ANTICOAGULACION EN SINDROME
ANTIFOSFOLIPIDO, REVISION DEL MANEJO
TERAPEUTICO DE UNA PATOLOGIA COMPLEJA,
ACTUALIZACION PARA RESULTADOS MAS
ADECUADOS EN ESTOS PACIENTES
ANTICOAGULATION IN ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME:
REVIEW OF THE THERAPEUTIC MANAGEMENT OF A
COMPLEX CONDITION; UPDATE FOR MORE APPROPRIATE
OUTCOMES IN THESE PATIENTS
Andrea Liliana Navarro Quintero
Universidad Autonoma De Bucaramanga
Andrea Carolina Rincón Campillo
Universidad Militar Nueva Granada
Karoll Juliet Fragozo Vergara
Universidad Simón bolivar
Natalia Ramírez Barbosa
Universidad autonoma de bucaramanga
Besneider Fabián Estupiñan Jacome
Universidad autonoma de bucaramanga
Isabella Betancourt Barón
Universidad Metropolitana de Barranquilla
Angie Steffany Duarte Duran
Universidad de Santander udes
pág. 9336
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.20164
Anticoagulacion en sindrome antifosfolipido, revision del manejo
terapeutico de una patologia compleja, actualizacion para resultados mas
adecuados en estos pacientes
Andrea Liliana Navarro Quintero1
anavarro0520@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-8145-5606
Universidad Autonoma De Bucaramanga
Andrea Carolina Rincón Campillo
andrearincon0816@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-3069-0067
Universidad Militar Nueva Granada
Karoll Juliet Fragozo Vergara
Kafrave@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-0111-4224
Universidad Simón Bolivar
Natalia Ramírez Barbosa
nramirez577@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0006-7844-6119
Universidad Autonoma de Bucaramanga
Besneider Fabián Estupiñan Jacome
Bestupinan@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0004-0928-5441
Universidad Autonoma de Bucaramanga
Isabella Betancourt Barón
betancourtisabella05@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-7397-7663
Universidad Metropolitana de Barranquilla
Angie Steffany Duarte Duran
md.duarteduran@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-5903-203X
Universidad de Santander Udes
RESUMEN
Los anticoagulantes orales directos (AOD) son alternativas terapéuticas a la warfarina y otros
antagonistas de la vitamina K (AVK), y constituyen el estándar de atención para muchas indicaciones.
Los AVK constituyen la terapia convencional para el tratamiento y la tromboprofilaxis secundaria del
síndrome antifosfolípido trombótico (SAF), pero a menudo son problemáticos debido a la sensibilidad
variable de las tromboplastinas al anticoagulante lúpico. Por lo tanto, es posible que la razón
normalizada internacional no refleje con precisión la intensidad de la anticoagulación o que no sea
clínicamente efectiva. La definición de la función actual de los AOD en el tratamiento del APS se basa
en datos limitados de ensayos clínicos e información de otras fuentes, incluidos datos de fabricantes,
series de casos o estudios de cohortes y consenso de expertos. El ensayo controlado aleatorizado (ECA)
con Rivaroxabán en el síndrome antifosfolípido (RAPS), que tenía una medida de resultado primaria
sustituta de laboratorio, sugiere que rivaroxabán tiene el potencial de ser una alternativa efectiva y
conveniente a la warfarina en pacientes con SAF trombótico con un solo evento de tromboembolismo
venoso que requiere anticoagulación de intensidad estándar. Sin embargo, se necesitan más estudios, en
particular para proporcionar mejores datos de eficacia y seguridad a largo plazo, antes de que pueda
recomendarse ampliamente. Los pacientes con SAF son clínicamente heterogéneos, con el riesgo de
trombosis recurrente y la intensidad de la anticoagulación influenciada por su fenotipo clínico y perfil
de riesgo. Los ensayos de AOD que involucran poblaciones homogéneas de SAF trombótico, con el
estado de anticuerpos antifosfolípidos bien definido, ayudarán a optimizar el tratamiento adecuado en
los subgrupos de pacientes con SAF. Los ECA de AOD en curso y emergentes deben proporcionar más
información para guiar el uso de AOD en pacientes con SAF. La identificación óptima de los pacientes
con APS es un paso clave para trabajar hacia mejores estrategias terapéuticas en estos individuos.
Palabras clave: trombosis, farmacos, anticoagulantes, bioestadistica
1 Autor Principal
Correspondencia: anavarro0520@gmail.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.20164
Anticoagulacion en sindrome antifosfolipido, revision del manejo
terapeutico de una patologia compleja, actualizacion para resultados mas
adecuados en estos pacientes
Andrea Liliana Navarro Quintero1
anavarro0520@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-8145-5606
Universidad Autonoma De Bucaramanga
Andrea Carolina Rincón Campillo
andrearincon0816@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-3069-0067
Universidad Militar Nueva Granada
Karoll Juliet Fragozo Vergara
Kafrave@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-0111-4224
Universidad Simón Bolivar
Natalia Ramírez Barbosa
nramirez577@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0006-7844-6119
Universidad Autonoma de Bucaramanga
Besneider Fabián Estupiñan Jacome
Bestupinan@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0004-0928-5441
Universidad Autonoma de Bucaramanga
Isabella Betancourt Barón
betancourtisabella05@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-7397-7663
Universidad Metropolitana de Barranquilla
Angie Steffany Duarte Duran
md.duarteduran@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-5903-203X
Universidad de Santander Udes
RESUMEN
Los anticoagulantes orales directos (AOD) son alternativas terapéuticas a la warfarina y otros
antagonistas de la vitamina K (AVK), y constituyen el estándar de atención para muchas indicaciones.
Los AVK constituyen la terapia convencional para el tratamiento y la tromboprofilaxis secundaria del
síndrome antifosfolípido trombótico (SAF), pero a menudo son problemáticos debido a la sensibilidad
variable de las tromboplastinas al anticoagulante lúpico. Por lo tanto, es posible que la razón
normalizada internacional no refleje con precisión la intensidad de la anticoagulación o que no sea
clínicamente efectiva. La definición de la función actual de los AOD en el tratamiento del APS se basa
en datos limitados de ensayos clínicos e información de otras fuentes, incluidos datos de fabricantes,
series de casos o estudios de cohortes y consenso de expertos. El ensayo controlado aleatorizado (ECA)
con Rivaroxabán en el síndrome antifosfolípido (RAPS), que tenía una medida de resultado primaria
sustituta de laboratorio, sugiere que rivaroxabán tiene el potencial de ser una alternativa efectiva y
conveniente a la warfarina en pacientes con SAF trombótico con un solo evento de tromboembolismo
venoso que requiere anticoagulación de intensidad estándar. Sin embargo, se necesitan más estudios, en
particular para proporcionar mejores datos de eficacia y seguridad a largo plazo, antes de que pueda
recomendarse ampliamente. Los pacientes con SAF son clínicamente heterogéneos, con el riesgo de
trombosis recurrente y la intensidad de la anticoagulación influenciada por su fenotipo clínico y perfil
de riesgo. Los ensayos de AOD que involucran poblaciones homogéneas de SAF trombótico, con el
estado de anticuerpos antifosfolípidos bien definido, ayudarán a optimizar el tratamiento adecuado en
los subgrupos de pacientes con SAF. Los ECA de AOD en curso y emergentes deben proporcionar más
información para guiar el uso de AOD en pacientes con SAF. La identificación óptima de los pacientes
con APS es un paso clave para trabajar hacia mejores estrategias terapéuticas en estos individuos.
Palabras clave: trombosis, farmacos, anticoagulantes, bioestadistica
1 Autor Principal
Correspondencia: anavarro0520@gmail.com
pág. 9337
Anticoagulation in antiphospholipid syndrome: review of the therapeutic
management of a complex condition; update for more appropriate
outcomes in these patients
ABSTRACTS
The direct oral anticoagulants (DOA) are therapeutic alternatives to warfarin and other vitamin K
antagonists (VKAs), and constitute the standard of care for many indications. VKAs constitute the
conventional therapy for the treatment and secondary thromboprophylaxis of thrombotic
antiphospholipid syndrome (APS), but are often problematic, owing to the variable sensitivity of
thromboplastins to lupus anticoagulant. Thus, the International Normalized Ratio may not accurately
reflect anticoagulation intensity, or be clinically effective. Definition of the current role of DOAs in the
treatment of APS is based on limited clinical trial data and information from other sources, including
manufacturers’ data, case series or cohort studies, and expert consensus. The Rivaroxaban in
Antiphospholipid Syndrome (RAPS) randomized controlled trial (RCT), which had a laboratory
surrogate primary outcome measure, suggests that rivaroxaban has the potential to be an effective and
convenient alternative to warfarin in thrombotic APS patients with a single venous thromboembolism
event requiring standard-intensity anticoagulation. However, further studies, in particular to provide
better long-term efficacy and safety data, are needed before it can be widely recommended. APS patients
are clinically heterogeneous, with the risk of recurrent thrombosis and the intensity of anticoagulation
being influenced by their clinical phenotype and risk profile. DOA trials involving homogeneous
thrombotic APS populations, with the antiphospholipid antibody status well defined, will help to
optimize the appropriate treatment in APS patient subgroups. Ongoing and emerging DOA RCTs should
provide further information to guide the use of DOA in APS patients. Optimal identification of APS
patients is a key step in working towards improved therapeutic strategies in these individuals.
Keywords: thrombosis, drugs, anticoagulants, biostatistics
Artículo recibido 05 mayo 2025
Aceptado para publicación: 30 mayo 2025
Anticoagulation in antiphospholipid syndrome: review of the therapeutic
management of a complex condition; update for more appropriate
outcomes in these patients
ABSTRACTS
The direct oral anticoagulants (DOA) are therapeutic alternatives to warfarin and other vitamin K
antagonists (VKAs), and constitute the standard of care for many indications. VKAs constitute the
conventional therapy for the treatment and secondary thromboprophylaxis of thrombotic
antiphospholipid syndrome (APS), but are often problematic, owing to the variable sensitivity of
thromboplastins to lupus anticoagulant. Thus, the International Normalized Ratio may not accurately
reflect anticoagulation intensity, or be clinically effective. Definition of the current role of DOAs in the
treatment of APS is based on limited clinical trial data and information from other sources, including
manufacturers’ data, case series or cohort studies, and expert consensus. The Rivaroxaban in
Antiphospholipid Syndrome (RAPS) randomized controlled trial (RCT), which had a laboratory
surrogate primary outcome measure, suggests that rivaroxaban has the potential to be an effective and
convenient alternative to warfarin in thrombotic APS patients with a single venous thromboembolism
event requiring standard-intensity anticoagulation. However, further studies, in particular to provide
better long-term efficacy and safety data, are needed before it can be widely recommended. APS patients
are clinically heterogeneous, with the risk of recurrent thrombosis and the intensity of anticoagulation
being influenced by their clinical phenotype and risk profile. DOA trials involving homogeneous
thrombotic APS populations, with the antiphospholipid antibody status well defined, will help to
optimize the appropriate treatment in APS patient subgroups. Ongoing and emerging DOA RCTs should
provide further information to guide the use of DOA in APS patients. Optimal identification of APS
patients is a key step in working towards improved therapeutic strategies in these individuals.
Keywords: thrombosis, drugs, anticoagulants, biostatistics
Artículo recibido 05 mayo 2025
Aceptado para publicación: 30 mayo 2025
pág. 9338
INTRODUCCIÓN
El síndrome antifosfolípido (SAF) se manifiesta como trombosis (arterial, venosa o microvascular) y/o
morbilidad obstétrica en asociación con anticuerpos antifosfolípidos persistentes (aPL), es decir,
anticoagulante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y/o anti-β. 2 contra la glicoproteína-1
(aβ 2 GP1) (1). El SAF trombótico es clínicamente heterogéneo, con episodios trombóticos que van
desde leves hasta potencialmente mortales, trombosis refractaria a pesar de la anticoagulación adecuada
y el raro SAF catastrófico. Los eventos trombóticos pueden ser venosos, arteriales o microvasculares.
El SAF afecta principalmente a individuos relativamente jóvenes. La mediana de edad al ingresar al
estudio en el Proyecto Euro-Phospholipid de 1000 pacientes, > 70 % de los cuales sufrieron un accidente
cerebrovascular o tromboembolismo venoso (TEV), fue de 40 años (rango 0-82 años) (2). Entre los
pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), el 30-40 % tienen aPL (3), con estimaciones de la
frecuencia con la que se produce SAF en pacientes con LES que oscilan entre el 7 % y el 22 % (4, 5).
Los pacientes de LES con SAF a menudo son difíciles de manejar debido a problemas clínicos complejos
(6). La warfarina u otros antagonistas de la vitamina K (AVK) constituyen la terapia convencional para
el tratamiento y tromboprofilaxis secundaria del SAF trombótico (7). Sin embargo, el tratamiento con
AVK es a menudo problemático, ya que tienen un inicio de acción lento de varios días, una ventana
terapéutica estrecha, numerosas interacciones farmacológicas y dietéticas, y la posibilidad de variación
de la acción en presencia de alcohol, enfermedades intercurrentes, ejercicio, y fumar Los pacientes
requieren un control regular de la Razón Internacional Normalizada (INR). Los anticoagulantes orales
directos (AOD) dabigatrán, que es un inhibidor directo de la trombina, y apixabán, edoxabán y
rivaroxabán, que son inhibidores directos del factor X activado (FXa), representan un hito importante
en la anticoagulación. Son alternativas terapéuticas a los AVK y constituyen el tratamiento de referencia
para muchas indicaciones, tal y como se detalla en el resumen de las características del producto (RCP)
(8 – 11). Los AOD, a diferencia de los AVK, se prescriben en una dosis fija con un efecto anticoagulante
más predecible y no requieren un control anticoagulante regular de forma rutinaria, tienen un inicio de
acción rápido, lo que generalmente evita la necesidad de anticoagulación puente con heparina de bajo
peso molecular (HBPM) (9, 11), no se ven afectados por los cambios en la dieta y la ingesta de alcohol,
y tienen menos interacciones medicamentosas que los AVK que afectan la intensidad del anticoagulante.
INTRODUCCIÓN
El síndrome antifosfolípido (SAF) se manifiesta como trombosis (arterial, venosa o microvascular) y/o
morbilidad obstétrica en asociación con anticuerpos antifosfolípidos persistentes (aPL), es decir,
anticoagulante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y/o anti-β. 2 contra la glicoproteína-1
(aβ 2 GP1) (1). El SAF trombótico es clínicamente heterogéneo, con episodios trombóticos que van
desde leves hasta potencialmente mortales, trombosis refractaria a pesar de la anticoagulación adecuada
y el raro SAF catastrófico. Los eventos trombóticos pueden ser venosos, arteriales o microvasculares.
El SAF afecta principalmente a individuos relativamente jóvenes. La mediana de edad al ingresar al
estudio en el Proyecto Euro-Phospholipid de 1000 pacientes, > 70 % de los cuales sufrieron un accidente
cerebrovascular o tromboembolismo venoso (TEV), fue de 40 años (rango 0-82 años) (2). Entre los
pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), el 30-40 % tienen aPL (3), con estimaciones de la
frecuencia con la que se produce SAF en pacientes con LES que oscilan entre el 7 % y el 22 % (4, 5).
Los pacientes de LES con SAF a menudo son difíciles de manejar debido a problemas clínicos complejos
(6). La warfarina u otros antagonistas de la vitamina K (AVK) constituyen la terapia convencional para
el tratamiento y tromboprofilaxis secundaria del SAF trombótico (7). Sin embargo, el tratamiento con
AVK es a menudo problemático, ya que tienen un inicio de acción lento de varios días, una ventana
terapéutica estrecha, numerosas interacciones farmacológicas y dietéticas, y la posibilidad de variación
de la acción en presencia de alcohol, enfermedades intercurrentes, ejercicio, y fumar Los pacientes
requieren un control regular de la Razón Internacional Normalizada (INR). Los anticoagulantes orales
directos (AOD) dabigatrán, que es un inhibidor directo de la trombina, y apixabán, edoxabán y
rivaroxabán, que son inhibidores directos del factor X activado (FXa), representan un hito importante
en la anticoagulación. Son alternativas terapéuticas a los AVK y constituyen el tratamiento de referencia
para muchas indicaciones, tal y como se detalla en el resumen de las características del producto (RCP)
(8 – 11). Los AOD, a diferencia de los AVK, se prescriben en una dosis fija con un efecto anticoagulante
más predecible y no requieren un control anticoagulante regular de forma rutinaria, tienen un inicio de
acción rápido, lo que generalmente evita la necesidad de anticoagulación puente con heparina de bajo
peso molecular (HBPM) (9, 11), no se ven afectados por los cambios en la dieta y la ingesta de alcohol,
y tienen menos interacciones medicamentosas que los AVK que afectan la intensidad del anticoagulante.
pág. 9339
Estas características deberían mejorar la calidad de vida de los pacientes. La definición del papel actual
de los AOD en el tratamiento del SAF se basa en datos clínicos limitados e información de otras fuentes,
incluidos datos de fabricantes, series de casos o estudios de cohortes y consenso de expertos. A
continuación abordaremos en esta revisión la principal evidencia científica disponible al respecto.
Warfarina y otros AVK para el tratamiento del SAF
Aproximadamente el 10 % de los pacientes con SAF en general 2 y el 30 % de los que son triplemente
positivos para aPL, es decir, tienen AL, aCL y aβ 2 GP1 (12), tienen eventos trombóticos recurrentes,
arteriales o venosos, mientras reciben AVK (a intensidad estándar, INR objetivo de 2,5-3) a los 5 años
de seguimiento. El alto riesgo trombótico de los pacientes con triple aPL positivo también se observa en
individuos asintomáticos, en los que el riesgo de trombosis es significativamente mayor que en aquellos
con aPL único positivo. La tasa anual de un primer evento cardiovascular es del 5,3 % en individuos
con aPL positivo triple (incidencia acumulada del 37 % a los 10 años) frente al 1,36 % en individuos
con aPL positivo único frente al ~ 0,4 % en la población normal (13). Una revisión sistemática de 16
estudios indicó que los pacientes con SAF que reciben anticoagulación tienen tasas de sangrado mayor
de 0,57 a 10% por año (14).
Tromboembolismo venoso
Estudios retrospectivos han mostrado una alta incidencia de recurrencia de trombosis en pacientes con
aPL (15-17). En estos estudios, el 54 % (80/147), el 56 % (39/70) y el 38 % (23/61) de los pacientes
tenían TEV. En el estudio prospectivo Duración de la anticoagulación (DURAC) en 412 pacientes con
TEV, un solo resultado positivo en la prueba de aCL duplicó el riesgo de recurrencia en los primeros 6
meses después de suspender la warfarina: 29 % (20/68) en pacientes con aCL y 14% (47/334) en
pacientes sin aCL ( p = 0,0013), lo que da una razón de riesgo de 2,1 (intervalo de confianza del 95%
1,3-3,3) (18). Las recomendaciones actuales sobre la duración de la anticoagulación en personas con
TEV que tienen APS se extrapolan de estudios en la población general de TEV (19 – 21). Aunque se
sugiere anticoagulación indefinida para pacientes con SAF con TEV no provocado y anticoagulación
temporal para aquellos con TEV provocado (19, 22) , no hay datos sustantivos específicos sobre la
duración óptima de la anticoagulación para pacientes con SAF con TEV. Un enfoque pragmático es
evaluar aPL en pacientes que han tenido un primer TEV no provocado, ya que la positividad de aPL
Estas características deberían mejorar la calidad de vida de los pacientes. La definición del papel actual
de los AOD en el tratamiento del SAF se basa en datos clínicos limitados e información de otras fuentes,
incluidos datos de fabricantes, series de casos o estudios de cohortes y consenso de expertos. A
continuación abordaremos en esta revisión la principal evidencia científica disponible al respecto.
Warfarina y otros AVK para el tratamiento del SAF
Aproximadamente el 10 % de los pacientes con SAF en general 2 y el 30 % de los que son triplemente
positivos para aPL, es decir, tienen AL, aCL y aβ 2 GP1 (12), tienen eventos trombóticos recurrentes,
arteriales o venosos, mientras reciben AVK (a intensidad estándar, INR objetivo de 2,5-3) a los 5 años
de seguimiento. El alto riesgo trombótico de los pacientes con triple aPL positivo también se observa en
individuos asintomáticos, en los que el riesgo de trombosis es significativamente mayor que en aquellos
con aPL único positivo. La tasa anual de un primer evento cardiovascular es del 5,3 % en individuos
con aPL positivo triple (incidencia acumulada del 37 % a los 10 años) frente al 1,36 % en individuos
con aPL positivo único frente al ~ 0,4 % en la población normal (13). Una revisión sistemática de 16
estudios indicó que los pacientes con SAF que reciben anticoagulación tienen tasas de sangrado mayor
de 0,57 a 10% por año (14).
Tromboembolismo venoso
Estudios retrospectivos han mostrado una alta incidencia de recurrencia de trombosis en pacientes con
aPL (15-17). En estos estudios, el 54 % (80/147), el 56 % (39/70) y el 38 % (23/61) de los pacientes
tenían TEV. En el estudio prospectivo Duración de la anticoagulación (DURAC) en 412 pacientes con
TEV, un solo resultado positivo en la prueba de aCL duplicó el riesgo de recurrencia en los primeros 6
meses después de suspender la warfarina: 29 % (20/68) en pacientes con aCL y 14% (47/334) en
pacientes sin aCL ( p = 0,0013), lo que da una razón de riesgo de 2,1 (intervalo de confianza del 95%
1,3-3,3) (18). Las recomendaciones actuales sobre la duración de la anticoagulación en personas con
TEV que tienen APS se extrapolan de estudios en la población general de TEV (19 – 21). Aunque se
sugiere anticoagulación indefinida para pacientes con SAF con TEV no provocado y anticoagulación
temporal para aquellos con TEV provocado (19, 22) , no hay datos sustantivos específicos sobre la
duración óptima de la anticoagulación para pacientes con SAF con TEV. Un enfoque pragmático es
evaluar aPL en pacientes que han tenido un primer TEV no provocado, ya que la positividad de aPL
pág. 9340
fortalece la decisión de aplicar anticoagulación indefinida. También identifica a las mujeres que
requieren una dosis profiláctica de anticoagulación con HBPM superior a la estándar durante el
embarazo (23 – 25) y que también requieren dosis bajas de aspirina y control de la insuficiencia
placentaria (26), este último para orientar el momento óptimo del parto, reduciendo el riesgo de
morbilidad y mortalidad perinatal. Se recomienda la prueba de aPL en pacientes con TEV no provocado
(19); sin embargo, también se debe considerar la prueba de aPL en pacientes con TEV provocada,
particularmente si el factor desencadenante de TEV parece ser desproporcionadamente leve.
Accidente cerebrovascular y otras trombosis arteriales
Los pacientes con SAF con accidente cerebrovascular también requieren identificación, en contraste con
los pacientes con accidente cerebrovascular sin SAF, en quienes el tratamiento antiplaquetario es el
tratamiento estándar. La anticoagulación es un tratamiento racional para pacientes con SAF y accidente
cerebrovascular, accidente isquémico transitorio u otras manifestaciones cerebrales isquémicas, ya que
puede conducir a la resolución de la trombosis arterial in situ o prevenir eventos cardioembólicos. Las
guías clínicas nacionales para el ictus del Reino Unido recomiendan la prueba de aPL en personas < 50
años (27). Hay datos limitados para guiar la intensidad óptima de la anticoagulación en pacientes con
SAF con accidente cerebrovascular u otra trombosis arterial. Ruiz-Irastorza et al. (14) revisó 16 estudios
(cuatro ensayos controlados aleatorios [ECA] y 12 estudios de cohortes prospectivos o retrospectivos)
sobre la tromboprofilaxis secundaria en pacientes con SAF. De 180 eventos trombóticos informados,
104 (57%) ocurrieron cuando los pacientes no estaban tomando ningún anticoagulante o agente
antiplaquetario. Solo siete de 49 recurrencias (27 %) ocurrieron en pacientes que tomaban warfarina
cuando el INR era > 3,0; de estos, en los cinco casos en los que se especificó el tipo de trombosis, cuatro
fueron arteriales y uno venoso.
Tres estudios prospectivos han abordado la cuestión clave del tratamiento antitrombótico óptimo para
pacientes con accidente cerebrovascular con aPL; sin embargo, estos tienen importantes limitaciones.
Dos ECA sobre warfarina estándar versus de alta intensidad en pacientes con SAF trombótico,
informados por Crowther et al. (28) y Finazzi et al. (29), concluyó que el INR objetivo óptimo para el
tromboembolismo venoso y/o arterial, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes con SAF es
2,5 (rango 2,0-3,0) (intensidad estándar) en lugar de 3,5 (rango 3,0-4,0) (intensidad alta). Sin embargo,
fortalece la decisión de aplicar anticoagulación indefinida. También identifica a las mujeres que
requieren una dosis profiláctica de anticoagulación con HBPM superior a la estándar durante el
embarazo (23 – 25) y que también requieren dosis bajas de aspirina y control de la insuficiencia
placentaria (26), este último para orientar el momento óptimo del parto, reduciendo el riesgo de
morbilidad y mortalidad perinatal. Se recomienda la prueba de aPL en pacientes con TEV no provocado
(19); sin embargo, también se debe considerar la prueba de aPL en pacientes con TEV provocada,
particularmente si el factor desencadenante de TEV parece ser desproporcionadamente leve.
Accidente cerebrovascular y otras trombosis arteriales
Los pacientes con SAF con accidente cerebrovascular también requieren identificación, en contraste con
los pacientes con accidente cerebrovascular sin SAF, en quienes el tratamiento antiplaquetario es el
tratamiento estándar. La anticoagulación es un tratamiento racional para pacientes con SAF y accidente
cerebrovascular, accidente isquémico transitorio u otras manifestaciones cerebrales isquémicas, ya que
puede conducir a la resolución de la trombosis arterial in situ o prevenir eventos cardioembólicos. Las
guías clínicas nacionales para el ictus del Reino Unido recomiendan la prueba de aPL en personas < 50
años (27). Hay datos limitados para guiar la intensidad óptima de la anticoagulación en pacientes con
SAF con accidente cerebrovascular u otra trombosis arterial. Ruiz-Irastorza et al. (14) revisó 16 estudios
(cuatro ensayos controlados aleatorios [ECA] y 12 estudios de cohortes prospectivos o retrospectivos)
sobre la tromboprofilaxis secundaria en pacientes con SAF. De 180 eventos trombóticos informados,
104 (57%) ocurrieron cuando los pacientes no estaban tomando ningún anticoagulante o agente
antiplaquetario. Solo siete de 49 recurrencias (27 %) ocurrieron en pacientes que tomaban warfarina
cuando el INR era > 3,0; de estos, en los cinco casos en los que se especificó el tipo de trombosis, cuatro
fueron arteriales y uno venoso.
Tres estudios prospectivos han abordado la cuestión clave del tratamiento antitrombótico óptimo para
pacientes con accidente cerebrovascular con aPL; sin embargo, estos tienen importantes limitaciones.
Dos ECA sobre warfarina estándar versus de alta intensidad en pacientes con SAF trombótico,
informados por Crowther et al. (28) y Finazzi et al. (29), concluyó que el INR objetivo óptimo para el
tromboembolismo venoso y/o arterial, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes con SAF es
2,5 (rango 2,0-3,0) (intensidad estándar) en lugar de 3,5 (rango 3,0-4,0) (intensidad alta). Sin embargo,
pág. 9341
los pacientes con antecedentes de trombosis recurrente mientras recibían anticoagulación terapéutica o
con trombosis arterial estuvieron poco representados en ambos estudios, y estos últimos constituyeron
el 24 % y el 32 %, respectivamente (62 de 223 pacientes en ambos estudios). En particular, seis de ocho
eventos trombóticos recurrentes en el estudio de Crowther et al. (28) ocurrieron mientras el INR era <
3,0 (5/6) o mientras los individuos no recibían warfarina (1/6). El estudio de Finazzi et al. no detalló el
INR en el momento de la trombosis (29). El Estudio de accidentes cerebrovasculares y anticuerpos
antifosfolípidos (APASS) (30), que fue un estudio de cohorte prospectivo dentro del Estudio de
accidentes cerebrovasculares recurrentes con warfarina frente a aspirina (WARSS), no informó ningún
beneficio de la anticoagulación con warfarina (INR objetivo de 1,4–2,8) sobre la aspirina (325 mg
diarios) en la prevención del ictus. Sin embargo, los criterios de laboratorio para SAF no cumplían con
los criterios de consenso internacional para el diagnóstico de SAF (30).
La falta de datos sólidos sobre la intensidad anticoagulante óptima en pacientes con SAF con accidente
cerebrovascular isquémico se refleja en las guías nacionales e internacionales. Las directrices de la
Sociedad Británica de Hematología (19) y del Colegio Americano de Médicos del Tórax (31) sobre el
ictus isquémico asociado con SAF incluyen warfarina (u otro AVK) con un INR objetivo de 2,5 (rango
2,0-3,0). El grupo de trabajo del 13º Congreso Internacional sobre aPL recomendó que los pacientes con
SAF definitivo y trombosis arterial deberían ser tratados con warfarina con un INR de > 3,0 o terapia
combinada con anticoagulantes y antiplaquetarios (INR objetivo de 2,5) 21. Esta sugerencia fue una
recomendación sin calificación, debido a la falta de consenso dentro del Grupo de Trabajo. Muchos
médicos que tratan a pacientes con SAF usan warfarina de alta intensidad (INR objetivo de 3.5; rango
de 3.0 a 4.0) para pacientes con SAF con accidente cerebrovascular isquémico u otra trombosis arterial.
Problemas de laboratorio en pacientes con SAF que reciben AVK o ACOD
Vigilancia de laboratorio de la anticoagulación en pacientes que reciben warfarina
Los AVK pueden ser problemáticos en pacientes con SAF debido a la sensibilidad variable de las
tromboplastinas a AL (32, 33). Un estudio multicéntrico indicó que la interferencia de AL con el INR
medido con la mayoría de las tromboplastinas comerciales es insuficiente para causar preocupación si
se utilizan tromboplastinas insensibles, debidamente calibradas para asignarles un índice de sensibilidad
internacional específico del instrumento. Los investigadores sugirieron que las nuevas tromboplastinas,
los pacientes con antecedentes de trombosis recurrente mientras recibían anticoagulación terapéutica o
con trombosis arterial estuvieron poco representados en ambos estudios, y estos últimos constituyeron
el 24 % y el 32 %, respectivamente (62 de 223 pacientes en ambos estudios). En particular, seis de ocho
eventos trombóticos recurrentes en el estudio de Crowther et al. (28) ocurrieron mientras el INR era <
3,0 (5/6) o mientras los individuos no recibían warfarina (1/6). El estudio de Finazzi et al. no detalló el
INR en el momento de la trombosis (29). El Estudio de accidentes cerebrovasculares y anticuerpos
antifosfolípidos (APASS) (30), que fue un estudio de cohorte prospectivo dentro del Estudio de
accidentes cerebrovasculares recurrentes con warfarina frente a aspirina (WARSS), no informó ningún
beneficio de la anticoagulación con warfarina (INR objetivo de 1,4–2,8) sobre la aspirina (325 mg
diarios) en la prevención del ictus. Sin embargo, los criterios de laboratorio para SAF no cumplían con
los criterios de consenso internacional para el diagnóstico de SAF (30).
La falta de datos sólidos sobre la intensidad anticoagulante óptima en pacientes con SAF con accidente
cerebrovascular isquémico se refleja en las guías nacionales e internacionales. Las directrices de la
Sociedad Británica de Hematología (19) y del Colegio Americano de Médicos del Tórax (31) sobre el
ictus isquémico asociado con SAF incluyen warfarina (u otro AVK) con un INR objetivo de 2,5 (rango
2,0-3,0). El grupo de trabajo del 13º Congreso Internacional sobre aPL recomendó que los pacientes con
SAF definitivo y trombosis arterial deberían ser tratados con warfarina con un INR de > 3,0 o terapia
combinada con anticoagulantes y antiplaquetarios (INR objetivo de 2,5) 21. Esta sugerencia fue una
recomendación sin calificación, debido a la falta de consenso dentro del Grupo de Trabajo. Muchos
médicos que tratan a pacientes con SAF usan warfarina de alta intensidad (INR objetivo de 3.5; rango
de 3.0 a 4.0) para pacientes con SAF con accidente cerebrovascular isquémico u otra trombosis arterial.
Problemas de laboratorio en pacientes con SAF que reciben AVK o ACOD
Vigilancia de laboratorio de la anticoagulación en pacientes que reciben warfarina
Los AVK pueden ser problemáticos en pacientes con SAF debido a la sensibilidad variable de las
tromboplastinas a AL (32, 33). Un estudio multicéntrico indicó que la interferencia de AL con el INR
medido con la mayoría de las tromboplastinas comerciales es insuficiente para causar preocupación si
se utilizan tromboplastinas insensibles, debidamente calibradas para asignarles un índice de sensibilidad
internacional específico del instrumento. Los investigadores sugirieron que las nuevas tromboplastinas,
pág. 9342
especialmente las fabricadas con factor tisular humano (TF) recombinante relipidado, deben
comprobarse para garantizar que sean insensibles a los efectos de aPL antes de utilizarse para controlar
el tratamiento con anticoagulantes orales en pacientes con SAF (33). Estos procedimientos son
generalmente de rutina en los centros especializados, pero es posible que no estén disponibles en otros
lugares. Por lo tanto, el INR podría no reflejar con precisión la intensidad de la anticoagulación y, como
resultado, podría estar asociado con posibles complicaciones trombóticas o hemorrágicas. Las pruebas
de factor X amidolítico, como una medida de la intensidad de la anticoagulación independiente del AL,
pueden ser útiles en estos casos, aunque esto rara vez es practicable (32, 34). La sensibilidad variable
de las tromboplastinas a AL también puede estar asociada con la inestabilidad del INR, lo que requiere
un control anticoagulante frecuente, lo que causa molestias al paciente, tiene un impacto adverso en la
calidad de vida y aumenta los costos. La warfarina también interactúa con muchas otras drogas,
alterando el INR y complicando el tratamiento de pacientes con SAF con otros trastornos, incluido el
LES.
Prueba de Apl
Las pruebas de AL en pacientes que reciben AVK se abordan en las guías nacionales e internacionales
(19, 35). Las pruebas para la detección de AL deben incluir pasos de detección, mezcla y confirmación
realizados con al menos dos metodologías diferentes, con solo un resultado requerido para ser positivo
(19, 35). Muchos estudios han informado de la interferencia de AOD con las pruebas de AL, lo que lleva
a resultados falsos positivos y poco fiables (36 – 39). Dabigatrán y apixabán interfieren tanto con las
pruebas basadas en el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) como con las pruebas basadas
en el tiempo de veneno de víbora de Russell diluido (dRVVT) (40 – 43). También se informaron
resultados falsos positivos para pruebas basadas en aPTT, pruebas de tiempo de coagulación de sílice y
dRVVT para rivaroxabán, particularmente en niveles plasmáticos máximos (36, 41, 44 – 46). Sin
embargo, la relación tiempo de veneno de Taipan (TVT)/tiempo de coagulación de ecarina (ECT) y las
pruebas de tiempo de Textarin funcionan mejor y no se ven afectadas por rivaroxabán,
independientemente de la concentración. En pacientes con SAF trombótico tratados con rivaroxabán, la
relación TVT/ECT parece ser fiable incluso a niveles plasmáticos terapéuticos máximos, mientras que
el dRVVT puede ser aceptable a niveles plasmáticos mínimos de rivaroxabán (> 18 h después de la
especialmente las fabricadas con factor tisular humano (TF) recombinante relipidado, deben
comprobarse para garantizar que sean insensibles a los efectos de aPL antes de utilizarse para controlar
el tratamiento con anticoagulantes orales en pacientes con SAF (33). Estos procedimientos son
generalmente de rutina en los centros especializados, pero es posible que no estén disponibles en otros
lugares. Por lo tanto, el INR podría no reflejar con precisión la intensidad de la anticoagulación y, como
resultado, podría estar asociado con posibles complicaciones trombóticas o hemorrágicas. Las pruebas
de factor X amidolítico, como una medida de la intensidad de la anticoagulación independiente del AL,
pueden ser útiles en estos casos, aunque esto rara vez es practicable (32, 34). La sensibilidad variable
de las tromboplastinas a AL también puede estar asociada con la inestabilidad del INR, lo que requiere
un control anticoagulante frecuente, lo que causa molestias al paciente, tiene un impacto adverso en la
calidad de vida y aumenta los costos. La warfarina también interactúa con muchas otras drogas,
alterando el INR y complicando el tratamiento de pacientes con SAF con otros trastornos, incluido el
LES.
Prueba de Apl
Las pruebas de AL en pacientes que reciben AVK se abordan en las guías nacionales e internacionales
(19, 35). Las pruebas para la detección de AL deben incluir pasos de detección, mezcla y confirmación
realizados con al menos dos metodologías diferentes, con solo un resultado requerido para ser positivo
(19, 35). Muchos estudios han informado de la interferencia de AOD con las pruebas de AL, lo que lleva
a resultados falsos positivos y poco fiables (36 – 39). Dabigatrán y apixabán interfieren tanto con las
pruebas basadas en el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) como con las pruebas basadas
en el tiempo de veneno de víbora de Russell diluido (dRVVT) (40 – 43). También se informaron
resultados falsos positivos para pruebas basadas en aPTT, pruebas de tiempo de coagulación de sílice y
dRVVT para rivaroxabán, particularmente en niveles plasmáticos máximos (36, 41, 44 – 46). Sin
embargo, la relación tiempo de veneno de Taipan (TVT)/tiempo de coagulación de ecarina (ECT) y las
pruebas de tiempo de Textarin funcionan mejor y no se ven afectadas por rivaroxabán,
independientemente de la concentración. En pacientes con SAF trombótico tratados con rivaroxabán, la
relación TVT/ECT parece ser fiable incluso a niveles plasmáticos terapéuticos máximos, mientras que
el dRVVT puede ser aceptable a niveles plasmáticos mínimos de rivaroxabán (> 18 h después de la
pág. 9343
última dosis de rivaroxabán). El ensayo anti-F Xa debe realizarse en paralelo para garantizar que el
resultado no sea un falso positivo (36, 43, 46). No se han informado interferencias con ningún AOD en
ensayos de fase sólida o ELISA para aβ 2 GPI o aCL (42, 44, 46).
Generación de trombina (GT) y AOD
La GT, evaluada mediante trombografía automatizada calibrada, representa un ensayo dinámico global
que mide la capacidad general del plasma para formar trombina después del inicio de la coagulación
mediante el uso de un sustrato fluorogénico sensible a la trombina. La curva de GT, cuantificada en
términos de tiempo de retraso, tiempo hasta el pico de GT, pico de GT y potencial de trombina endógena
(ETP), el área bajo la curva de GT (47), es informativa con respecto al estado de SAF y la detección de
AL (48, 49). La GT se pueden utilizar para evaluar los efectos de los anticoagulantes en plasma pobre
en plaquetas (PPP) y plasma rico en plaquetas (PRP), y en pacientes con SAF y sin SAF (34, 50 – 52).
Rivaroxabán puede regular a la baja y suprimir por completo los niveles de GT en sangre total, PRP (53,
54), y PPP (55, 56), mientras que dabigatrán puede inhibir significativamente los niveles de GT
inducidos de manera dependiente de la concentración, pero con efectos inhibidores más débiles que el
rivaroxabán (57). Apixabán afecta a todos los parámetros de GT, con tiempo de latencia prolongado,
ETP y GT pico (este último con mayor reducción que el ETP) (58). aPL podría interferir con la acción
anticoagulante de los AOD; sin embargo, no se observó ningún efecto con rivaroxaban en estudios in
vitro , que mostraron que aPL no afectó su acción anticoagulante en niveles máximos o mínimos, sobre
la base de pruebas de GT y niveles de anti-F Xa (36). Esto era predecible, ya que rivaroxabán es una
molécula pequeña con alta especificidad y afinidad por su diana (53, 59).
Datos observacionales sobre el uso de AOD en pacientes con SAF
Los pacientes con aFL o SAF no se incluyeron ni excluyeron específicamente de los ECA de fase 3 que
demostraron que los AOD son efectivos y seguros en comparación con la warfarina para el tratamiento
y la prevención secundaria de la TEV después de un primer evento de TEV o la prevención del accidente
cerebrovascular o la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA) (8 – 11). El SAF está
clasificado como una enfermedad rara en EE . UU. (60). Las revisiones sistemáticas sugieren que los
aPL están presentes en el 10 % de los pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) y en el 14 % de
última dosis de rivaroxabán). El ensayo anti-F Xa debe realizarse en paralelo para garantizar que el
resultado no sea un falso positivo (36, 43, 46). No se han informado interferencias con ningún AOD en
ensayos de fase sólida o ELISA para aβ 2 GPI o aCL (42, 44, 46).
Generación de trombina (GT) y AOD
La GT, evaluada mediante trombografía automatizada calibrada, representa un ensayo dinámico global
que mide la capacidad general del plasma para formar trombina después del inicio de la coagulación
mediante el uso de un sustrato fluorogénico sensible a la trombina. La curva de GT, cuantificada en
términos de tiempo de retraso, tiempo hasta el pico de GT, pico de GT y potencial de trombina endógena
(ETP), el área bajo la curva de GT (47), es informativa con respecto al estado de SAF y la detección de
AL (48, 49). La GT se pueden utilizar para evaluar los efectos de los anticoagulantes en plasma pobre
en plaquetas (PPP) y plasma rico en plaquetas (PRP), y en pacientes con SAF y sin SAF (34, 50 – 52).
Rivaroxabán puede regular a la baja y suprimir por completo los niveles de GT en sangre total, PRP (53,
54), y PPP (55, 56), mientras que dabigatrán puede inhibir significativamente los niveles de GT
inducidos de manera dependiente de la concentración, pero con efectos inhibidores más débiles que el
rivaroxabán (57). Apixabán afecta a todos los parámetros de GT, con tiempo de latencia prolongado,
ETP y GT pico (este último con mayor reducción que el ETP) (58). aPL podría interferir con la acción
anticoagulante de los AOD; sin embargo, no se observó ningún efecto con rivaroxaban en estudios in
vitro , que mostraron que aPL no afectó su acción anticoagulante en niveles máximos o mínimos, sobre
la base de pruebas de GT y niveles de anti-F Xa (36). Esto era predecible, ya que rivaroxabán es una
molécula pequeña con alta especificidad y afinidad por su diana (53, 59).
Datos observacionales sobre el uso de AOD en pacientes con SAF
Los pacientes con aFL o SAF no se incluyeron ni excluyeron específicamente de los ECA de fase 3 que
demostraron que los AOD son efectivos y seguros en comparación con la warfarina para el tratamiento
y la prevención secundaria de la TEV después de un primer evento de TEV o la prevención del accidente
cerebrovascular o la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA) (8 – 11). El SAF está
clasificado como una enfermedad rara en EE . UU. (60). Las revisiones sistemáticas sugieren que los
aPL están presentes en el 10 % de los pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) y en el 14 % de
pág. 9344
los pacientes con ictus (61), aunque esto no se refleja en el número de pacientes con SAF trombótico en
la práctica clínica, lo que sugiere un probable infradiagnóstico de dicha condicion.
Datos sobre APS derivados de ECA de fase 3 de AOD en la población general
Dabigatrán
Se realizó un análisis post hoc de los datos combinados de pacientes con aPL (LA y/o aCL) de los
estudios RE-COVER, RE-COVER II y RE-MEDY (62). Las pruebas de aPL no eran obligatorias, pero
cuando se realizaban, se capturaban los datos. De 6822 pacientes en el análisis agrupado, 151 (2,2 %)
tenían AL y/o aCL al inicio del estudio. En los pacientes con aPL positivo, no hubo diferencias
significativas en las muertes relacionadas con TEV/TEV ni en los eventos hemorrágicos mayores o no
mayores clínicamente relevantes entre los dos brazos de tratamiento. Sin embargo, este estudio tuvo
muy poco poder estadístico.
Apixabán
En el ECA AMPLIFY de apixaban 5 mg dos veces al día versus enoxaparina seguido de un INR objetivo
de warfarina de 2,5, los factores de riesgo basales relevantes para TEV recurrente incluyeron trombofilia
conocida: 74 (2,85 %) pacientes en el brazo de apixaban y 59 (2,2 %) pacientes en el brazo de
enoxaparina seguido de warfarina. No se realizó un análisis por separado sobre la seguridad y la eficacia
en esta población específica de pacientes (63).
Edoxabán
El estudio de fase 3 ENGAGE-AF TIMI-48 AF incluyó un paciente con aPL, uno con SAF y
aproximadamente cinco con LES u otra enfermedad autoinmune (64).
Rivaroxabán
En el programa de ensayos clínicos de fase 3 de EINSTEIN, no se excluyeron los pacientes adultos con
condiciones trombofílicas conocidas (deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S, mutaciones
del gen FV o protrombina, o aPL) (65, 66). En el análisis combinado de TVP y embolia pulmonar (EP)
de EINSTEIN, los pacientes tenían una edad media de 57,0 ± 17,0 años. Un total de 5,9 % de los
pacientes en el grupo de rivaroxabán y 5,7 % en el grupo de enoxaparina/AVK tenían un trastorno
trombofílico conocido (6,2 % frente a 6,8 % en EINSTEIN DVT (65) y 5,7 % frente a 5,0 % en
EINSTEIN PE (66), respectivamente). Los resultados de eficacia primaria relativa y seguridad principal
los pacientes con ictus (61), aunque esto no se refleja en el número de pacientes con SAF trombótico en
la práctica clínica, lo que sugiere un probable infradiagnóstico de dicha condicion.
Datos sobre APS derivados de ECA de fase 3 de AOD en la población general
Dabigatrán
Se realizó un análisis post hoc de los datos combinados de pacientes con aPL (LA y/o aCL) de los
estudios RE-COVER, RE-COVER II y RE-MEDY (62). Las pruebas de aPL no eran obligatorias, pero
cuando se realizaban, se capturaban los datos. De 6822 pacientes en el análisis agrupado, 151 (2,2 %)
tenían AL y/o aCL al inicio del estudio. En los pacientes con aPL positivo, no hubo diferencias
significativas en las muertes relacionadas con TEV/TEV ni en los eventos hemorrágicos mayores o no
mayores clínicamente relevantes entre los dos brazos de tratamiento. Sin embargo, este estudio tuvo
muy poco poder estadístico.
Apixabán
En el ECA AMPLIFY de apixaban 5 mg dos veces al día versus enoxaparina seguido de un INR objetivo
de warfarina de 2,5, los factores de riesgo basales relevantes para TEV recurrente incluyeron trombofilia
conocida: 74 (2,85 %) pacientes en el brazo de apixaban y 59 (2,2 %) pacientes en el brazo de
enoxaparina seguido de warfarina. No se realizó un análisis por separado sobre la seguridad y la eficacia
en esta población específica de pacientes (63).
Edoxabán
El estudio de fase 3 ENGAGE-AF TIMI-48 AF incluyó un paciente con aPL, uno con SAF y
aproximadamente cinco con LES u otra enfermedad autoinmune (64).
Rivaroxabán
En el programa de ensayos clínicos de fase 3 de EINSTEIN, no se excluyeron los pacientes adultos con
condiciones trombofílicas conocidas (deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S, mutaciones
del gen FV o protrombina, o aPL) (65, 66). En el análisis combinado de TVP y embolia pulmonar (EP)
de EINSTEIN, los pacientes tenían una edad media de 57,0 ± 17,0 años. Un total de 5,9 % de los
pacientes en el grupo de rivaroxabán y 5,7 % en el grupo de enoxaparina/AVK tenían un trastorno
trombofílico conocido (6,2 % frente a 6,8 % en EINSTEIN DVT (65) y 5,7 % frente a 5,0 % en
EINSTEIN PE (66), respectivamente). Los resultados de eficacia primaria relativa y seguridad principal
pág. 9345
en los subgrupos preespecificados (incluido el subgrupo de pacientes con un trastorno trombofílico
conocido) en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE fueron consistentes con los efectos
generales observados.
Series de casos y estudios de cohortes de AOD en SAF
Se han comunicado casos, series y estudios de cohortes sobre el uso de AOD en pacientes con SAF,
habiéndose comunicado aproximadamente 200 casos. Varios autores han informado de series de casos
y estudios de cohortes que describen la recurrencia de tromboembolismo en pacientes con SAF que
cambiaron de warfarina a un AOD (67 – 72) (Tabla 1). Otras series de casos informaron que el uso de
AOD en el SAF trombótico no se asoció con trombosis recurrente (73, 74). Sciascia et al. informaron
una serie de casos de 36 pacientes con SAF y TEV que requirieron warfarina de intensidad estándar que
cambiaron a rivaroxabán 20 mg una vez al día y fueron seguidos durante una mediana de 10 meses
(rango 6-24 meses). Ninguno de estos pacientes tuvo trombosis recurrente (73). Estos datos, con sus
limitaciones inherentes, incluido el sesgo de selección, la falta de un brazo de comparación y, en algunos
estudios, un diseño retrospectivo, sugieren que los eventos trombóticos recurrentes en pacientes con
SAF que reciben AOD ocurren principalmente cuando los AOD se utilizan para la prevención
secundaria de los trastornos relacionados con el SAF. En el caso de trombosis arterial o microvascular,
indicaciones para las cuales los AOD no están autorizados y para las cuales muchos tratantes de SAF
usan anticoagulación de alta intensidad (22), o usan anticoagulación en pacientes con SAF triple aPL
positivo (Tabla 1 ).
Tabla 1. Series de casos y estudios de cohortes en los que los pacientes con síndrome antifosfolípido
trombótico tratados con anticoagulantes orales directos (AOD) desarrollaron trombosis recurrente
Variables Serie de casos
(67)
Serie de casos
(68)
Serie de casos
(69)
Cohorte (70) Cohorte (71) Serie de casos
(72)
Numero de
pacientes
8 12 23 26 56 19
Antecedentes de
trombosis
TEV: 6 TEV: 10 TEV: 19 TEV: 13 TEV: 19 TEV: 3
AOD
administrado (n.º
de pacientes)
R: 8 R: 12 - R: 15
D: 11
R: 49
D: 4
R: 3
R: 17
D: 2
Lupus
eritematoso
0 4 5 9 33 NS
en los subgrupos preespecificados (incluido el subgrupo de pacientes con un trastorno trombofílico
conocido) en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE fueron consistentes con los efectos
generales observados.
Series de casos y estudios de cohortes de AOD en SAF
Se han comunicado casos, series y estudios de cohortes sobre el uso de AOD en pacientes con SAF,
habiéndose comunicado aproximadamente 200 casos. Varios autores han informado de series de casos
y estudios de cohortes que describen la recurrencia de tromboembolismo en pacientes con SAF que
cambiaron de warfarina a un AOD (67 – 72) (Tabla 1). Otras series de casos informaron que el uso de
AOD en el SAF trombótico no se asoció con trombosis recurrente (73, 74). Sciascia et al. informaron
una serie de casos de 36 pacientes con SAF y TEV que requirieron warfarina de intensidad estándar que
cambiaron a rivaroxabán 20 mg una vez al día y fueron seguidos durante una mediana de 10 meses
(rango 6-24 meses). Ninguno de estos pacientes tuvo trombosis recurrente (73). Estos datos, con sus
limitaciones inherentes, incluido el sesgo de selección, la falta de un brazo de comparación y, en algunos
estudios, un diseño retrospectivo, sugieren que los eventos trombóticos recurrentes en pacientes con
SAF que reciben AOD ocurren principalmente cuando los AOD se utilizan para la prevención
secundaria de los trastornos relacionados con el SAF. En el caso de trombosis arterial o microvascular,
indicaciones para las cuales los AOD no están autorizados y para las cuales muchos tratantes de SAF
usan anticoagulación de alta intensidad (22), o usan anticoagulación en pacientes con SAF triple aPL
positivo (Tabla 1 ).
Tabla 1. Series de casos y estudios de cohortes en los que los pacientes con síndrome antifosfolípido
trombótico tratados con anticoagulantes orales directos (AOD) desarrollaron trombosis recurrente
Variables Serie de casos
(67)
Serie de casos
(68)
Serie de casos
(69)
Cohorte (70) Cohorte (71) Serie de casos
(72)
Numero de
pacientes
8 12 23 26 56 19
Antecedentes de
trombosis
TEV: 6 TEV: 10 TEV: 19 TEV: 13 TEV: 19 TEV: 3
AOD
administrado (n.º
de pacientes)
R: 8 R: 12 - R: 15
D: 11
R: 49
D: 4
R: 3
R: 17
D: 2
Lupus
eritematoso
0 4 5 9 33 NS
pág. 9346
sistémico (n.º de
pacientes)
Tiempo hasta la
trombosis (meses)
Mediana 3 (rango
0,2-12)
5, 2 20 Mediana 10
(rango 8-29)
Media 46,7
(rango 6-144)
Media ± DE: 23,3
± 22,3 (rango 1–
84)
Historia previa de
trombosis en
pacientes que
desarrollaron
trombosis
recurrente
mientras recibían
ACOD
Triple aPL
positivo en
pacientes con
trombosis
recurrente
(cuando se
indique)
2/3 tenían TA
previa; el tercer
paciente tenía
TEV anterior y
era triple aPL
positivo
Ambos triples
aPL positivos
TEV + OM; triple
aPL positivo
MT anterior 2/6 tenían TEV +
TA
4/6 fueron triples
aPL positivos
2/6 tenían AT
anterior
1/6 tenía MT
anterior
otros 2 fueron
triplemente
positivos para
aPL
A, apixabán; aPL, antifosfolípido; AT, ataque isquémico arterial/transitorio; CAPS, síndrome
antifosfolípido catastrófico; D, dabigatrán; MT, trombosis microvascular; NS, no indicado; MO,
morbilidad obstétrica; R, rivaroxabán; DE, desviación estándar; TSV, trombosis venosa superficial;
triple aPL positivo, presencia de anticoagulante lúpico + anticardiolipina IgG/IgM + anticuerpos anti-β
2 glicoproteína-1 IgG/IgM; TEV, tromboembolismo venoso. *No adherencia.
Rivaroxabán en el estudio de viabilidad piloto del síndrome antifosfolípido (RAPS)
El estudio piloto de factibilidad de RAPS (ClinicalTrials.gov: NCT02116036) fue un estudio de cohorte
prospectivo en pacientes con SAF confirmado y TEV previa, con o sin trombosis arterial previa,
asignándolos para recibir rivaroxabán 20 mg diarios. Los pacientes fueron seguidos por trombosis. El
reclutamiento se cerró el 30 de septiembre de 2016, con un plan de seguimiento de todos los pacientes
durante 1 año. Se identificaron 81 pacientes, siendo el objetivo de reclutamiento 150. La información
disponible indica que se produjeron pocas complicaciones y ninguna trombosis recurrente. Un paciente
sufrió hepatitis inexplicable (74). Este estudio proporciona datos adicionales sobre la eficacia y
seguridad de los AOD en pacientes con SAF.
ECA de AOD en SAF
Un desafío en los estudios de AOD en SAF es garantizar suficiente poder estadístico. Los ensayos con
resultados clínicos son ideales; sin embargo, cuando los ensayos de SAF con resultados clínicos han
sistémico (n.º de
pacientes)
Tiempo hasta la
trombosis (meses)
Mediana 3 (rango
0,2-12)
5, 2 20 Mediana 10
(rango 8-29)
Media 46,7
(rango 6-144)
Media ± DE: 23,3
± 22,3 (rango 1–
84)
Historia previa de
trombosis en
pacientes que
desarrollaron
trombosis
recurrente
mientras recibían
ACOD
Triple aPL
positivo en
pacientes con
trombosis
recurrente
(cuando se
indique)
2/3 tenían TA
previa; el tercer
paciente tenía
TEV anterior y
era triple aPL
positivo
Ambos triples
aPL positivos
TEV + OM; triple
aPL positivo
MT anterior 2/6 tenían TEV +
TA
4/6 fueron triples
aPL positivos
2/6 tenían AT
anterior
1/6 tenía MT
anterior
otros 2 fueron
triplemente
positivos para
aPL
A, apixabán; aPL, antifosfolípido; AT, ataque isquémico arterial/transitorio; CAPS, síndrome
antifosfolípido catastrófico; D, dabigatrán; MT, trombosis microvascular; NS, no indicado; MO,
morbilidad obstétrica; R, rivaroxabán; DE, desviación estándar; TSV, trombosis venosa superficial;
triple aPL positivo, presencia de anticoagulante lúpico + anticardiolipina IgG/IgM + anticuerpos anti-β
2 glicoproteína-1 IgG/IgM; TEV, tromboembolismo venoso. *No adherencia.
Rivaroxabán en el estudio de viabilidad piloto del síndrome antifosfolípido (RAPS)
El estudio piloto de factibilidad de RAPS (ClinicalTrials.gov: NCT02116036) fue un estudio de cohorte
prospectivo en pacientes con SAF confirmado y TEV previa, con o sin trombosis arterial previa,
asignándolos para recibir rivaroxabán 20 mg diarios. Los pacientes fueron seguidos por trombosis. El
reclutamiento se cerró el 30 de septiembre de 2016, con un plan de seguimiento de todos los pacientes
durante 1 año. Se identificaron 81 pacientes, siendo el objetivo de reclutamiento 150. La información
disponible indica que se produjeron pocas complicaciones y ninguna trombosis recurrente. Un paciente
sufrió hepatitis inexplicable (74). Este estudio proporciona datos adicionales sobre la eficacia y
seguridad de los AOD en pacientes con SAF.
ECA de AOD en SAF
Un desafío en los estudios de AOD en SAF es garantizar suficiente poder estadístico. Los ensayos con
resultados clínicos son ideales; sin embargo, cuando los ensayos de SAF con resultados clínicos han
pág. 9347
tenido éxito, los números han sido relativamente pequeños, por ejemplo, 334 pacientes en cinco ECA
en tratamiento para abortos espontáneos recurrentes asociados con APS en el metanálisis de Mak et al .
(75), y los ensayos con objetivos de reclutamiento más grandes han demostrado ser desafiantes (76, 77).
La idoneidad o no del uso de marcadores sustitutos en ensayos clínicos se consideró en una revisión
editorial de Svennson et al., quienes, después de respaldar su uso en enfermedades fatales como la
esclerosis lateral amiotrófica, continuaron diciendo que consideraban que este enfoque estaba
justificado: 'en el caso de enfermedades muy raras, (donde) la validación de criterios de valoración
estrictos puede tomar un tiempo irrazonable (78).
En la Tabla 2 se resumen las características y el estado de los ECA completados y de reclutamiento de
AOD en el SAF trombótico.
Tabla 2. Características y estado de los ensayos controlados aleatorios (ECA) completados y de
reclutamiento de anticoagulantes orales directos en el síndrome antifosfolípido trombótico (SAF)
Variable RAP (79) TRAMPAS (7, 82) ASTRO-APS (7, 83)
Investigador jefe H Cohen V. Pengo S. Woller
Diseño del estudio ECA fase 2/3 ECA de fase 3 ECA fase 2/3
Nº de pacientes 116 536 200
Subgrupos SAF TEV anterior, objetivo de
INR de 2,5; sin trombosis >
3 meses; pacientes con
trombosis arterial
excluidos
SAF trombótico
triple positivo;
microtrombosis arterial,
venosa y/o comprobada
por biopsia
APS trombótico, TEV o
arterial, objetivo de INR de
2,3, 3,0 o 3,5; sin
trombosis > 6 meses; APS
definido, probable o
histórico
Intervención Rivaroxabán 20
mg una vez al día versus
INR objetivo de warfarina
de 2,5
Rivaroxabán 20
mg una vez al día versus
INR objetivo de warfarina
de 2,5
Apixaban 2,5 mg o 5 mg
dos veces al día versus INR
objetivo de warfarina de
2,5
tenido éxito, los números han sido relativamente pequeños, por ejemplo, 334 pacientes en cinco ECA
en tratamiento para abortos espontáneos recurrentes asociados con APS en el metanálisis de Mak et al .
(75), y los ensayos con objetivos de reclutamiento más grandes han demostrado ser desafiantes (76, 77).
La idoneidad o no del uso de marcadores sustitutos en ensayos clínicos se consideró en una revisión
editorial de Svennson et al., quienes, después de respaldar su uso en enfermedades fatales como la
esclerosis lateral amiotrófica, continuaron diciendo que consideraban que este enfoque estaba
justificado: 'en el caso de enfermedades muy raras, (donde) la validación de criterios de valoración
estrictos puede tomar un tiempo irrazonable (78).
En la Tabla 2 se resumen las características y el estado de los ECA completados y de reclutamiento de
AOD en el SAF trombótico.
Tabla 2. Características y estado de los ensayos controlados aleatorios (ECA) completados y de
reclutamiento de anticoagulantes orales directos en el síndrome antifosfolípido trombótico (SAF)
Variable RAP (79) TRAMPAS (7, 82) ASTRO-APS (7, 83)
Investigador jefe H Cohen V. Pengo S. Woller
Diseño del estudio ECA fase 2/3 ECA de fase 3 ECA fase 2/3
Nº de pacientes 116 536 200
Subgrupos SAF TEV anterior, objetivo de
INR de 2,5; sin trombosis >
3 meses; pacientes con
trombosis arterial
excluidos
SAF trombótico
triple positivo;
microtrombosis arterial,
venosa y/o comprobada
por biopsia
APS trombótico, TEV o
arterial, objetivo de INR de
2,3, 3,0 o 3,5; sin
trombosis > 6 meses; APS
definido, probable o
histórico
Intervención Rivaroxabán 20
mg una vez al día versus
INR objetivo de warfarina
de 2,5
Rivaroxabán 20
mg una vez al día versus
INR objetivo de warfarina
de 2,5
Apixaban 2,5 mg o 5 mg
dos veces al día versus INR
objetivo de warfarina de
2,5
pág. 9348
Resultado(s) primario(s) Generación de
trombina: potencial de
trombina endógena
Trombosis – arterial o
venosa,
sangrado mayor o muerte
(compuesto)
Trombosis - arterial y/o
venosa, sangrado
ASTRO-APS, Apixaban para la prevención secundaria de tromboembolismo entre pacientes con
síndrome antifosfolípido (ClinicalTrials.gov: NCT02295475); INR, Razón Internacional Normalizada;
RAPS, rivaroxabán en el síndrome antifosfolípido (ISRCTN68222801); ECA, ensayo controlado
aleatorio; TRAPS, rivaroxabán en el síndrome antifosfolípido trombótico (ClinicalTrials.gov:
NCT02157272); TEV, tromboembolismo venoso.
Ensayo RAPS
El ensayo RAPS es el único ECA completado sobre el uso de AOD en pacientes con SAF. Este ECA de
fase 2/3 de no inferioridad comparó rivaroxabán con warfarina (INR objetivo de 2,5; rango 2,0-3,0) para
el tratamiento de pacientes con TEV anterior 79 que recibieron warfarina de intensidad estándar durante
al menos 3 meses después del último TEV. Los pacientes con SAF tratados con warfarina con TEV
anterior, con o sin LES, se aleatorizaron 1:1 a warfarina o rivaroxabán, 20 mg una vez al día,
estratificados por centro y LES/no LES.
La medida de resultado primaria fue el cambio porcentual en ETP en el ensayo GT desde la
aleatorización hasta el día 42, con tratamiento continuado durante 180 días y seguimiento durante 210
días. Ciento dieciséis pacientes fueron aleatorizados, de los cuales el 19% tenía LES. Cuando la
intensidad de la anticoagulación se evaluó solo con ETP, el rivaroxabán fue inferior a la warfarina. Sin
embargo, el pico de GT fue menor con rivaroxaban. La warfarina afecta por igual a todas las fases de
los niveles de GT, mientras que el rivaroxabán inhibe directamente el FXa a través de la unión específica
a su sitio activo (53, 59) y afecta principalmente a la iniciación y propagación de los niveles de GT, lo
que provoca un retraso en la formación del complejo protrombinasa (59). En consecuencia, la curva de
GT se prolonga, alargando el tiempo de latencia y el tiempo hasta el pico de GT (50, 52), y provocando
Resultado(s) primario(s) Generación de
trombina: potencial de
trombina endógena
Trombosis – arterial o
venosa,
sangrado mayor o muerte
(compuesto)
Trombosis - arterial y/o
venosa, sangrado
ASTRO-APS, Apixaban para la prevención secundaria de tromboembolismo entre pacientes con
síndrome antifosfolípido (ClinicalTrials.gov: NCT02295475); INR, Razón Internacional Normalizada;
RAPS, rivaroxabán en el síndrome antifosfolípido (ISRCTN68222801); ECA, ensayo controlado
aleatorio; TRAPS, rivaroxabán en el síndrome antifosfolípido trombótico (ClinicalTrials.gov:
NCT02157272); TEV, tromboembolismo venoso.
Ensayo RAPS
El ensayo RAPS es el único ECA completado sobre el uso de AOD en pacientes con SAF. Este ECA de
fase 2/3 de no inferioridad comparó rivaroxabán con warfarina (INR objetivo de 2,5; rango 2,0-3,0) para
el tratamiento de pacientes con TEV anterior 79 que recibieron warfarina de intensidad estándar durante
al menos 3 meses después del último TEV. Los pacientes con SAF tratados con warfarina con TEV
anterior, con o sin LES, se aleatorizaron 1:1 a warfarina o rivaroxabán, 20 mg una vez al día,
estratificados por centro y LES/no LES.
La medida de resultado primaria fue el cambio porcentual en ETP en el ensayo GT desde la
aleatorización hasta el día 42, con tratamiento continuado durante 180 días y seguimiento durante 210
días. Ciento dieciséis pacientes fueron aleatorizados, de los cuales el 19% tenía LES. Cuando la
intensidad de la anticoagulación se evaluó solo con ETP, el rivaroxabán fue inferior a la warfarina. Sin
embargo, el pico de GT fue menor con rivaroxaban. La warfarina afecta por igual a todas las fases de
los niveles de GT, mientras que el rivaroxabán inhibe directamente el FXa a través de la unión específica
a su sitio activo (53, 59) y afecta principalmente a la iniciación y propagación de los niveles de GT, lo
que provoca un retraso en la formación del complejo protrombinasa (59). En consecuencia, la curva de
GT se prolonga, alargando el tiempo de latencia y el tiempo hasta el pico de GT (50, 52), y provocando
pág. 9349
una ETP mayor de lo esperado por el grado de anticoagulación (52). El ensayo RAPS concluyó que,
teniendo en cuenta la cinética de reacción alterada con rivaroxabán, el trombograma general no indicó
diferencias en el riesgo trombótico. Esta conclusión fue apoyada por pruebas in vivo los niveles de
marcadores de activación de la coagulación (complejos de trombina-antitrombina, fragmento de
protrombina 1 + 2 y dímero D) se elevaron ligeramente en algunos pacientes en ambos grupos de
tratamiento. Además, no se observaron nuevos eventos trombóticos durante los 6 meses de tratamiento.
No se observaron episodios de sangrado mayor. Las tasas de hemorragia clínicamente relevantes y
menores fueron similares en los dos grupos. La calidad de vida mejoró significativamente en los
pacientes que recibieron rivaroxabán.
El ensayo RAPS no fue diseñado para confirmar la eficacia clínica y la seguridad a largo plazo. Más
bien, el ensayo se diseñó de manera pragmática con una medida de resultado sustituta de laboratorio
para evaluar el mecanismo de acción de las intervenciones en los dos grupos de pacientes. La trombosis
recurrente en la población con SAF seleccionada para el ensayo RAPS es rara, y un criterio de valoración
principal de trombosis recurrente requeriría varios miles de pacientes y un período de seguimiento de
varios años, lo cual no es práctico. El ensayo tenía un sesgo de selección intencionado, lo que garantizaba
una población de estudio clínicamente homogénea con SAF definido (1). Se excluyeron los pacientes
que tuvieron TEV y desarrollaron TEV recurrente mientras tomaban anticoagulación de intensidad
estándar (es decir, que necesitaban anticoagulación de mayor intensidad) y aquellos con eventos
arteriales. La proporción de pacientes con triple aPL positivo incluidos, 28 %, fue representativa de los
pacientes con TEV que requerían anticoagulación de intensidad estándar en la población con SAF de
los investigadores y consistente con la proporción de pacientes con SAF sugerida en un gran estudio
multicéntrico (2). Las conclusiones del ensayo RAPS fueron respaldadas en general por comentarios de
expertos independientes (80).
El análisis post hoc exploratorio en los pacientes del ensayo RAPS no mostró interacciones significativas
entre los efectos de rivaroxabán y la positividad de AL en GT. Las proteasas de coagulación como FXa
pueden activar las proteínas del complemento. En un estudio traslacional de RAPS, los pacientes con
SAF tenían niveles significativamente más altos de marcadores de activación del complemento al inicio
y en el día 42 que los controles normales. Los pacientes aleatorizados a rivaroxabán mostraron una
una ETP mayor de lo esperado por el grado de anticoagulación (52). El ensayo RAPS concluyó que,
teniendo en cuenta la cinética de reacción alterada con rivaroxabán, el trombograma general no indicó
diferencias en el riesgo trombótico. Esta conclusión fue apoyada por pruebas in vivo los niveles de
marcadores de activación de la coagulación (complejos de trombina-antitrombina, fragmento de
protrombina 1 + 2 y dímero D) se elevaron ligeramente en algunos pacientes en ambos grupos de
tratamiento. Además, no se observaron nuevos eventos trombóticos durante los 6 meses de tratamiento.
No se observaron episodios de sangrado mayor. Las tasas de hemorragia clínicamente relevantes y
menores fueron similares en los dos grupos. La calidad de vida mejoró significativamente en los
pacientes que recibieron rivaroxabán.
El ensayo RAPS no fue diseñado para confirmar la eficacia clínica y la seguridad a largo plazo. Más
bien, el ensayo se diseñó de manera pragmática con una medida de resultado sustituta de laboratorio
para evaluar el mecanismo de acción de las intervenciones en los dos grupos de pacientes. La trombosis
recurrente en la población con SAF seleccionada para el ensayo RAPS es rara, y un criterio de valoración
principal de trombosis recurrente requeriría varios miles de pacientes y un período de seguimiento de
varios años, lo cual no es práctico. El ensayo tenía un sesgo de selección intencionado, lo que garantizaba
una población de estudio clínicamente homogénea con SAF definido (1). Se excluyeron los pacientes
que tuvieron TEV y desarrollaron TEV recurrente mientras tomaban anticoagulación de intensidad
estándar (es decir, que necesitaban anticoagulación de mayor intensidad) y aquellos con eventos
arteriales. La proporción de pacientes con triple aPL positivo incluidos, 28 %, fue representativa de los
pacientes con TEV que requerían anticoagulación de intensidad estándar en la población con SAF de
los investigadores y consistente con la proporción de pacientes con SAF sugerida en un gran estudio
multicéntrico (2). Las conclusiones del ensayo RAPS fueron respaldadas en general por comentarios de
expertos independientes (80).
El análisis post hoc exploratorio en los pacientes del ensayo RAPS no mostró interacciones significativas
entre los efectos de rivaroxabán y la positividad de AL en GT. Las proteasas de coagulación como FXa
pueden activar las proteínas del complemento. En un estudio traslacional de RAPS, los pacientes con
SAF tenían niveles significativamente más altos de marcadores de activación del complemento al inicio
y en el día 42 que los controles normales. Los pacientes aleatorizados a rivaroxabán mostraron una
pág. 9350
reducción significativa en los niveles de C3a, C5a y del complejo terminal del complemento (SC5b-9),
sin cambios en los niveles del fragmento Bb, un marcador de la activación de la vía alternativa del
complemento. Estos resultados sugieren que rivaroxabán puede proporcionar un beneficio adicional a
su efecto anticoagulante en pacientes con SAF al limitar la activación del complemento (81).
Rivaroxabán en el ensayo del síndrome antifosfolípido trombótico (TRAPS)
El objetivo del ECA multicéntrico de fase 3 TRAPS fue demostrar la no inferioridad de rivaroxabán 20
mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada) una vez al día frente a warfarina (INR
objetivo de 2,5; rango 2,0-3,0) con respecto a la trombosis incidente acumulada (arterial o venoso)
confirmado por estudios de imagen, sangrado mayor y muerte en pacientes con SAF triple aPL positivo.
El ensayo planeó reclutar 536 pacientes (7, 82). Sin embargo, se canceló en enero de 2018 debido a un
desequilibrio en el criterio de valoración compuesto entre brazos.
Apixabán para la prevención secundaria de la trombosis en pacientes con síndrome antifosfolípido
ensayo (ASTRO-APS)
El ECA ASTRO-APS compara apixabán con warfarina (INR objetivo de 2,5; rango 2,0-3,0) para la
prevención secundaria de tromboembolismo en pacientes con antecedentes de SAF y trombosis (83). El
ensayo ASTRO-APS se diseñó originalmente para comparar apixaban 2,5 mg o 5 mg dos veces al día
con warfarina, reclutando pacientes con antecedentes de trombosis arterial o venosa que recibían
anticoagulación indefinida. Los pacientes con SAF se clasifican como pacientes con SAF definitivo,
probable o histórico, por lo que el ensayo ASTRO-APS puede incluir pacientes que no cumplen con los
Criterios de Consenso Internacional para el diagnóstico de SAF (1). Después de la acumulación de los
primeros 25 pacientes, una revisión de la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB)
preespecificada recomendó que el protocolo se modificara a apixaban 5 mg dos veces al día. En este
contexto, los pacientes con indicaciones de tratamiento a largo plazo con un AVK, como los aPL, fueron
excluidos de AMPLIFY-EXT, en los que se utilizó una dosis de 2,5 mg dos veces al día (84). Después
de que se inscribieran cinco pacientes más, una posible señal de seguridad condujo a una nueva revisión
ad hoc del DSMB, que recomendó continuar con el ensayo ASTRO-APS, como un estudio de
intervención piloto de fase 4, excluyendo a los pacientes con trombosis arterial previa; y realización de
imágenes de resonancia magnética cerebral con protocolo de accidente cerebrovascular para todos los
reducción significativa en los niveles de C3a, C5a y del complejo terminal del complemento (SC5b-9),
sin cambios en los niveles del fragmento Bb, un marcador de la activación de la vía alternativa del
complemento. Estos resultados sugieren que rivaroxabán puede proporcionar un beneficio adicional a
su efecto anticoagulante en pacientes con SAF al limitar la activación del complemento (81).
Rivaroxabán en el ensayo del síndrome antifosfolípido trombótico (TRAPS)
El objetivo del ECA multicéntrico de fase 3 TRAPS fue demostrar la no inferioridad de rivaroxabán 20
mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada) una vez al día frente a warfarina (INR
objetivo de 2,5; rango 2,0-3,0) con respecto a la trombosis incidente acumulada (arterial o venoso)
confirmado por estudios de imagen, sangrado mayor y muerte en pacientes con SAF triple aPL positivo.
El ensayo planeó reclutar 536 pacientes (7, 82). Sin embargo, se canceló en enero de 2018 debido a un
desequilibrio en el criterio de valoración compuesto entre brazos.
Apixabán para la prevención secundaria de la trombosis en pacientes con síndrome antifosfolípido
ensayo (ASTRO-APS)
El ECA ASTRO-APS compara apixabán con warfarina (INR objetivo de 2,5; rango 2,0-3,0) para la
prevención secundaria de tromboembolismo en pacientes con antecedentes de SAF y trombosis (83). El
ensayo ASTRO-APS se diseñó originalmente para comparar apixaban 2,5 mg o 5 mg dos veces al día
con warfarina, reclutando pacientes con antecedentes de trombosis arterial o venosa que recibían
anticoagulación indefinida. Los pacientes con SAF se clasifican como pacientes con SAF definitivo,
probable o histórico, por lo que el ensayo ASTRO-APS puede incluir pacientes que no cumplen con los
Criterios de Consenso Internacional para el diagnóstico de SAF (1). Después de la acumulación de los
primeros 25 pacientes, una revisión de la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB)
preespecificada recomendó que el protocolo se modificara a apixaban 5 mg dos veces al día. En este
contexto, los pacientes con indicaciones de tratamiento a largo plazo con un AVK, como los aPL, fueron
excluidos de AMPLIFY-EXT, en los que se utilizó una dosis de 2,5 mg dos veces al día (84). Después
de que se inscribieran cinco pacientes más, una posible señal de seguridad condujo a una nueva revisión
ad hoc del DSMB, que recomendó continuar con el ensayo ASTRO-APS, como un estudio de
intervención piloto de fase 4, excluyendo a los pacientes con trombosis arterial previa; y realización de
imágenes de resonancia magnética cerebral con protocolo de accidente cerebrovascular para todos los
pág. 9351
candidatos elegibles para excluir un accidente cerebrovascular silencioso previo. El ensayo ASTRO-
APS planea inscribir a 200 pacientes (7, 83).
Rivaroxabán para pacientes con accidente cerebrovascular con síndrome antifosfolípido
(RISAPS)
El ECA de no inferioridad de fase 2/3 de etiqueta abierta RISAPS (Investigador principal H. Cohen),
financiado por Arthritis Research UK (referencia: 21517), evaluará la eficacia de rivaroxabán frente a
warfarina en pacientes adultos con SAF, con o sin LES, que tienen accidente cerebrovascular isquémico
u otras manifestaciones cerebrales isquémicas.
Uso de ACOD en pacientes con SAF en la práctica clínica
El ensayo RAPS sugiere que rivaroxabán tiene el potencial de ser una alternativa efectiva y conveniente
a la warfarina en pacientes con SAF trombótico con un solo evento de TEV que requiere anticoagulación
de intensidad estándar (79). Se necesitan más estudios, en particular para proporcionar mejores datos de
eficacia y seguridad a largo plazo, antes de que pueda recomendarse ampliamente. Cabe señalar que los
principales ensayos clínicos de fase 3 que establecieron el uso de AOD versus warfarina para el
tratamiento y la prevención secundaria de TEV utilizaron warfarina con un INR objetivo de 2,5 (rango
2,0-3,0) como comparador. La intensidad óptima de los AOD en pacientes que experimentan TEV
recurrente mientras reciben AVK de intensidad estándar, en los que es habitual cambiar a AVK de alta
intensidad (objetivo INR de 3,5; rango 3,0-4,0), no está establecida, por lo que el uso de AOD debe
evitarse en tales pacientes. El 15º Congreso Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípidos en su
Grupo de Trabajo sobre Recomendaciones de Tendencias de Tratamiento declaró: 'Evidencia
insuficiente para hacer recomendaciones en este momento con respecto al uso de AOD en SAF. El
ensayo RAPS sugiere que el rivaroxabán podría ser útil en pacientes seleccionados con SAF con
trombosis venosa única que requieren anticoagulación de intensidad estándar; sin embargo, esto debe
confirmarse con estudios adicionales que utilicen medidas de resultados clínicos (7).
Las series de casos y los estudios de cohortes sobre el uso de AOD en pacientes con SAF sugieren que
los eventos trombóticos recurrentes con AOD de intensidad estándar en pacientes con SAF ocurren
principalmente cuando los AOD se usan para la prevención secundaria de la trombosis arterial o
microvascular relacionada con el SAF (67 – 72), cuando los AOD no están autorizados (8 – 11). Creemos
candidatos elegibles para excluir un accidente cerebrovascular silencioso previo. El ensayo ASTRO-
APS planea inscribir a 200 pacientes (7, 83).
Rivaroxabán para pacientes con accidente cerebrovascular con síndrome antifosfolípido
(RISAPS)
El ECA de no inferioridad de fase 2/3 de etiqueta abierta RISAPS (Investigador principal H. Cohen),
financiado por Arthritis Research UK (referencia: 21517), evaluará la eficacia de rivaroxabán frente a
warfarina en pacientes adultos con SAF, con o sin LES, que tienen accidente cerebrovascular isquémico
u otras manifestaciones cerebrales isquémicas.
Uso de ACOD en pacientes con SAF en la práctica clínica
El ensayo RAPS sugiere que rivaroxabán tiene el potencial de ser una alternativa efectiva y conveniente
a la warfarina en pacientes con SAF trombótico con un solo evento de TEV que requiere anticoagulación
de intensidad estándar (79). Se necesitan más estudios, en particular para proporcionar mejores datos de
eficacia y seguridad a largo plazo, antes de que pueda recomendarse ampliamente. Cabe señalar que los
principales ensayos clínicos de fase 3 que establecieron el uso de AOD versus warfarina para el
tratamiento y la prevención secundaria de TEV utilizaron warfarina con un INR objetivo de 2,5 (rango
2,0-3,0) como comparador. La intensidad óptima de los AOD en pacientes que experimentan TEV
recurrente mientras reciben AVK de intensidad estándar, en los que es habitual cambiar a AVK de alta
intensidad (objetivo INR de 3,5; rango 3,0-4,0), no está establecida, por lo que el uso de AOD debe
evitarse en tales pacientes. El 15º Congreso Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípidos en su
Grupo de Trabajo sobre Recomendaciones de Tendencias de Tratamiento declaró: 'Evidencia
insuficiente para hacer recomendaciones en este momento con respecto al uso de AOD en SAF. El
ensayo RAPS sugiere que el rivaroxabán podría ser útil en pacientes seleccionados con SAF con
trombosis venosa única que requieren anticoagulación de intensidad estándar; sin embargo, esto debe
confirmarse con estudios adicionales que utilicen medidas de resultados clínicos (7).
Las series de casos y los estudios de cohortes sobre el uso de AOD en pacientes con SAF sugieren que
los eventos trombóticos recurrentes con AOD de intensidad estándar en pacientes con SAF ocurren
principalmente cuando los AOD se usan para la prevención secundaria de la trombosis arterial o
microvascular relacionada con el SAF (67 – 72), cuando los AOD no están autorizados (8 – 11). Creemos
pág. 9352
que estos grupos de pacientes no deben ser tratados con AOD hasta que se disponga de más datos de
ensayos.
Problemas clínicos prácticos
El uso potencial de AOD en pacientes con SAF requiere consideraciones similares a las de su uso en
pacientes sin SAF, incluidos aquellos con insuficiencia renal o hepática, ancianos o que reciben
fármacos que pueden interactuar, de acuerdo con los AOD (8 – 11). Las interacciones farmacológicas y
la posibilidad de hemorragia gastrointestinal son de particular relevancia en pacientes con SAF en los
que se considera un agente antiplaquetario además de la anticoagulación, o en pacientes con LES u otras
enfermedades autoinmunes en los que se pueden considerar otros fármacos, incluidos los antiagregantes
no esteroideos, medicamentos inflamatorios y esteroides. La estrategia de dosificación óptima para los
AOD en pacientes con pesos corporales extremos, es decir, > 120 kg o < 50 kg, ha suscitado
preocupación. Varios estudios, incluida una revisión de los estudios de fase 1-3 de rivaroxabán (85), la
medición de los niveles de rivaroxabán en varios rangos de peso (86) y un estudio farmacocinético (87),
sugieren que la dosis estándar de rivaroxabán se puede usar de manera segura en pacientes de todos los
pesos; sin embargo, se requieren más datos. La guía del Comité Científico y de Estandarización de la
ISTH recomienda que los AOD no deben usarse para indicaciones estándar en pacientes obesos, es decir,
aquellos que pesan> 120 kg, pero, si se usan, se deben verificar los niveles máximo y mínimo específicos
del fármaco. Si el nivel del medicamento está dentro del rango esperado, se puede continuar con el
AOD; si no, debe cambiarse a un AVK (88). El manejo del sangrado en pacientes que reciben ACOD
se aborda en otra parte (89). Idarucizumab, un fragmento de anticuerpo que se une a dabigatrán y lo
neutraliza, está autorizado para la reversión rápida de dabigatrán (90), y se ha demostrado que
andexanet-alfa es eficaz para revertir los inhibidores de FXa (91).
Aunque el uso de warfarina tiene la ventaja de que su seguimiento regular ayuda a determinar el grado
de adherencia del paciente, sus múltiples complicaciones impulsan la necesidad de evaluar terapias
alternativas. El desarrollo de los AOD ofrece ahora dichas alternativas; sin embargo, es esencial una
buena adherencia a la anticoagulación, particularmente porque el riesgo de trombosis se ve agravado
por las semividas cortas de los AOD en comparación con las de los AVK. Una revisión sistemática
indicó que la mala adherencia a la monitorización del INR en pacientes que reciben AVK es un factor
que estos grupos de pacientes no deben ser tratados con AOD hasta que se disponga de más datos de
ensayos.
Problemas clínicos prácticos
El uso potencial de AOD en pacientes con SAF requiere consideraciones similares a las de su uso en
pacientes sin SAF, incluidos aquellos con insuficiencia renal o hepática, ancianos o que reciben
fármacos que pueden interactuar, de acuerdo con los AOD (8 – 11). Las interacciones farmacológicas y
la posibilidad de hemorragia gastrointestinal son de particular relevancia en pacientes con SAF en los
que se considera un agente antiplaquetario además de la anticoagulación, o en pacientes con LES u otras
enfermedades autoinmunes en los que se pueden considerar otros fármacos, incluidos los antiagregantes
no esteroideos, medicamentos inflamatorios y esteroides. La estrategia de dosificación óptima para los
AOD en pacientes con pesos corporales extremos, es decir, > 120 kg o < 50 kg, ha suscitado
preocupación. Varios estudios, incluida una revisión de los estudios de fase 1-3 de rivaroxabán (85), la
medición de los niveles de rivaroxabán en varios rangos de peso (86) y un estudio farmacocinético (87),
sugieren que la dosis estándar de rivaroxabán se puede usar de manera segura en pacientes de todos los
pesos; sin embargo, se requieren más datos. La guía del Comité Científico y de Estandarización de la
ISTH recomienda que los AOD no deben usarse para indicaciones estándar en pacientes obesos, es decir,
aquellos que pesan> 120 kg, pero, si se usan, se deben verificar los niveles máximo y mínimo específicos
del fármaco. Si el nivel del medicamento está dentro del rango esperado, se puede continuar con el
AOD; si no, debe cambiarse a un AVK (88). El manejo del sangrado en pacientes que reciben ACOD
se aborda en otra parte (89). Idarucizumab, un fragmento de anticuerpo que se une a dabigatrán y lo
neutraliza, está autorizado para la reversión rápida de dabigatrán (90), y se ha demostrado que
andexanet-alfa es eficaz para revertir los inhibidores de FXa (91).
Aunque el uso de warfarina tiene la ventaja de que su seguimiento regular ayuda a determinar el grado
de adherencia del paciente, sus múltiples complicaciones impulsan la necesidad de evaluar terapias
alternativas. El desarrollo de los AOD ofrece ahora dichas alternativas; sin embargo, es esencial una
buena adherencia a la anticoagulación, particularmente porque el riesgo de trombosis se ve agravado
por las semividas cortas de los AOD en comparación con las de los AVK. Una revisión sistemática
indicó que la mala adherencia a la monitorización del INR en pacientes que reciben AVK es un factor
pág. 9353
de riesgo de trombosis recurrente tras el cambio a un ACOD (92) y por lo tanto, tal cambio
probablemente sea mejor evitarlo cuando existe una mala adherencia preexistente. La medición de la
concentración de AOD puede ser útil en ciertas circunstancias, incluidos los extremos del peso corporal
y para confirmar la absorción; sin embargo, el control rutinario de anticoagulantes de los niveles de
AOD generalmente no es factible.
Problemas de salud de la mujer
Hay una preponderancia de mujeres con SAF (relación mujer/hombre de aproximadamente 5 : 1),
muchas de las cuales tienen SAF tanto trombótico como obstétrico (2). Las complicaciones del sangrado
vaginal constituyen una complicación común de la anticoagulación oral (93) y parecen ocurrir más a
menudo con los inhibidores orales directos del FXa que con los AVK (94). Beyer-Westendorf et al.
informaron eventos de sangrado vaginal en 57 de 178 mujeres en edad reproductiva, en el registro AOD
de Dresden, con sangrado recurrente en el 23 %. Los pacientes con anomalías anatómicas tenían un
sangrado más intenso y más necesitaban tratamiento quirúrgico (95). Una interrupción temporal o una
reducción de la dosis de AOD en los días en que el sangrado es más abundante puede ser suficiente para
prevenir el sangrado menstrual abundante recurrente. Un sistema intrauterino de levonorgestrel (SIU-
LNG Mirena) es la intervención médica más eficaz para el SMA (96) y evita los posibles efectos
trombogénicos de los preparados hormonales orales. El ácido tranexámico es una alternativa eficaz o un
complemento (96). Es posible que se deba considerar un cambio a HBPM de dosis dividida en espera
del tratamiento ginecológico definitivo. El potencial de toxicidad reproductiva de los AOD en humanos,
a través de la exposición materna o paterna, no está definido. En consecuencia, las fichas técnicas de la
AOD recomiendan evitarlos durante el embarazo y la lactancia (8 – 11). Datos limitados sugieren que
la embriopatía ocurre en el 2% de las mujeres que experimentan exposición a AOD durante el embarazo
(97). Las recomendaciones de orientación de ISTH SSC se pueden resumir de la siguiente manera: (i)
las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento documentado antes del comienzo de los AOD;
(ii) si se desea un embarazo, el AOD debe cambiarse a un anticoagulante alternativo antes de la
concepción, siendo las opciones principales los AVK (cambiar a HBPM lo antes posible cuando se logre
el embarazo y antes de las 6 semanas de gestación), o HBPM , sabiendo que esto último puede resultar
en inyecciones subcutáneas prolongadas hasta que se logre el embarazo; (iii) en mujeres que quedan
de riesgo de trombosis recurrente tras el cambio a un ACOD (92) y por lo tanto, tal cambio
probablemente sea mejor evitarlo cuando existe una mala adherencia preexistente. La medición de la
concentración de AOD puede ser útil en ciertas circunstancias, incluidos los extremos del peso corporal
y para confirmar la absorción; sin embargo, el control rutinario de anticoagulantes de los niveles de
AOD generalmente no es factible.
Problemas de salud de la mujer
Hay una preponderancia de mujeres con SAF (relación mujer/hombre de aproximadamente 5 : 1),
muchas de las cuales tienen SAF tanto trombótico como obstétrico (2). Las complicaciones del sangrado
vaginal constituyen una complicación común de la anticoagulación oral (93) y parecen ocurrir más a
menudo con los inhibidores orales directos del FXa que con los AVK (94). Beyer-Westendorf et al.
informaron eventos de sangrado vaginal en 57 de 178 mujeres en edad reproductiva, en el registro AOD
de Dresden, con sangrado recurrente en el 23 %. Los pacientes con anomalías anatómicas tenían un
sangrado más intenso y más necesitaban tratamiento quirúrgico (95). Una interrupción temporal o una
reducción de la dosis de AOD en los días en que el sangrado es más abundante puede ser suficiente para
prevenir el sangrado menstrual abundante recurrente. Un sistema intrauterino de levonorgestrel (SIU-
LNG Mirena) es la intervención médica más eficaz para el SMA (96) y evita los posibles efectos
trombogénicos de los preparados hormonales orales. El ácido tranexámico es una alternativa eficaz o un
complemento (96). Es posible que se deba considerar un cambio a HBPM de dosis dividida en espera
del tratamiento ginecológico definitivo. El potencial de toxicidad reproductiva de los AOD en humanos,
a través de la exposición materna o paterna, no está definido. En consecuencia, las fichas técnicas de la
AOD recomiendan evitarlos durante el embarazo y la lactancia (8 – 11). Datos limitados sugieren que
la embriopatía ocurre en el 2% de las mujeres que experimentan exposición a AOD durante el embarazo
(97). Las recomendaciones de orientación de ISTH SSC se pueden resumir de la siguiente manera: (i)
las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento documentado antes del comienzo de los AOD;
(ii) si se desea un embarazo, el AOD debe cambiarse a un anticoagulante alternativo antes de la
concepción, siendo las opciones principales los AVK (cambiar a HBPM lo antes posible cuando se logre
el embarazo y antes de las 6 semanas de gestación), o HBPM , sabiendo que esto último puede resultar
en inyecciones subcutáneas prolongadas hasta que se logre el embarazo; (iii) en mujeres que quedan
pág. 9354
embarazadas mientras reciben un AOD, el AOD debe suspenderse inmediatamente y comenzar la
HBPM; (iv) la exposición inadvertida a un AOD no se consideraría en sí misma como motivo médico
para interrumpir el embarazo; (v) en las mujeres que quedan embarazadas mientras reciben un AOD y
deciden continuar con el embarazo, se debe realizar una revisión obstétrica temprana y un seguimiento
fetal; y (vi) las mujeres que amamantan no deben ser tratadas con AOD (98) .
CONCLUSIONES
El ensayo RAPS, que tuvo una medida de resultado primaria de laboratorio sustituta, sugiere que el
rivaroxabán tiene el potencial de ser una alternativa efectiva y conveniente a la warfarina en pacientes
con SAF trombótico con un solo evento de TEV que requiere anticoagulación de intensidad estándar.
Sin embargo, se necesitan más estudios, en particular para proporcionar mejores datos de eficacia y
seguridad a largo plazo, antes de que pueda recomendarse ampliamente. Los ECA de SAF en manejo
con AOD con resultados clínicos primarios representan el estándar de oro; sin embargo, un criterio de
valoración principal de trombosis recurrente requeriría un tamaño de muestra mayor que el que se ha
logrado hasta la fecha. Los pacientes con SAF son clínicamente heterogéneos, con el riesgo de trombosis
recurrente y la intensidad de la anticoagulación influenciada por su fenotipo clínico y perfil de riesgo.
Por lo tanto, los ensayos con AOD que involucran poblaciones homogéneas de SAF trombótico, con un
estado de aPL bien definido, ayudará a optimizar el tratamiento adecuado en los subgrupos de pacientes
con SAF. Los ECA en curso y emergentes deben proporcionar más información para guiar el uso de
ACOD en pacientes con SAF. La identificación óptima de los pacientes con SAF merece atención, ya
que este es un paso clave en el trabajo hacia mejores estrategias terapéuticas en estos individuos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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V, Jacobsen S, Zeher MM, Tarr T, Tincani A, Taglietti M, Theodossiades G, Nomikou E,
Galeazzi M, Bellisai F, Meroni PL, Derksen RH, De Groot PG, Baleva M, et al. Morbidity and
embarazadas mientras reciben un AOD, el AOD debe suspenderse inmediatamente y comenzar la
HBPM; (iv) la exposición inadvertida a un AOD no se consideraría en sí misma como motivo médico
para interrumpir el embarazo; (v) en las mujeres que quedan embarazadas mientras reciben un AOD y
deciden continuar con el embarazo, se debe realizar una revisión obstétrica temprana y un seguimiento
fetal; y (vi) las mujeres que amamantan no deben ser tratadas con AOD (98) .
CONCLUSIONES
El ensayo RAPS, que tuvo una medida de resultado primaria de laboratorio sustituta, sugiere que el
rivaroxabán tiene el potencial de ser una alternativa efectiva y conveniente a la warfarina en pacientes
con SAF trombótico con un solo evento de TEV que requiere anticoagulación de intensidad estándar.
Sin embargo, se necesitan más estudios, en particular para proporcionar mejores datos de eficacia y
seguridad a largo plazo, antes de que pueda recomendarse ampliamente. Los ECA de SAF en manejo
con AOD con resultados clínicos primarios representan el estándar de oro; sin embargo, un criterio de
valoración principal de trombosis recurrente requeriría un tamaño de muestra mayor que el que se ha
logrado hasta la fecha. Los pacientes con SAF son clínicamente heterogéneos, con el riesgo de trombosis
recurrente y la intensidad de la anticoagulación influenciada por su fenotipo clínico y perfil de riesgo.
Por lo tanto, los ensayos con AOD que involucran poblaciones homogéneas de SAF trombótico, con un
estado de aPL bien definido, ayudará a optimizar el tratamiento adecuado en los subgrupos de pacientes
con SAF. Los ECA en curso y emergentes deben proporcionar más información para guiar el uso de
ACOD en pacientes con SAF. La identificación óptima de los pacientes con SAF merece atención, ya
que este es un paso clave en el trabajo hacia mejores estrategias terapéuticas en estos individuos.
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