 5xFAD
5xFAD ratones, n=8,
4 meses
La melatonina restauró la
mitofagia, mejoro la función
mitocondrial (↓MDA, ↑ATP)
y atenuó la acumulación de
Aβ en el hipocampo de
ratones 5xFAD. También
mejoró el rendimiento
cognitivo.
2021 Cruz-
Aguilar
et al.
Coherencia
del EEG y
espectros de
potencia
durante el
sueño REM
relacionados
con la ingesta
de melatonina
en la
enfermedad de
Alzheimer
leve a
moderada: un
estudio piloto
Estudio piloto
simple ciego
N=8 pacientes con
EA leve-moderada; 3
noches (habituación,
placebo, melatonina);
administración 1h
antes de PSG;
registro 22:00-07:00;
derivaciones
frontales/centrales/te
mporales/occipitales
Melatonina redujo la latencia
del sueño REM y disminuyo
la potencia relativa y la
coherencia EEG en las
bandas β y γ. Esto sugiere una
preservación funcional de las
vías GABAérgicas
involucradas en la generación
del sueño REM
pág. 7805
2025 L. Zhang
et al.
La pérdida
aguda de
sueño
aumenta los
niveles
circulantes
matutinos de
dos
microARN
implicados en
enfermedades
neurodegenera
tivas en
hombres
jóvenes sanos
Estudio
transversal
15 hombres jóvenes
sanos (peso normal);
realizaron 2
condiciones: noche
de sueño normal y
vigilia total; muestras
de plasma matutinas.
Tras vigilia total, miR-127-3p
y miR-142-3p aumentaron
significativamente en plasma.
miR-142-3p asociado con
neuroinflamación y
neurodegeneración. Estos
miARNs podrían estar
involucrados en la
neurodegeneración inducida
por la pérdida de sueño.
2024 Nguyen
Ho et al.
Sueño, ritmos
de actividad
de 24 horas y
patología
posterior de
amiloide-β
Estudio de
cohorte
observacional
prospectivo
319 participantes
(edad media
61.5±5.4) sin
demencia,
genotipificados para
APOE4, 7.8 años de
seguimiento.
Fragmentación de los ritmos
de actividad 24h se asoció
con mayor carga de Aβ en el
seguimiento, especialmente
en portadores de APOE4. La
fragmentación precedió la
deposición de Aβ, sugiriendo
que podría ser un factor de
riesgo modificable para la
EA.
2020 Li et al. Alteraciones
circadianas en
la progresión
de la
enfermedad de
Alzheimer: un
estudio de
cohorte
observacional
prospectivo de
adultos
mayores de la
comunidad
Estudio de
cohorte
prospectivo
1401 adultos mayores
cognitivamente sanos
(>59 años). Mediana
de edad: 81,8 años.
Seguimiento de hasta
15 años con
evaluaciones anuales
de cognición y
actividad motora
Las alteraciones circadianas
aumentan el riesgo y la
progresión del Alzheimer.
Menor amplitud, mayor
fragmentación y menor
estabilidad se asocian tanto al
inicio como a la conversión
más rápida de DCL a
Alzheimer. Con el tiempo
disminuyen amplitud,
estabilidad y acrofase,
mientras aumenta la
variabilidad; estos cambios se
aceleran tras el diagnóstico.
La cognición se correlaciona
con estas alteraciones,
indicando una relación
bidireccional entre disfunción
circadiana y Alzheimer.
2020 André
et al.
Asociación de
los trastornos
respiratorios
del sueño con
biomarcadores
de la
enfermedad de
Estudio
transversal
Mayores
cognitivamente
indemnes n=127
(edad 69.1±3.9; 63%
mujeres)
SDB se asoció con mayor
amiloide, mayor volumen
SG, mayor perfusión y mayor
metabolismo. En regresión
por pasos, el componente de
hipoxia predijo amiloide y
APOE4 añadió ≈4% de
2025 L. Zhang
et al.
La pérdida
aguda de
sueño
aumenta los
niveles
circulantes
matutinos de
dos
microARN
implicados en
enfermedades
neurodegenera
tivas en
hombres
jóvenes sanos
Estudio
transversal
15 hombres jóvenes
sanos (peso normal);
realizaron 2
condiciones: noche
de sueño normal y
vigilia total; muestras
de plasma matutinas.
Tras vigilia total, miR-127-3p
y miR-142-3p aumentaron
significativamente en plasma.
miR-142-3p asociado con
neuroinflamación y
neurodegeneración. Estos
miARNs podrían estar
involucrados en la
neurodegeneración inducida
por la pérdida de sueño.
2024 Nguyen
Ho et al.
Sueño, ritmos
de actividad
de 24 horas y
patología
posterior de
amiloide-β
Estudio de
cohorte
observacional
prospectivo
319 participantes
(edad media
61.5±5.4) sin
demencia,
genotipificados para
APOE4, 7.8 años de
seguimiento.
Fragmentación de los ritmos
de actividad 24h se asoció
con mayor carga de Aβ en el
seguimiento, especialmente
en portadores de APOE4. La
fragmentación precedió la
deposición de Aβ, sugiriendo
que podría ser un factor de
riesgo modificable para la
EA.
2020 Li et al. Alteraciones
circadianas en
la progresión
de la
enfermedad de
Alzheimer: un
estudio de
cohorte
observacional
prospectivo de
adultos
mayores de la
comunidad
Estudio de
cohorte
prospectivo
1401 adultos mayores
cognitivamente sanos
(>59 años). Mediana
de edad: 81,8 años.
Seguimiento de hasta
15 años con
evaluaciones anuales
de cognición y
actividad motora
Las alteraciones circadianas
aumentan el riesgo y la
progresión del Alzheimer.
Menor amplitud, mayor
fragmentación y menor
estabilidad se asocian tanto al
inicio como a la conversión
más rápida de DCL a
Alzheimer. Con el tiempo
disminuyen amplitud,
estabilidad y acrofase,
mientras aumenta la
variabilidad; estos cambios se
aceleran tras el diagnóstico.
La cognición se correlaciona
con estas alteraciones,
indicando una relación
bidireccional entre disfunción
circadiana y Alzheimer.
2020 André
et al.
Asociación de
los trastornos
respiratorios
del sueño con
biomarcadores
de la
enfermedad de
Estudio
transversal
Mayores
cognitivamente
indemnes n=127
(edad 69.1±3.9; 63%
mujeres)
SDB se asoció con mayor
amiloide, mayor volumen
SG, mayor perfusión y mayor
metabolismo. En regresión
por pasos, el componente de
hipoxia predijo amiloide y
APOE4 añadió ≈4% de
pág. 7806
Alzheimer en
adultos
mayores que
viven en la
comunidad
varianza; AHI predijo mayor
volumen de SG. Sin
asociación con rendimiento
cognitivo, somnolencia ni
quejas subjetivas.
2020 Winer
et al.
Los trastornos
del sueño
predicen la
acumulación
de β-amiloide
en los años
posteriores
Cohorte
longitudinal
Mayores
cognitivamente
normales del BACS
n=32 (edad 75.5±4.3;
72% mujeres; MMSE
29.0±1.0; ApoE ε4
47%; PiB+ basal
63%); seguimiento
3.7±2.4 años
Un menor porcentaje de SWA
<1 Hz predijo un mayor
aumento futuro de β-amiloide
(Aβ), al igual que una menor
eficiencia del sueño. En
cambio, el SWA total, el
tiempo total de sueño y el
WASO solo mostraron
tendencias no significativas,
y no hubo asociación con
REM u otras fases. Las
métricas de sueño no
predijeron cambios
cognitivos, pero el nivel basal
de Aβ sí se relacionó con
menor SWA <1 Hz.
2021 Sumsuzz
man et al.
Efectos
neurocognitiv
os del
tratamiento
con
melatonina en
adultos sanos
e individuos
con
enfermedad de
Alzheimer e
insomnio: una
revisión
sistemática y
metaanálisis d
ensayos
controlados
aleatorios
Revisión
sistemática y
metaanálisis
22 ensayos En EA, melatonina <12
semanas mejora MMSE, con
mayor efecto en EA leve. No
mejora ADAS-Cog. En
sanos, melatonina diurna
reduce exactitud sin aumentar
tiempo de reacción ni reducir
memoria. Subgrupos: 5mg no
empeora tiempo de reacción;
≥10mg lo incrementa; al
mediodía reduce memoria,
por la tarde no. En insomnio
(2 estudios), sin deterioro
cognitivo y señal de beneficio
con tratamiento nocturno
prolongado
2021 Targa
et al.
El perfil del
sueño predice
el deterioro
cognitivo de
los pacientes
con
enfermedad de
Alzheimer
leve-
moderada
Observacional
prospectivo
EA leve-moderada
n=125; dos perfiles
(“Deep” n=63 vs
“light” n=62).
A los 12 meses, los “light
sleepers” mostraron mayor
declive cognitivo (MMSE
ajustado −1.51) con tendencia
dosis-respuesta. También
tuvieron peor velocidad de
procesamiento (Stroop
−1.30) y función ejecutiva
(fluencia verbal −1.04). No
hubo diferencias basales en
biomarcadores de LCR ni en
apnea-hipopnea
Alzheimer en
adultos
mayores que
viven en la
comunidad
varianza; AHI predijo mayor
volumen de SG. Sin
asociación con rendimiento
cognitivo, somnolencia ni
quejas subjetivas.
2020 Winer
et al.
Los trastornos
del sueño
predicen la
acumulación
de β-amiloide
en los años
posteriores
Cohorte
longitudinal
Mayores
cognitivamente
normales del BACS
n=32 (edad 75.5±4.3;
72% mujeres; MMSE
29.0±1.0; ApoE ε4
47%; PiB+ basal
63%); seguimiento
3.7±2.4 años
Un menor porcentaje de SWA
<1 Hz predijo un mayor
aumento futuro de β-amiloide
(Aβ), al igual que una menor
eficiencia del sueño. En
cambio, el SWA total, el
tiempo total de sueño y el
WASO solo mostraron
tendencias no significativas,
y no hubo asociación con
REM u otras fases. Las
métricas de sueño no
predijeron cambios
cognitivos, pero el nivel basal
de Aβ sí se relacionó con
menor SWA <1 Hz.
2021 Sumsuzz
man et al.
Efectos
neurocognitiv
os del
tratamiento
con
melatonina en
adultos sanos
e individuos
con
enfermedad de
Alzheimer e
insomnio: una
revisión
sistemática y
metaanálisis d
ensayos
controlados
aleatorios
Revisión
sistemática y
metaanálisis
22 ensayos En EA, melatonina <12
semanas mejora MMSE, con
mayor efecto en EA leve. No
mejora ADAS-Cog. En
sanos, melatonina diurna
reduce exactitud sin aumentar
tiempo de reacción ni reducir
memoria. Subgrupos: 5mg no
empeora tiempo de reacción;
≥10mg lo incrementa; al
mediodía reduce memoria,
por la tarde no. En insomnio
(2 estudios), sin deterioro
cognitivo y señal de beneficio
con tratamiento nocturno
prolongado
2021 Targa
et al.
El perfil del
sueño predice
el deterioro
cognitivo de
los pacientes
con
enfermedad de
Alzheimer
leve-
moderada
Observacional
prospectivo
EA leve-moderada
n=125; dos perfiles
(“Deep” n=63 vs
“light” n=62).
A los 12 meses, los “light
sleepers” mostraron mayor
declive cognitivo (MMSE
ajustado −1.51) con tendencia
dosis-respuesta. También
tuvieron peor velocidad de
procesamiento (Stroop
−1.30) y función ejecutiva
(fluencia verbal −1.04). No
hubo diferencias basales en
biomarcadores de LCR ni en
apnea-hipopnea
pág. 7807
2021 Z. Chen
et al.
Los efectos de
un equipo
multidisciplin
ario en la
evaluación de
la calidad del
sueño en
pacientes con
enfermedad de
Alzheimer
leve a
moderada con
trastornos del
sueño
Estudio de
cohorte
prospectiva
EA leve-moderada;
n=60; criterios
NINCDS-ADRDA;
MMSE 10-24; PSQI
al ingreso/alta;
MMSE/MoCA y
HAMD/HAMA en
basal, 12 y 24
semanas.
Con MDT hubo mejoría del
sueño (PSQI ↓), menor uso de
benzodiacepinas, y menos
somnolencia. La cognición se
mantuvo estable con MDT,
pero declinó con rutina. En
cuidadores, la depresión
(HAMD) mejoró con MDT,
mientras la ansiedad
(HAMA) aumentó con rutina.
2025 Chung
et al.
Impacto de la
apnea del
sueño en la
enfermedad de
Alzheimer en
relación con el
sexo: un
estudio de
seguimiento
longitudinal
de 8 años de
una cohorte
nacional.
Estudio de
cohorte
prospectivo
Apnea del sueño
n=30.111; Controles
n=119,043; edad
media=58 años
Riesgo global de DAT mayor
con apnea (HR=1.26, IC95%
1.18–1.35). Por sexo: mujeres
HR=1.30 (1.16–1.44),
hombres HR=1.13 (1.03–
1.24); interacción sexo
p=0.015.
Apnea obesa: mujeres
HR=1.39 (1.21–1.58) ↑
riesgo; hombres NS
(HR=1.06; p=0.329);
interacción p=0.002. Apnea
no-obesa: HR=1.18 (1.07–
1.30) en población total.
Sin asociación con demencia
vascular (HR=1.08;
p=0.305).
2025 Huang
et al.
Calidad del
sueño, APOE
ε4 y
enfermedad de
Alzheimer:
asociaciones
de dos
estudios de
cohorte
prospectivos y
mecanismos
mediante
análisis
proteómico
plasmático
Estudio de
cohorte
prospectiva
UKB n=321,905
(edad media 56.49;
mediana seguimiento
12.3 años; 2,690 AD
incidentes). ADNI
n=1,598 (edad media
73.19; seguimiento
medio 3.9 años; 293
AD incidentes)
Peor calidad de sueño → peor
cognición (FI↓, RT↑, VM↑)
en UKB; declive cognitivo
más rápido en ADNI. Efectos
más marcados en portadores
APOE ε4.
Atrofia hipocampal más
rápida con mal sueño;
interacción por APOE ε4
significativa en ADNI (efecto
solo en portadores).
Riesgo de EA (AD): por
unidad de SQI HR≈1.05
(UKB); mal vs buen sueño
HR≈1.28 (UKB; subgrupo
APOE ε4+ HR≈1.28, IC95%
1.05–1.59); ADNI HR≈1.37;
en APOE ε4+: HR≈1.59.
Proteómica: 11 proteínas
vincularon mal sueño y riesgo
2021 Z. Chen
et al.
Los efectos de
un equipo
multidisciplin
ario en la
evaluación de
la calidad del
sueño en
pacientes con
enfermedad de
Alzheimer
leve a
moderada con
trastornos del
sueño
Estudio de
cohorte
prospectiva
EA leve-moderada;
n=60; criterios
NINCDS-ADRDA;
MMSE 10-24; PSQI
al ingreso/alta;
MMSE/MoCA y
HAMD/HAMA en
basal, 12 y 24
semanas.
Con MDT hubo mejoría del
sueño (PSQI ↓), menor uso de
benzodiacepinas, y menos
somnolencia. La cognición se
mantuvo estable con MDT,
pero declinó con rutina. En
cuidadores, la depresión
(HAMD) mejoró con MDT,
mientras la ansiedad
(HAMA) aumentó con rutina.
2025 Chung
et al.
Impacto de la
apnea del
sueño en la
enfermedad de
Alzheimer en
relación con el
sexo: un
estudio de
seguimiento
longitudinal
de 8 años de
una cohorte
nacional.
Estudio de
cohorte
prospectivo
Apnea del sueño
n=30.111; Controles
n=119,043; edad
media=58 años
Riesgo global de DAT mayor
con apnea (HR=1.26, IC95%
1.18–1.35). Por sexo: mujeres
HR=1.30 (1.16–1.44),
hombres HR=1.13 (1.03–
1.24); interacción sexo
p=0.015.
Apnea obesa: mujeres
HR=1.39 (1.21–1.58) ↑
riesgo; hombres NS
(HR=1.06; p=0.329);
interacción p=0.002. Apnea
no-obesa: HR=1.18 (1.07–
1.30) en población total.
Sin asociación con demencia
vascular (HR=1.08;
p=0.305).
2025 Huang
et al.
Calidad del
sueño, APOE
ε4 y
enfermedad de
Alzheimer:
asociaciones
de dos
estudios de
cohorte
prospectivos y
mecanismos
mediante
análisis
proteómico
plasmático
Estudio de
cohorte
prospectiva
UKB n=321,905
(edad media 56.49;
mediana seguimiento
12.3 años; 2,690 AD
incidentes). ADNI
n=1,598 (edad media
73.19; seguimiento
medio 3.9 años; 293
AD incidentes)
Peor calidad de sueño → peor
cognición (FI↓, RT↑, VM↑)
en UKB; declive cognitivo
más rápido en ADNI. Efectos
más marcados en portadores
APOE ε4.
Atrofia hipocampal más
rápida con mal sueño;
interacción por APOE ε4
significativa en ADNI (efecto
solo en portadores).
Riesgo de EA (AD): por
unidad de SQI HR≈1.05
(UKB); mal vs buen sueño
HR≈1.28 (UKB; subgrupo
APOE ε4+ HR≈1.28, IC95%
1.05–1.59); ADNI HR≈1.37;
en APOE ε4+: HR≈1.59.
Proteómica: 11 proteínas
vincularon mal sueño y riesgo
pág. 7808
de AD; enriquecimiento en
vías inflamatorias y
metabólicas; GDF15 destacó
como “puente” en APOE ε4+.
Análisis por sexo:
asociaciones más
consistentes en mujeres
(cognición, atrofia, riesgo de
AD).
2025 Wei et al. La alteración
del ritmo del
sueño predice
el deterioro
cognitivo en la
enfermedad de
Alzheimer
Estudio de
cohorte clínico
n=93 (demencia=33;
DCL=38;
controles=22); edad
media 66.6; 62
mujeres; 74 con
seguimiento a 2 años.
El acoplamiento de ritmos de
sueño (oscilación lenta–theta
y oscilación lenta–husos)
disminuye y se desalinean de
controles → DCL →
demencia.
Asociado con portadores del
alelo ε4 de APOE y con
mayor carga patológica en
LCR (Aβ42 más baja, p-tau y
t-tau más altas).
Relacionado con atrofia de
hipocampo (oscilación lenta–
theta) y corteza prefrontal
medial (oscilación lenta–
husos) en RM.
Predijo empeoramiento
clínico a 2 años (peor CDR;
más progresión de DCL a
demencia). Integrar EEG +
LCR + RM mejoró la
predicción.
2020 Kamsrijai
et al.
La melatonina
atenúa las
características
similares al
Alzheimer
inducidas por
estreptozotoci
na en ratas
hiperglucémic
as
Estudio
experimental
preclínico en
murinos
4 grupos; n=9 por
grupo
La melatonina mejoró
aprendizaje/memoria;
normalizo la señal de insulina
en hipocampo; redujo tau
fosforilada y beta-amiloide 1-
42; favoreció la vio no
amiloidogénica de la proteína
precursora del amiloide y
restauro los receptores de
melatonina 1 y 2.
2025 Shabani
Sadr et al.
Mejora de los
efectos de la
melatonina
sobre la
memoria y la
potenciación
sináptica en un
modelo de
ratón de
Estudio
experimental en
murinos
4 grupos; n=12 por
grupo para conducta;
submuestras n=5 por
grupo para
histología/molecular/
electrofisiología.
Mejoró la memoria (de
trabajo y espacial), con
mayor efecto si se inició
temprano; redujo
desmielinización y muerte
neuronal en hipocampo;
disminuyó tau patológica y la
actividad de la quinasa
GSK3; normalizó
de AD; enriquecimiento en
vías inflamatorias y
metabólicas; GDF15 destacó
como “puente” en APOE ε4+.
Análisis por sexo:
asociaciones más
consistentes en mujeres
(cognición, atrofia, riesgo de
AD).
2025 Wei et al. La alteración
del ritmo del
sueño predice
el deterioro
cognitivo en la
enfermedad de
Alzheimer
Estudio de
cohorte clínico
n=93 (demencia=33;
DCL=38;
controles=22); edad
media 66.6; 62
mujeres; 74 con
seguimiento a 2 años.
El acoplamiento de ritmos de
sueño (oscilación lenta–theta
y oscilación lenta–husos)
disminuye y se desalinean de
controles → DCL →
demencia.
Asociado con portadores del
alelo ε4 de APOE y con
mayor carga patológica en
LCR (Aβ42 más baja, p-tau y
t-tau más altas).
Relacionado con atrofia de
hipocampo (oscilación lenta–
theta) y corteza prefrontal
medial (oscilación lenta–
husos) en RM.
Predijo empeoramiento
clínico a 2 años (peor CDR;
más progresión de DCL a
demencia). Integrar EEG +
LCR + RM mejoró la
predicción.
2020 Kamsrijai
et al.
La melatonina
atenúa las
características
similares al
Alzheimer
inducidas por
estreptozotoci
na en ratas
hiperglucémic
as
Estudio
experimental
preclínico en
murinos
4 grupos; n=9 por
grupo
La melatonina mejoró
aprendizaje/memoria;
normalizo la señal de insulina
en hipocampo; redujo tau
fosforilada y beta-amiloide 1-
42; favoreció la vio no
amiloidogénica de la proteína
precursora del amiloide y
restauro los receptores de
melatonina 1 y 2.
2025 Shabani
Sadr et al.
Mejora de los
efectos de la
melatonina
sobre la
memoria y la
potenciación
sináptica en un
modelo de
ratón de
Estudio
experimental en
murinos
4 grupos; n=12 por
grupo para conducta;
submuestras n=5 por
grupo para
histología/molecular/
electrofisiología.
Mejoró la memoria (de
trabajo y espacial), con
mayor efecto si se inició
temprano; redujo
desmielinización y muerte
neuronal en hipocampo;
disminuyó tau patológica y la
actividad de la quinasa
GSK3; normalizó
pág. 7809
enfermedad
similar al
Alzheimer: la
participación
de la
homeostasis
del glutamato
y los
receptores
mGIuRs
parcialmente la homeostasis
del glutamato y sus
receptores; y restauró la
plasticidad sináptica solo
cuando el tratamiento fue
temprano
2025 Artime-
Naveda
et al.
Interacción
entre el estrés
oxidativo, las
citocinas
neuro
inflamatorias
y la
melatonina en
la enfermedad
de Alzheimer:
a partir del
análisis de
liquido
cefalorraquíde
o
Estudio
transversal
clínico
Cohorte global de
148 casos para LCR
(con sub-análisis de
tamaños variables; p.
ej., melatonina:
Alzheimer n=15,
controles n=27).
Grupos aproximados:
controles n≈47,
Alzheimer n≈27,
otras tauopatías n≈28.
Capacidad antioxidante
menor en Alzheimer vs
controles y mayor en otras
tauopatías; hidroperóxidos
correlacionaron con tau total
y fosforilada.
Citocinas proinflamatorias
(TNF-α, IL-6,
RANTES/CCL5) se
asociaron a bajo Aβ en LCR.
Melatonina en LCR
significativamente reducida
en Alzheimer; el metabolito
oxidativo mostró patrón
opuesto (más alto cuando tau
estaba elevada).
Ni melatonina ni su
metabolito discriminaron
bien Alzheimer vs otras
tauopatías; la mejor
discriminación se logró con
P-tau + capacidad
antioxidante (especificidad
~85%).
Nota. CSD = Privación crónica del sueño (Chronic Sleep Deprivation); SCN = Nucleo supraquiasmática
(Suprachiasmatic Nucleus); RSC = Corteza retrosplenial (Retrosplenial Cortex); LC = Locus coeruleus;
MDA = Malondialdehído; ATP = Adenosín trifosfato; REM = Sueño de movimientos oculares rápidos;
EEG = electroencefalograma; DCL = deterioro cognitivo leve; SDB = trastornos respiratorios del sueño
(Sleep-Disordered Breathing); SG = sustancia gris; APOE4 = Apolipoproteína E4; AHI = Índice de
apnea-hipopnea (Apnea-Hypopnea Index); SWA = Actividad de ondas lentas (Slow-Wave Activity);
WASO = Tiempo despierto después del inicio del sueño (Wake afte Sleep Onset); MMSE = Mini-Mental
State Examination; ADAS-Cog = Alzheimer’s Disease Assesment Scale-Cognitive Subscale; LCR =
Líquido cefalorraquideo; MDT = Equipo multidisciplinario (Multidisciplinary Team); HAMD =
enfermedad
similar al
Alzheimer: la
participación
de la
homeostasis
del glutamato
y los
receptores
mGIuRs
parcialmente la homeostasis
del glutamato y sus
receptores; y restauró la
plasticidad sináptica solo
cuando el tratamiento fue
temprano
2025 Artime-
Naveda
et al.
Interacción
entre el estrés
oxidativo, las
citocinas
neuro
inflamatorias
y la
melatonina en
la enfermedad
de Alzheimer:
a partir del
análisis de
liquido
cefalorraquíde
o
Estudio
transversal
clínico
Cohorte global de
148 casos para LCR
(con sub-análisis de
tamaños variables; p.
ej., melatonina:
Alzheimer n=15,
controles n=27).
Grupos aproximados:
controles n≈47,
Alzheimer n≈27,
otras tauopatías n≈28.
Capacidad antioxidante
menor en Alzheimer vs
controles y mayor en otras
tauopatías; hidroperóxidos
correlacionaron con tau total
y fosforilada.
Citocinas proinflamatorias
(TNF-α, IL-6,
RANTES/CCL5) se
asociaron a bajo Aβ en LCR.
Melatonina en LCR
significativamente reducida
en Alzheimer; el metabolito
oxidativo mostró patrón
opuesto (más alto cuando tau
estaba elevada).
Ni melatonina ni su
metabolito discriminaron
bien Alzheimer vs otras
tauopatías; la mejor
discriminación se logró con
P-tau + capacidad
antioxidante (especificidad
~85%).
Nota. CSD = Privación crónica del sueño (Chronic Sleep Deprivation); SCN = Nucleo supraquiasmática
(Suprachiasmatic Nucleus); RSC = Corteza retrosplenial (Retrosplenial Cortex); LC = Locus coeruleus;
MDA = Malondialdehído; ATP = Adenosín trifosfato; REM = Sueño de movimientos oculares rápidos;
EEG = electroencefalograma; DCL = deterioro cognitivo leve; SDB = trastornos respiratorios del sueño
(Sleep-Disordered Breathing); SG = sustancia gris; APOE4 = Apolipoproteína E4; AHI = Índice de
apnea-hipopnea (Apnea-Hypopnea Index); SWA = Actividad de ondas lentas (Slow-Wave Activity);
WASO = Tiempo despierto después del inicio del sueño (Wake afte Sleep Onset); MMSE = Mini-Mental
State Examination; ADAS-Cog = Alzheimer’s Disease Assesment Scale-Cognitive Subscale; LCR =
Líquido cefalorraquideo; MDT = Equipo multidisciplinario (Multidisciplinary Team); HAMD =
pág. 7810
Hamilton Depression Rating Scale; HAMA = Hamilton Axiety Rating Scale; DAT = Demencia de tipo
Alzheimer; VD = demencia vascular; HR = Hazard ratio; IC95% = intervalo de confianza del 95%;
UKB = UK Biobank; ADNI = Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative; FI = Inteligencia fluida;
RT = Tiempo de reacción; VM = Memoria visuoespacial; SQI = Indice de calidad de sueño; GDF15 =
Growth Differentiation Factor 15; RM = resonancia magnética; CDR = Clinical Dementia Rating; TNF-
α: factor de crecimiento tumoral alfa; IL-6 = interleucina 6; CCL5 = quimiocina CCL5; RANTES =
Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted.
En relación con el riesgo poblacional, la evidencia epidemiológica es consistente en señalas que las
alteraciones del sueño incrementan la probabilidad de desarrollar EA. Estudios previos ya habían
mostrado que la fragmentación de ritmos circadianos y la mala calidad de sueño predicen acumulación
amiloide y conversión a demencia (Li et al., 2020; Nguyen Ho et al., 2024; Winer et al., 2020). Los
artículos mas recientes refuerzan esta relación: (Chung et al., 2025) demostraron que la apnea
obstructiva del sueño se asocia a un aumento significativo en el riesgo de demencia tipo Alzheimer,
particularmente en mujeres y modulada por obesidad; mientras que (L. Huang et al., 2025), mediante
cohortes del UK Biobank y ADNI, confirmaron que la mala calidad del sueño se vincula con peor
cognición, atrofia hipocampal acelerada y mayor riesgo de EA, con un efecto más pronunciado en
portadores del alelo APOE ε4. Además, este último estudio identificó, mediante proteómica, rutas
inflamatorias y metabólicas como potenciales mediadores, lo que amplía la comprensión de los
mecanismos subyacentes.
En cuanto a la fisiología del sueño y la progresión clínica, estudios ya sugerían que la reducción de la
actividad de ondas lentas anticipa acumulación de beta-amiloide antes de la aparición de síntomas
clínicos (Winer et al., 2020). Wei et al. (2025) aportaron nueva evidencia mostrando que el
desacoplamiento de ritmos de sueño se incrementa de controles a deterioro cognitivo leve y a demencia
por EA, se asocia con mayor carga beta-amiloide y tau en liquido cefalorraquídeo, así como con atrofia
hipocampal y de corteza prefrontal medial, y predice empeoramiento clínico a dos años. La
combinación de métricas de sueño, biomarcadores y neuroimagen mejoró la predicción, lo que respalda
la utilidad del sueño como biomarcador pronóstico de progresión.
Hamilton Depression Rating Scale; HAMA = Hamilton Axiety Rating Scale; DAT = Demencia de tipo
Alzheimer; VD = demencia vascular; HR = Hazard ratio; IC95% = intervalo de confianza del 95%;
UKB = UK Biobank; ADNI = Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative; FI = Inteligencia fluida;
RT = Tiempo de reacción; VM = Memoria visuoespacial; SQI = Indice de calidad de sueño; GDF15 =
Growth Differentiation Factor 15; RM = resonancia magnética; CDR = Clinical Dementia Rating; TNF-
α: factor de crecimiento tumoral alfa; IL-6 = interleucina 6; CCL5 = quimiocina CCL5; RANTES =
Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted.
En relación con el riesgo poblacional, la evidencia epidemiológica es consistente en señalas que las
alteraciones del sueño incrementan la probabilidad de desarrollar EA. Estudios previos ya habían
mostrado que la fragmentación de ritmos circadianos y la mala calidad de sueño predicen acumulación
amiloide y conversión a demencia (Li et al., 2020; Nguyen Ho et al., 2024; Winer et al., 2020). Los
artículos mas recientes refuerzan esta relación: (Chung et al., 2025) demostraron que la apnea
obstructiva del sueño se asocia a un aumento significativo en el riesgo de demencia tipo Alzheimer,
particularmente en mujeres y modulada por obesidad; mientras que (L. Huang et al., 2025), mediante
cohortes del UK Biobank y ADNI, confirmaron que la mala calidad del sueño se vincula con peor
cognición, atrofia hipocampal acelerada y mayor riesgo de EA, con un efecto más pronunciado en
portadores del alelo APOE ε4. Además, este último estudio identificó, mediante proteómica, rutas
inflamatorias y metabólicas como potenciales mediadores, lo que amplía la comprensión de los
mecanismos subyacentes.
En cuanto a la fisiología del sueño y la progresión clínica, estudios ya sugerían que la reducción de la
actividad de ondas lentas anticipa acumulación de beta-amiloide antes de la aparición de síntomas
clínicos (Winer et al., 2020). Wei et al. (2025) aportaron nueva evidencia mostrando que el
desacoplamiento de ritmos de sueño se incrementa de controles a deterioro cognitivo leve y a demencia
por EA, se asocia con mayor carga beta-amiloide y tau en liquido cefalorraquídeo, así como con atrofia
hipocampal y de corteza prefrontal medial, y predice empeoramiento clínico a dos años. La
combinación de métricas de sueño, biomarcadores y neuroimagen mejoró la predicción, lo que respalda
la utilidad del sueño como biomarcador pronóstico de progresión.
pág. 7811
Respecto a los biomarcadores humanos de melatonina, inflamación y estrés oxidativo, estudios han
mostrado niveles reducidos de melatonina en pacientes con EA y su potencial como biomarcador
complementario (Nous et al., 2021). Los datos de (Artime-Naveda et al., 2025) confirman la reducción
significativa de melatonina en liquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzheimer, junto con un perfil
inflamatorio y oxidativo asociado a menor beta-amiloide y mayor tau, No obstante, la melatonina por
si sola no discriminó adecuadamente Alzheimer de otras tauopatías, siendo más útil la combinación de
tau fosforilada con capacidad antioxidante, que alcanzó una especificidad cercana al 85%. Este hallazgo
subraya la necesidad de considerar paneles multimarcador para diagnóstico y seguimiento de la
enfermedad.
En la terapéutica preclínica, estudios incluidos han documentado que la melatonina mejora la mitofagia
y la función mitocondrial en modelos transgénicos (C. Chen et al., 2021). Investigaciones recientes
amplían esta visión. En ratas hiperglucémicas, la melatonina mejoro el aprendizaje y memoria,
normalizó la señal de insulina en hipocampo, redujo tau patológica y beta-amiloide, desplazó el
procesamiento de la proteína precursora del amiloide hacia la vía no amiloidogenica y restauro la
expresión de receptores de melatonina (Kamsrijai et al., 2020).
De forma complementaria, en un modelo murino inducido por tau,la melatonina mejoro la memoria,
redujo desmielinización y muerte neuronal y restauró la plasticidad sináptica, con un beneficio mayor
cuando el tratamiento se inicio en fases tempranas (Shabani Sadr et al., 2025). Estos resultados
confirman que la melatonina ejerce efectos multimodales sobre procesos metabólicos, amiloidogénicos,
tau y sinápticos, y enfatizan la importancia de la intervención precoz.
En síntesis, los 17 estudios analizados convergen en que las alteraciones del sueño constituyen un factor
de riesgo modificable para la EA, con impacto en la fisiopatología amiloide y tau, y que la melatonina,
además de ser un biomarcador de disfunción circadiana y antioxidante, muestra potencial como agente
terapéutico adyuvante. Los hallazgos más novedosos incluyen la identificación de interacciones por
sexo, obesidad y genotipo APOE ε4, la utilidad de métricas de acoplamiento de sueño como predictores
de progresión, el valor de paneles combinados en biomarcadores, y la confirmación de que la melatonina
es más eficaz cuando se administra de manera temprana.
Respecto a los biomarcadores humanos de melatonina, inflamación y estrés oxidativo, estudios han
mostrado niveles reducidos de melatonina en pacientes con EA y su potencial como biomarcador
complementario (Nous et al., 2021). Los datos de (Artime-Naveda et al., 2025) confirman la reducción
significativa de melatonina en liquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzheimer, junto con un perfil
inflamatorio y oxidativo asociado a menor beta-amiloide y mayor tau, No obstante, la melatonina por
si sola no discriminó adecuadamente Alzheimer de otras tauopatías, siendo más útil la combinación de
tau fosforilada con capacidad antioxidante, que alcanzó una especificidad cercana al 85%. Este hallazgo
subraya la necesidad de considerar paneles multimarcador para diagnóstico y seguimiento de la
enfermedad.
En la terapéutica preclínica, estudios incluidos han documentado que la melatonina mejora la mitofagia
y la función mitocondrial en modelos transgénicos (C. Chen et al., 2021). Investigaciones recientes
amplían esta visión. En ratas hiperglucémicas, la melatonina mejoro el aprendizaje y memoria,
normalizó la señal de insulina en hipocampo, redujo tau patológica y beta-amiloide, desplazó el
procesamiento de la proteína precursora del amiloide hacia la vía no amiloidogenica y restauro la
expresión de receptores de melatonina (Kamsrijai et al., 2020).
De forma complementaria, en un modelo murino inducido por tau,la melatonina mejoro la memoria,
redujo desmielinización y muerte neuronal y restauró la plasticidad sináptica, con un beneficio mayor
cuando el tratamiento se inicio en fases tempranas (Shabani Sadr et al., 2025). Estos resultados
confirman que la melatonina ejerce efectos multimodales sobre procesos metabólicos, amiloidogénicos,
tau y sinápticos, y enfatizan la importancia de la intervención precoz.
En síntesis, los 17 estudios analizados convergen en que las alteraciones del sueño constituyen un factor
de riesgo modificable para la EA, con impacto en la fisiopatología amiloide y tau, y que la melatonina,
además de ser un biomarcador de disfunción circadiana y antioxidante, muestra potencial como agente
terapéutico adyuvante. Los hallazgos más novedosos incluyen la identificación de interacciones por
sexo, obesidad y genotipo APOE ε4, la utilidad de métricas de acoplamiento de sueño como predictores
de progresión, el valor de paneles combinados en biomarcadores, y la confirmación de que la melatonina
es más eficaz cuando se administra de manera temprana.
pág. 7812
Persisten, sin embargo, controversias y limitaciones: la mayoría de los estudios en humanos son
observacionales, la medición del sueño varía en objetividad, y la extrapolación de dosis animales a
humanos sigue sin resolverse. Todo ello marca una agenda futura que debe incluir ensayos clínicos
aleatorizados que evalúen si la mejora del sueño y el uso de melatonina en fases tempranas son capaces
de modificar el curso clínico y biológico de la enfermedad.
CONCLUSIONES
El análisis integrador de la evidencia permite establecer que el déficit de sueño y la alteración de la
melatonina no son fenómenos accesorios, sino que actúan como factores moduladores en la
fisiopatología y progresión de la enfermedad de Alzheimer. La consistencia de los hallazgos en estudios
epidemiológicos, clínicos y preclínicos muestra que las alteraciones del sueño participan en la
acumulación de beta-amiloide y tau, mientras que la disminución de melatonina se asocia con un
entorno proinflamatorio y oxidativo que favorece la neurodegeneración.
En este marco, la melatonina no solo es un marcador biológico, sino un agente con propiedades
neuroprotectoras que inciden sobre rutas metabólicas, amiloidogénicas y sinápticas. Esta evidencia
respalda su consideración como posible estrategia terapéutica adyuvante, particularmente en fases
iniciales de la enfermedad. Asimismo, los estudios poblacionales subrayan la necesidad de atender los
trastornos del sueño como un eje de prevención primaria y secundaria, con especial atención a
subgrupos más vulnerables por sexo, obesidad o carga genética.
De acuerdo con los objetivos planteados, se concluye que existe evidencia sólida para reconocer al
sueño como un factor de riesgo modificable en la aparición y progresión de los cambios
neuropatológicos de la EA. La melatonina desempeña un papel modulador relevante en la protección
neuronal y en el mantenimiento de la plasticidad sináptica, cuyo déficit se vincula con el deterioro
cognitivo. Tanto la regulación del ciclo sueño-vigilia como la suplementación con melatonina se
perfilan como alternativas con potencial preventivo y terapéutico, aunque aún requieren validación en
ensayos clínicos bien diseñados.
Quedan, no obstante, interrogantes por resolver: la causalidad entre la mejora del sueño y la
ralentización del deterioro, la determinación de dosis, formulaciones y ventanas óptimas de tratamiento
con melatonina, y la validación de métricas de acoplamiento del sueño y paneles combinados de
Persisten, sin embargo, controversias y limitaciones: la mayoría de los estudios en humanos son
observacionales, la medición del sueño varía en objetividad, y la extrapolación de dosis animales a
humanos sigue sin resolverse. Todo ello marca una agenda futura que debe incluir ensayos clínicos
aleatorizados que evalúen si la mejora del sueño y el uso de melatonina en fases tempranas son capaces
de modificar el curso clínico y biológico de la enfermedad.
CONCLUSIONES
El análisis integrador de la evidencia permite establecer que el déficit de sueño y la alteración de la
melatonina no son fenómenos accesorios, sino que actúan como factores moduladores en la
fisiopatología y progresión de la enfermedad de Alzheimer. La consistencia de los hallazgos en estudios
epidemiológicos, clínicos y preclínicos muestra que las alteraciones del sueño participan en la
acumulación de beta-amiloide y tau, mientras que la disminución de melatonina se asocia con un
entorno proinflamatorio y oxidativo que favorece la neurodegeneración.
En este marco, la melatonina no solo es un marcador biológico, sino un agente con propiedades
neuroprotectoras que inciden sobre rutas metabólicas, amiloidogénicas y sinápticas. Esta evidencia
respalda su consideración como posible estrategia terapéutica adyuvante, particularmente en fases
iniciales de la enfermedad. Asimismo, los estudios poblacionales subrayan la necesidad de atender los
trastornos del sueño como un eje de prevención primaria y secundaria, con especial atención a
subgrupos más vulnerables por sexo, obesidad o carga genética.
De acuerdo con los objetivos planteados, se concluye que existe evidencia sólida para reconocer al
sueño como un factor de riesgo modificable en la aparición y progresión de los cambios
neuropatológicos de la EA. La melatonina desempeña un papel modulador relevante en la protección
neuronal y en el mantenimiento de la plasticidad sináptica, cuyo déficit se vincula con el deterioro
cognitivo. Tanto la regulación del ciclo sueño-vigilia como la suplementación con melatonina se
perfilan como alternativas con potencial preventivo y terapéutico, aunque aún requieren validación en
ensayos clínicos bien diseñados.
Quedan, no obstante, interrogantes por resolver: la causalidad entre la mejora del sueño y la
ralentización del deterioro, la determinación de dosis, formulaciones y ventanas óptimas de tratamiento
con melatonina, y la validación de métricas de acoplamiento del sueño y paneles combinados de
pág. 7813
biomarcadores como herramientas clínicas. Estas tareas pendientes constituyen una agenda compartida
para futuros investigadores, en la que el estudio del sueño y la melatonina puede aportar claves para
estrategias de intervención más tempranas y eficaces frente a la enfermedad de Alzheimer.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
André, C., Rehel, S., Kuhn, E., Landeau, B., Moulinet, I., Touron, E., Ourry, V., Le Du, G., Mézenge,
F., Tomadesso, C., de Flores, R., Bejanin, A., Sherif, S., Delcroix, N., Manrique, A., Abbas, A.,
Marchant, N. L., Lutz, A., Klimecki, O. M., … Rauchs, G. (2020). Association of Sleep-
Disordered Breathing With Alzheimer Disease Biomarkers in Community-Dwelling Older Adults.
JAMA Neurology, 77(6), 716. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.0311
Artime-Naveda, F., Hevia, D., Alonso-Arias, R., Martínez, C., Quirós-González, I., Cernuda-Cernuda,
R., Alvarez-Artime, A., Menéndez-Valle, I., Sainz, R. M., & Mayo, J. C. (2025). Interplay between
oxidative stress, neuroinflammatory cytokines and melatonin in Alzheimer’s disease: Insights
from cerebrospinal fluid analysis. Heliyon, 11(2), e41841.
https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2025.e41841
Bosch Rodríguez, B. B., & Guevara Rodríguez, M. (2024). Bases celulares y moleculares de la
cronopatología en la enfermedad de Alzheimer. eNeurobiología, 15(37).
https://doi.org/10.25009/eb.v15i37.2629
Chen, C., Yang, C., Wang, J., Huang, X., Yu, H., Li, S., Li, S., Zhang, Z., Liu, J., Yang, X., & Liu, G. P.
(2021). Melatonin ameliorates cognitive deficits through improving mitophagy in a mouse model
of Alzheimer’s disease. Journal of Pineal Research, 71(4), e12774.
https://doi.org/10.1111/JPI.12774;PAGE:STRING:ARTICLE/CHAPTER
Chen, Z., Wang, L., Chen, K., Mi, Q., Zu, X., Xu, Q., Na, W., He, W., Li, X., Xu, C., Wang, F., Shen,
C., shao, L., Tang, C., & Shen, X. (2021). The effects of a multi-disciplinary team on sleep quality
assessment in mild-to-moderate Alzheimer’s disease patients with sleep disorders. Scottish
Medical Journal, 66(3), 134-141. https://doi.org/10.1177/00369330211027450
Chung, S. J., Kang, S. H., Kang, M., Choi, Y., Park, Y. J., Kim, H., Oh, K., Koh, S.-B., & Kim, J. Bin.
(2025). Impact of sleep apnea on alzheimer’s disease in relation to sex: an 8-year longitudinal
biomarcadores como herramientas clínicas. Estas tareas pendientes constituyen una agenda compartida
para futuros investigadores, en la que el estudio del sueño y la melatonina puede aportar claves para
estrategias de intervención más tempranas y eficaces frente a la enfermedad de Alzheimer.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
André, C., Rehel, S., Kuhn, E., Landeau, B., Moulinet, I., Touron, E., Ourry, V., Le Du, G., Mézenge,
F., Tomadesso, C., de Flores, R., Bejanin, A., Sherif, S., Delcroix, N., Manrique, A., Abbas, A.,
Marchant, N. L., Lutz, A., Klimecki, O. M., … Rauchs, G. (2020). Association of Sleep-
Disordered Breathing With Alzheimer Disease Biomarkers in Community-Dwelling Older Adults.
JAMA Neurology, 77(6), 716. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.0311
Artime-Naveda, F., Hevia, D., Alonso-Arias, R., Martínez, C., Quirós-González, I., Cernuda-Cernuda,
R., Alvarez-Artime, A., Menéndez-Valle, I., Sainz, R. M., & Mayo, J. C. (2025). Interplay between
oxidative stress, neuroinflammatory cytokines and melatonin in Alzheimer’s disease: Insights
from cerebrospinal fluid analysis. Heliyon, 11(2), e41841.
https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2025.e41841
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cronopatología en la enfermedad de Alzheimer. eNeurobiología, 15(37).
https://doi.org/10.25009/eb.v15i37.2629
Chen, C., Yang, C., Wang, J., Huang, X., Yu, H., Li, S., Li, S., Zhang, Z., Liu, J., Yang, X., & Liu, G. P.
(2021). Melatonin ameliorates cognitive deficits through improving mitophagy in a mouse model
of Alzheimer’s disease. Journal of Pineal Research, 71(4), e12774.
https://doi.org/10.1111/JPI.12774;PAGE:STRING:ARTICLE/CHAPTER
Chen, Z., Wang, L., Chen, K., Mi, Q., Zu, X., Xu, Q., Na, W., He, W., Li, X., Xu, C., Wang, F., Shen,
C., shao, L., Tang, C., & Shen, X. (2021). The effects of a multi-disciplinary team on sleep quality
assessment in mild-to-moderate Alzheimer’s disease patients with sleep disorders. Scottish
Medical Journal, 66(3), 134-141. https://doi.org/10.1177/00369330211027450
Chung, S. J., Kang, S. H., Kang, M., Choi, Y., Park, Y. J., Kim, H., Oh, K., Koh, S.-B., & Kim, J. Bin.
(2025). Impact of sleep apnea on alzheimer’s disease in relation to sex: an 8-year longitudinal
pág. 7814
follow-up study of a nationwide cohort. Alzheimer’s Research & Therapy, 17(1), 65.
https://doi.org/10.1186/s13195-024-01667-6
Cruz-Aguilar, M. A., Ramírez-Salado, I., Hernández-González, M., Guevara, M. A., & Rivera-García,
A. P. (2023). EEG coherence and power spectra during REM sleep related to melatonin intake in
mild-to-moderate Alzheimer’s disease: a pilot study. International Journal of Neuroscience,
133(4), 441-449. https://doi.org/10.1080/00207454.2021.1928115,
Huang, L., Liu, M., Li, Z., Li, B., Wang, J., & Zhang, K. (2025). Systematic review of amyloid-beta
clearance proteins from the brain to the periphery: implications for Alzheimer’s disease diagnosis
and therapeutic targets. Neural Regeneration Research, 20(12), 3574-3590.
https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00865
Huang, L.-Y., Tan, L., Tan, C.-C., Zhang, X.-Y., Lin, X., Zou, J.-J., Lin, Y.-J., Zhang, Y.-Y., Hao, Q.,
Zhang, Z.-Q., & Xu, W. (2025). Sleep quality, APOE ε4, and Alzheimer’s disease: associations
from two prospective cohort studies and mechanisms by plasma proteomic analysis. BMC
Medicine, 23(1), 462. https://doi.org/10.1186/s12916-025-04255-z
Kamsrijai, U., Wongchitrat, P., Nopparat, C., Satayavivad, J., & Govitrapong, P. (2020). Melatonin
attenuates streptozotocin-induced Alzheimer-like features in hyperglycemic rats. Neurochemistry
International, 132, 104601. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2019.104601
La demencia en América Latina y el Caribe: prevalencia, incidencia, repercusiones y tendencias a lo
largo del tiempo. (2023). Organización Panamericana de la Salud.
https://doi.org/10.37774/9789275326657
Li, P., Gao, L., Gaba, A., Yu, L., Cui, L., Fan, W., Lim, A. S. P., Bennett, D. A., Buchman, A. S., & Hu,
K. (2020). Circadian disturbances in Alzheimer’s disease progression: a prospective observational
cohort study of community-based older adults. The Lancet Healthy Longevity, 1(3), e96-e105.
https://doi.org/10.1016/S2666-7568(20)30015-5
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Cruz-Aguilar, M. A., Ramírez-Salado, I., Hernández-González, M., Guevara, M. A., & Rivera-García,
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Huang, L., Liu, M., Li, Z., Li, B., Wang, J., & Zhang, K. (2025). Systematic review of amyloid-beta
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and therapeutic targets. Neural Regeneration Research, 20(12), 3574-3590.
https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00865
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Zhang, Z.-Q., & Xu, W. (2025). Sleep quality, APOE ε4, and Alzheimer’s disease: associations
from two prospective cohort studies and mechanisms by plasma proteomic analysis. BMC
Medicine, 23(1), 462. https://doi.org/10.1186/s12916-025-04255-z
Kamsrijai, U., Wongchitrat, P., Nopparat, C., Satayavivad, J., & Govitrapong, P. (2020). Melatonin
attenuates streptozotocin-induced Alzheimer-like features in hyperglycemic rats. Neurochemistry
International, 132, 104601. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2019.104601
La demencia en América Latina y el Caribe: prevalencia, incidencia, repercusiones y tendencias a lo
largo del tiempo. (2023). Organización Panamericana de la Salud.
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