pág. 9516
NEUROINMUNODERMATOLOGÍA: UNA NUEVA
FRONTERA ENTRE LA PIEL, EL SISTEMA
NERVIOSOY EL SISTEMA INMUNE
NEUROIMMUNODERMATOLOGY: A NEW FRONTIER
BETWEEN THE SKIN, THE NERVOUS SYSTEM, AND THE
IMMUNE SYSTEM
María Camila Serrano Redondo
Universidad Cooperativa De Colombia
Maylin María Duarte López
Universidad de Pamplona
María Camila Hernández Cañas
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Ibeily Juliana Arévalo Torrado
Universidad el Bosque
Ricardo José Picón Quintero
Universidad de Santander UDES
Leidy Paola Torres Chaparro
Universidad de Santander UDES
Heidi Estefanía Vásquez Guerrero
Universidad industrial de Santander
Andrea Marcela Daza Arrieta
Universidad metropolitana de Barranquilla
Victoria Isabel Daza Salcedo
Universidad metropolitana de Barranquilla
Brian Emilio Giraldo Sangregorio
Universidad de Santander Udes
María Alejandra Vivas Prada
Universidad Autónoma de Bucaramanga
pág. 9516
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.20281
Neuroinmunodermatología: Una Nueva Frontera entre la Piel, el Sistema
Nerviosoy el Sistema Inmune
María Camila Serrano Redondo1
kamiserrano24@gmail.com
https://orcid.org/0009-0006-7561-9715
Universidad Cooperativa de Colombia
Maylin María Duarte López
duartemaylin0218@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-0770-5737
Universidad de Pamplona
María Camila Hernández Cañas
mhernandez649@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0001-2120-0242
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Ibeily Juliana Arévalo Torrado
Ibeilyjuliana@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0000-3907-2237
Universidad el Bosque
Ricardo José Picón Quintero
Picón-ricardo@outlook.com
https://orcid.org/0009-0006-1413-7579
Universidad de Santander UDES
Leidy Paola Torres Chaparro
Leidytorres19dr@gmail.com
https://orcid.org/0009-0002-3327-9274
Universidad de Santander UDES
Heidi Estefanía Vásquez Guerrero
heidiestefania2227@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-7587-3605
Universidad industrial de Santander
Andrea Marcela Daza Arrieta
Andredaza2@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-2254-6819
Universidad Metropolitana de Barranquilla
Victoria Isabel Daza Salcedo
Victoriadasa@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-1187-5771
Universidad Metropolitana de Barranquilla
Brian Emilio Giraldo Sangregorio
emilioudes@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0007-0818-3226
Universidad de Santander UDES
María Alejandra Vivas Prada
Mvivas462@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-4719-6244
Universidad Autónoma de Bucaramanga
RESUMEN
Introducción : La neuroinmunodermatología representa un campo emergente que explora la interacción
bidireccional entre el sistema nervioso, el sistema inmunitario y la piel. Este eje neuroinmunocutáneo
(NIC) constituye una red funcional que integra mecanismos neuroendocrinos, inmunomoduladores y
sensoriales. Su desregulación contribuye al desarrollo y perpetuación de enfermedades inflamatorias y
autoinmunes de la piel, caracterizadas por inflamación crónica, prurito y alteraciones emocionales.
Objetivo: Describir los mecanismos fisiopatológicos, las implicaciones clínicas y las estrategias
terapéuticas emergentes derivadas del estudio del eje neuroinmunocutáneo, así como sus proyecciones
1
Autor principal.
Correspondencia: kamiserrano24@gmail.com
pág. 9517
hacia la medicina de precisión y la integración neuropsicoinmunológica. Metodología: Se realizó una
revisión narrativa sistematizada de la literatura publicada entre 2010 y 2025 en PubMed, Scopus, Web
of Science y Embase. Se seleccionaron estudios clínicos, experimentales y revisiones sistemáticas que
abordaran interacciones neuroinmunológicas en la piel, incluyendo mediadores moleculares
(neuropeptidos, citoquinas, hormonas), enfermedades representativas (dermatitis atópica, psoriasis,
vitiligo, prurito neuropático) y terapéuticas innovadoras (biológicos, neuromodulación, intervenciones
psicológicas y tecnologías digitales). La calidad metodológica se evaluó mediante las guías PRISMA
2020 y SANRA. Resultados: La evidencia demuestra que la activación cruzada entre fibras nerviosas
sensoriales, mastocitos, queratinocitos y células dendríticas genera una cascada inflamatoria mediada
por sustancia P, CGRP, IL-31, TSLP y CRH. Este circuito neuroinmunológico explica la coexistencia
de síntomas cutáneos, prurito y estrés. Los avances recientes incluyen terapias dirigidas anti-IL-31RA,
anti-CGRP y anti-IL-4Rα, así como estrategias de neuromodulación (estimulación vagal, TENS,
mindfulness) y desarrollos biotecnológicos (organoides de piel innervada e inteligencia artificial
aplicada a dermatología). Conclusión: La neuroinmunodermatología redefine la piel como un órgano
neuroendocrino e inmunológicamente activo. Este paradigma integrador abre una nueva era en la
medicina personalizada, en la que los circuitos neuroinmunes se convierten en dianas diagnósticas y
terapéuticas para mejorar la calidad de vida y modular la homeostasis mente-piel-sistema inmune.
Palabras clave: neuroinmunología, piel, eje neuroinmunocutáneo, neuropeptidos, prurito
pág. 9518
Neuroimmunodermatology: A New Frontier Between the Skin, the Nervous
System, and the Immune System
ABSTRACT
Introduction : Neuroimmunodermatology is an emerging discipline that investigates the bidirectional
interaction between the nervous, immune, and cutaneous systems. The neuroimmunocutaneous axis
(NICA) forms a functional network integrating neuroendocrine, immunologic, and sensory
mechanisms. Its dysregulation contributes to chronic inflammation, pruritus, and emotional alterations
in autoimmune and inflammatory skin diseases.
Objective: To describe the pathophysiological mechanisms, clinical implications, and emerging
therapeutic strategies derived from the study of the neuroimmunocutaneous axis, highlighting its impact
on precision medicine and neuropsychoneuroimmunologic integration. Method: A structured narrative
review was conducted using PubMed, Scopus, Web of Science, and Embase databases (2010–2025).
Clinical, experimental, and systematic studies addressing neuroimmune interactions in skin were
included, focusing on neuropeptides, cytokines, stress mediators, representative diseases (atopic
dermatitis, psoriasis, vitiligo, neuropathic itch), and novel therapies (biologics, neuromodulation,
psychological interventions, artificial intelligence). Methodological quality was assessed through
PRISMA 2020 and SANRA guidelines. Results: Cross-activation between sensory fibers, mast cells,
keratinocytes, and dendritic cells triggers inflammatory cascades mediated by Substance P, CGRP, IL-
31, TSLP, and CRH. This neuroimmune circuit explains the link between cutaneous and psychological
symptoms. Novel approaches include IL-31RA, CGRP, and IL-4Rα blockade, vagal nerve stimulation,
TENS, mindfulness, and bioengineered innervated skin organoids integrated with artificial intelligence
tools.Conclusion: Neuroimmunodermatology redefines the skin as a neuroendocrine-immune organ and
establishes a conceptual framework for precision and integrative medicine. Understanding and
modulating the neuroimmune crosstalk represents a pivotal step toward holistic treatment of chronic
inflammatory dermatoses.
Keywords: neuroimmunology, skin, neuroimmunocutaneous axis, neuropeptides, pruritus
Artículo recibido: 02 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 30 setiembre 2025
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INTRODUCCIÓN
La piel no puede concebirse hoy como un mero órgano de protección pasiva; su función trasciende la
barrera física para integrarse con sistemas inmunológicos, neuroendocrinos y sensoriales. En las últimas
décadas ha emergido el concepto del eje neuroinmunocutáneo (NIC, por neuro-immuno-cutaneous
system), que agrupa las interacciones entre neuronas cutáneas, células inmunes y células
queratinocíticas o dérmicas en un sistema de comunicación multidireccional (1-4)
Desde una perspectiva embriológica, la piel y el sistema nervioso central tienen en común un origen
ectodérmico, lo que facilita que compartan moléculas de señalización y rutas de comunicación
(receptores, neurotransmisores, factores de crecimiento) (5). A nivel funcional, la neuroinmunología
cutánea se fundamenta en los principios de la inmunosensación: las neuronas cutáneas no solo detectan
estímulos nocivos o químicos, sino que también pueden modular respuestas inmunes locales mediante
la liberación de neuropéptidos y neuromediadores (por ejemplo, sustancia P, péptido relacionado con
la calcitonina [CGRP], neuropéptido Y, factores neurotróficos) (6–8).
De forma recíproca, las células inmunes (mastocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos)
expresan receptores para neurotransmisores y responden a señales neuronales mediante la producción
de citoquinas, quimiocinas y mediadores lipidicos, lo que puede influir en la excitabilidad neuronal y
perpetuar circuitos de activación neuroinflamatoria (9–11). Esta bidireccionalidad permite que
estímulos externos (infecciosos, alérgénicos, mecánicos) se traduzcan en respuestas integradas donde
la inflamación cutánea, la sensación (prurito, dolor) y la modulación inmunitaria convergen (12,13).
Un componente estratégico en esta interrelación es el sistema neuroendocrino local de la piel. Se ha
demostrado que la piel posee un microeje corticotropina–cortisol autónomo, capaz de generar
hormonas como CRH (hormona liberadora de corticotropina) y ACTH, además de receptores para
glucocorticoides, catecolaminas y hormonas tiroideas, lo cual añade una capa reguladora propia del
equilibrio entre estrés cutáneo, inflamación e inmunidad (14,15). En situaciones de estrés psicológico
o sistémico, este microeje puede activarse de forma local, amplificando la inflamación a través de la
liberación de sustancia P, factor de crecimiento nervioso (NGF) y mediadores oxidativos (16).
Las bases moleculares de la neuroinmunodermatología también han sido corroboradas mediante
estudios experimentales que demuestran que neuronas sensoriales (especialmente fibras C y Aδ) pueden
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modular respuestas inmunes tipo 17 en la piel al liberar CGRP, y que la ablación de estas fibras altera
la severidad de modelos de psoriasis y dermatitis (7,17). Asimismo, citocinas asociadas al prurito (IL-
4, IL-13, IL-31) actúan directamente sobre receptores neuronales, traduciendo la señal inflamatoria en
sensación de picor (6,12).
Finalmente, el desarrollo de modelos in vitro de piel con innervación integrada y la aplicación de
técnicas “ómicas” (transcriptómica, proteómica, metabolómica) han permitido mapear circuitos
moleculares entre neuronas y células inmunes en condiciones normales y patológicas, consolidando la
piel como un órgano con función sistémica en la comunicación inmunoneuronal (3,19).
Con esta base, el presente trabajo de revisión se propone:
1. Describir los principales mediadores celulares y moleculares del eje neuroinmunocutáneo;
2. Analizar cómo su disfunción contribuye a enfermedades dermatológicas con componente
neurológico o inmunológico;
3. Discutir las implicaciones terapéuticas emergentes que surgen de este enfoque integrador.
METODOLOGÍA
Diseño del estudio
Se realizó una revisión narrativa de la literatura con enfoque sistematizado, orientada a integrar la
evidencia científica actual sobre los mecanismos fisiopatológicos, correlaciones clínicas y abordajes
terapéuticos relacionados con el eje neuroinmunocutáneo (NIC).
El propósito principal fue describir la interrelación entre el sistema nervioso, el sistema inmunitario y
la piel, así como identificar las tendencias emergentes en terapéutica y biotecnología aplicadas al campo
de la neuroinmunodermatología.
Fuentes de información
La búsqueda bibliográfica se efectuó entre enero de 2010 y septiembre de 2025, utilizando las
siguientes bases de datos biomédicas internacionales:
• PubMed/MEDLINE
• Scopus
• Web of Science
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• Embase
• SciELO y RedALyC (para literatura latinoamericana complementaria)
• Además, se incluyeron artículos prepublicados o en prensa provenientes de Nature Portfolio,
Elsevier, Wiley Online Library, Frontiers Media, y SpringerLink, cuando aportaban evidencia
relevante o reciente sobre el tema.
Estrategia de búsqueda
Se aplicaron combinaciones de términos controlados del Medical Subject Headings (MeSH) y sus
equivalentes en español, incluyendo los siguientes descriptores:
“Neuroimmune system”, “neurocutaneous interaction”, “skin innervation”, “cutaneous
neuroinflammation”, “neuropeptides”, “cytokines”, “dermatoneurology”, “psychodermatology”, “TRP
channels”, “mast cells”, “IL-31”, “Substance P”, “CGRP”, “vitiligo”, “psoriasis”, “atopic dermatitis”,
“neuropathic itch”, “skin organoids”, “vagus nerve stimulation”, “mindfulness”, “artificial intelligence
in dermatology”.
Los términos se combinaron mediante operadores booleanos (“AND”, “OR”, “NOT”) y truncamientos
según las recomendaciones de la Cochrane Collaboration.
Criterios de inclusión
Se incluyeron artículos que cumplieron los siguientes criterios:
Estudios originales, revisiones sistemáticas o metaanálisis publicados en inglés o español.
Investigaciones clínicas o experimentales que abordaran interacciones neuroinmunológicas en la piel.
Publicaciones que describieran mecanismos fisiopatológicos, biomarcadores, terapias biológicas,
neuromoduladoras o psiconeuroinmunológicas.
Estudios con diseño preclínico (modelos animales, organoides o cultivos celulares) cuando aportaban
evidencia mecanística relevante.
Criterios de exclusión
Reportes de caso aislados sin sustento fisiopatológico.
Revisiones no estructuradas o artículos de opinión sin evidencia primaria.
Publicaciones duplicadas o no indexadas en bases reconocidas.
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Estudios con poblaciones no humanas sin correlación translacional.
Selección y extracción de la información
Dos revisores independientes realizaron la selección de títulos y resúmenes conforme a los criterios de
inclusión y exclusión.
Posteriormente, los textos completos se examinaron para extraer información sobre:
Mecanismos neuroinmunológicos descritos
Mediadores moleculares (neuropeptidos, citoquinas, hormonas)
Enfermedades representativas (dermatitis atópica, psoriasis, vitiligo, prurito neuropático, síndromes
neurocutáneos)
Estrategias terapéuticas emergentes (biológicos, neuromodulación, intervenciones psicológicas,
inteligencia artificial)
La calidad metodológica de los estudios se evaluó mediante las guías PRISMA 2020 (para revisiones
sistemáticas) y SANRA (para revisiones narrativas estructuradas).
Síntesis de la información
La información se organizó en cinco ejes temáticos principales:
Fisiopatología del eje neuroinmunocutáneo
Enfermedades representativas del NIC
Terapéutica emergente y biotecnológica
Perspectivas neuroendocrinas y psiconeuroinmunológicas
Proyecciones de inteligencia artificial y medicina de precisión dermatológica
El análisis narrativo integró la evidencia básica y clínica mediante un enfoque crítico, resaltando los
mecanismos de comunicación bidireccional entre neuronas, células inmunes y queratinocitos, y su
relación con la expresión clínica de las dermatosis inflamatorias.
Aspectos éticos y declaración de conflicto de interés
Dado que esta revisión se basó en fuentes secundarias de información científica, no requirió aprobación
de comité de ética.
El autor declara ausencia de conflictos de interés económicos o institucionales, y garantiza la citación
fiel y completa de las fuentes según el estilo Vancouver 2024.
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Fisiopatología del eje neuroinmunocutáneo
El eje neuroinmunocutáneo (NIC) constituye una red integrada de comunicación entre el sistema
nervioso periférico, el sistema inmunitario y la piel. Esta interacción es bidireccional y dinámica, y
regula procesos esenciales como la inflamación, la percepción sensorial y la homeostasis epidérmica.
El conocimiento actual demuestra que la piel, por su origen ectodérmico común con el sistema nervioso,
actúa como un auténtico órgano neuroendocrino-inmunológico capaz de producir, liberar y responder
a una gran variedad de neurotransmisores, citoquinas y hormonas (1,2).
La alteración de estos mecanismos puede conducir a estados de inflamación crónica, prurito persistente,
dolor neuropático y disfunción barrera, observados en enfermedades como la psoriasis, la dermatitis
atópica, el vitiligo y los síndromes neurocutáneos (3–5).
Componentes estructurales del eje neuroinmunocutáneo
El NIC está compuesto por tres sistemas interconectados
Fibras nerviosas sensoriales y autónomas, que inervan la epidermis y la dermis y liberan neuropéptidos
proinflamatorios.
Células inmunitarias residentes —mastocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos cutáneos—
que modulan y responden a señales neuronales.
Células estructurales cutáneas, especialmente queratinocitos, que actúan como transductores del
entorno neuroquímico y reguladores de la inmunidad local (6,7).
Estas unidades interactúan mediante mediadores solubles, receptores específicos y canales iónicos que
transforman estímulos ambientales o psicológicos en respuestas biológicas concretas (8,9).
Neuropeptidos y neurotransmisores cutáneos
Las terminaciones nerviosas de la piel liberan neuropeptidos como sustancia P (SP), péptido relacionado
con el gen de la calcitonina (CGRP), péptido intestinal vasoactivo (VIP), somatostatina y neurotensina,
entre otros.
La SP es el principal mediador de la inflamación neurogénica: se une al receptor NK1R presente en
mastocitos, queratinocitos y células endoteliales, estimulando la liberación de histamina, TNF-α, IL-1β
e IL-6, y aumentando la permeabilidad vascular (10–12). Además, la SP induce quimiotaxis de
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linfocitos T y neutrófilos, y su liberación se incrementa durante el estrés psicológico, exacerbando la
inflamación cutánea (13).
El CGRP, por su parte, ejerce una doble función. A nivel microvascular, produce vasodilatación y
aumento del flujo sanguíneo, pero también puede modular la actividad inmunitaria inhibiendo la
producción de IL-12 y TNF-α, y promoviendo un perfil antiinflamatorio tipo M2 en macrófagos (14).
Otros neuropéptidos como VIP y somatostatina ejercen efectos inmunomoduladores al reducir la
liberación de IL-2 e IFN-γ, y al inducir la producción de IL-10, contribuyendo al equilibrio
homeostático cutáneo (15,16).
Asimismo, la piel contiene receptores para neurotransmisores clásicos como acetilcolina, dopamina,
serotonina y noradrenalina, los cuales intervienen en la regulación del crecimiento epidérmico y la
respuesta inflamatoria (17,18).
Los queratinocitos pueden sintetizar acetilcolina y expresar receptores nicotínicos y muscarínicos, lo
que evidencia un sistema colinérgico cutáneo autónomo (19).
Neurotrofinas y plasticidad sensorial
Las neurotrofinas, entre ellas el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF), son secretadas por queratinocitos, fibroblastos y células inmunes. El NGF estimula
el crecimiento axonal y aumenta la expresión de canales iónicos sensibles al calor y al dolor (TRPV1),
contribuyendo a la hiperexcitabilidad neuronal y al prurito (20,21).
En enfermedades inflamatorias cutáneas, los niveles de NGF están significativamente elevados,
correlacionándose con la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas y la intensidad del prurito (22).
Además, el NGF amplifica la liberación de SP y CGRP, creando un circuito autoperpetuante de
neuroinflamación (23).
Receptores neuronales en células inmunes y epiteliales
Las células inmunes cutáneas expresan receptores para los neuropeptidos mencionados, permitiendo la
comunicación directa con el sistema nervioso periférico.
Los mastocitos, por ejemplo, expresan NK1R y MrgprB2, receptores activables por SP y neuroquininas,
cuya estimulación genera degranulación inmediata y liberación de histamina, triptasa, prostaglandinas
y leucotrienos (24,25).
pág. 9525
Las células dendríticas responden a CGRP reduciendo la presentación antigénica y la migración hacia
ganglios linfáticos, mientras que los linfocitos T modulan su producción de citoquinas bajo la influencia
de VIP o dopamina (26,27).
De manera recíproca, las citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-31) liberadas por células
inmunes actúan sobre los receptores neuronales IL-1R, gp130 y OSMR, activando vías intracelulares
de señalización (MAPK, JAK-STAT) que reducen el umbral de activación neuronal y favorecen el
prurito (28,29).
Células estructurales: queratinocitos como sensores neuroinmunes
Lejos de ser un componente pasivo, los queratinocitos desempeñan un papel activo en el NIC. Estas
células producen citoquinas, quimiocinas y neurotrofinas en respuesta a señales neuronales.
La exposición a SP o CGRP induce la liberación de IL-33, TSLP y TNF-α, que activan linfocitos Th2
y mastocitos, iniciando así la cascada inflamatoria (30).
Asimismo, los queratinocitos expresan receptores para adrenalina, acetilcolina y serotonina, modulando
su proliferación y diferenciación según el entorno neuroendocrino (31,32).
Canales iónicos y sensibilización periférica
Los canales TRPV1, TRPA1, Nav1.7 y Nav1.8 presentes en las neuronas cutáneas son esenciales para
la transducción de señales dolorosas y pruriginosas. En la inflamación crónica, las citoquinas IL-1β, IL-
6 y TNF-α inducen su sobreexpresión, generando sensibilización periférica (33).
Los antagonistas de TRPV1 y TRPA1 han mostrado eficacia en modelos experimentales de dermatitis,
reduciendo la liberación de neuropeptidos y la infiltración celular (34,35).
Este mecanismo conecta la inflamación inmunológica con la percepción neurosensorial, explicando el
vínculo entre prurito y exacerbación inflamatoria.
Microeje neuroendocrino cutáneo
La piel reproduce localmente el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA). Los queratinocitos y
melanocitos sintetizan CRH, ACTH, cortisol y β-endorfina, y expresan sus receptores correspondientes
(36,37).
pág. 9526
La activación de este microeje regula la respuesta al estrés oxidativo e inflamatorio: mientras que en
condiciones agudas ejerce un efecto protector antiinflamatorio, su activación crónica se asocia con
exacerbación de dermatosis (38).
Se ha demostrado que la exposición prolongada al estrés psicológico incrementa los niveles cutáneos
de CRH y NGF, aumenta la densidad nerviosa y promueve la liberación de SP, perpetuando la
inflamación (39).
Este fenómeno sustenta la base biológica del impacto del estrés en enfermedades como la dermatitis
atópica y la psoriasis (40,41).
Mastocitos y sinapsis neuroinmunológica
Los mastocitos se encuentran en íntima proximidad con las terminaciones nerviosas, formando
verdaderas “sinapsis neuroinmunológicas”.
Estas estructuras permiten la transmisión bidireccional de señales químicas: la SP activa mastocitos, y
estos liberan mediadores que estimulan nuevamente a las fibras nerviosas, generando un ciclo
amplificador (42,43).
La microscopía confocal ha demostrado un aumento del número de contactos mastocito-nervio en piel
de pacientes con dermatitis atópica, correlacionado con la severidad del prurito (44).
En modelos murinos, la degranulación mastocitaria inducida por estrés depende de CRH y se asocia
con inflamación dérmica mediada por SP (45).
Integración de los circuitos neuroinmunes
El resultado final de estas interacciones es la formación de bucles de retroalimentación positiva que
mantienen la inflamación y la hiperexcitabilidad neuronal (46).
Durante la fase aguda, esta cooperación es beneficiosa: permite la detección rápida de daño o infección.
Sin embargo, en fases crónicas, la activación continua del NIC produce neuroinflamación persistente,
pérdida de la regulación inhibitoria del sistema simpático y daño de la barrera epidérmica (47).
En modelos animales de psoriasis, la denervación cutánea o el bloqueo de SP y CGRP reducen
significativamente el grosor epidérmico y la infiltración linfocitaria (48).
De manera similar, en la dermatitis atópica, el aumento de fibras nerviosas intraepidérmicas positivas
para SP y CGRP se correlaciona directamente con la intensidad del prurito y la liberación de IL-31 (49).
pág. 9527
Estos hallazgos consolidan al NIC como un sistema funcional clave en la fisiopatología de múltiples
dermatosis inflamatorias y neurogénicas.
Implicaciones clínicas: enfermedades representativas del eje neuroinmunocutáneo
El eje neuroinmunocutáneo constituye el sustrato común de múltiples dermatosis y trastornos
neurocutáneos donde convergen inflamación, disfunción autonómica, alteración de la barrera
epidérmica y factores psicofisiológicos. Las interacciones entre fibras nerviosas, células inmunes y
queratinocitos explican fenómenos clínicos característicos como el prurito intenso, la cronificación
inflamatoria, la exacerbación emocional y la refractariedad terapéutica.
A continuación, se analizan las enfermedades más representativas desde una perspectiva
neuroinmunológica.
Dermatitis atópica (DA): paradigma de la neuroinflamación tipo 2
La dermatitis atópica es un modelo paradigmático del funcionamiento anómalo del NIC. En la DA, la
inflamación crónica tipo 2 (IL-4, IL-13, IL-31) interacciona con neuronas sensoriales y queratinocitos,
generando un ciclo prurito–rascado perpetuo (50,51).
Las fibras nerviosas cutáneas presentan una densidad aumentada y una expresión exacerbada de
sustancia P (SP), CGRP y TRPV1, lo que favorece la hiperexcitabilidad neuronal y la transmisión de
prurito neuropático (52).
Paralelamente, la IL-31, secretada por linfocitos Th2 y mastocitos, se une a receptores IL-31RA en las
neuronas sensoriales, induciendo impulsos pruríticos independientes de histamina (53).
La liberación de SP activa mastocitos mediante receptores MrgprB2/NK1, liberando histamina, triptasa
y TNF-α, que sensibilizan aún más las fibras nerviosas y queratinocitos (54,55).
Además, los queratinocitos liberan TSLP, IL-33 y NGF, que amplifican la inflamación tipo 2 e inducen
el crecimiento axonal (56,57).
Desde el punto de vista clínico, esta interconexión explica el prurito refractario a antihistamínicos y la
relación estrecha entre estrés emocional y exacerbaciones (58).
En términos terapéuticos, el bloqueo de la vía IL-4/IL-13 con dupilumab reduce significativamente el
prurito al disminuir la excitabilidad neuronal y la densidad de fibras intraepidérmicas, evidenciando que
el efecto va más allá del control inflamatorio (59).
pág. 9528
También se han ensayado antagonistas de NK1R (como aprepitant y serlopitant) y anticuerpos anti-IL-
31RA (nemolizumab), con beneficios directos sobre el prurito y el sueño (60,61).
Psoriasis: inflamación neurogénica y circuito IL-23/IL-17
La psoriasis representa otro ejemplo de disfunción neuroinmune. Las terminaciones nerviosas dérmicas
liberan SP, CGRP y NGF, que amplifican la señal inflamatoria tipo Th17 al inducir IL-23 e IL-6 en
células dendríticas (62,63).
El estudio seminal de Riol-Blanco et al. (64) demostró que la estimulación nociceptiva por neuronas
sensoriales libera CGRP, lo que favorece la diferenciación Th17 y desencadena inflamación
psoriasiforme.
De forma inversa, la denervación local o bloqueo de SP y CGRP reduce el grosor epidérmico y el
infiltrado linfocitario en modelos murinos, confirmando el papel de la inervación en la perpetuación de
las placas (65).
El estrés psicológico actúa como un potente modulador del eje cutáneo HHA, incrementando la
liberación de CRH y SP, que exacerban las recaídas (66).
Desde el punto de vista clínico, los pacientes con psoriasis presentan hiperreactividad simpática,
disfunción autonómica y mayor susceptibilidad a prurito neuropático, en particular en formas
localizadas (67).
A nivel terapéutico, los bloqueadores de CGRP y los antagonistas de NK1R han mostrado beneficios
experimentales al modular la inflamación neurogénica. Además, intervenciones basadas en mindfulness
y terapia cognitivo-conductual reducen la frecuencia de brotes, probablemente mediante modulación
del eje neuroendocrino (68,69).
Vitiligo: autoinmunidad y toxicidad neurogénica
El vitiligo integra fenómenos autoinmunes y neurogénicos que conducen a la pérdida de melanocitos.
Se ha propuesto que el estrés oxidativo y la liberación excesiva de SP y catecolaminas inducen daño
neuronal y melanocitario (70,71).
Las fibras nerviosas cutáneas en lesiones de vitiligo muestran disminución de CGRP y VIP, junto con
un aumento de SP, lo que altera el equilibrio neuroinmunitario local (72).
pág. 9529
La reducción de CGRP —normalmente protector frente a la apoptosis melanocitaria— permite la
activación de linfocitos CD8+ citotóxicos mediada por IFN-γ y CXCL10 (73).
Por tanto, la pérdida de pigmento no se debe solo a autoinmunidad, sino también a un entorno
neuroquímico hostil que impide la supervivencia melanocitaria (74).
En este contexto, las terapias que modulan el estrés oxidativo (como antioxidantes tópicos o sistémicos)
y los análogos de α-MSH muestran potencial para restablecer la comunicación neuroendocrina cutánea
(75).
Prurito neuropático y disestesias cutáneas
El prurito neuropático resulta de lesiones o disfunciones en vías sensoriales periféricas o centrales que
alteran la percepción de estímulos no nocivos como pruriginosos (76).
En este contexto, la neuroinflamación periférica induce la liberación de NGF, IL-31 y SP, que
sensibilizan las fibras C y Aδ, generando descargas espontáneas (77).
A diferencia del prurito histaminérgico, el neuropático no responde a antihistamínicos y se asocia a
disestesias, hiperalgesia y dolor urente (78).
Ejemplos clínicos incluyen la neuralgia posherpética, el prurito braquiorradial y el prurito notalgia, en
los cuales se han identificado aumentos de SP y densidad nerviosa anómala (79,80).
El tratamiento requiere estrategias multimodales: gabapentinoides, inhibidores de recaptación de
serotonina y noradrenalina, capsaicina tópica de alta concentración y neuromodulación eléctrica
transcutánea (81,82).
En casos refractarios, la estimulación magnética transcraneal ha mostrado beneficios al reorganizar las
vías somatosensoriales (83).
Trastornos psicodermatológicos: interfaz entre mente, piel y sistema nervioso
Los trastornos psicodermatológicos, como la tricotilomanía, la dermatitis artefacta, la dismorfofobia y
la excoriación neurótica, representan manifestaciones extremas de la interacción mente-piel.
El eje HHA-cutáneo actúa como mediador del estrés crónico, con aumento de CRH, SP y NGF, lo que
provoca vasodilatación, prurito y disfunción de la barrera epidérmica (84).
La piel responde al estrés psicológico como si enfrentara una agresión inmunológica: se activan
mastocitos, se liberan citoquinas y se altera la diferenciación queratinocitaria (85).
pág. 9530
La terapia cognitivo-conductual, la reducción del estrés basada en mindfulness y la
biorretroalimentación han mostrado beneficios comparables a los fármacos ansiolíticos en el control de
la dermatitis psicógena, al modular la hiperactivación del eje neuroendocrino (86,87).
Este enfoque confirma que el manejo del paciente con enfermedades neurocutáneas requiere integrar la
dimensión psicológica como parte de la fisiopatología y no solo como un desencadenante externo.
Síndromes neurocutáneos genéticos: disfunción estructural del eje
Los síndromes neurocutáneos clásicos, como la neurofibromatosis tipo 1, la esclerosis tuberosa y el
síndrome de Sturge-Weber, ejemplifican defectos genéticos del desarrollo ectodérmico que afectan
simultáneamente al sistema nervioso y la piel (88).
En la neurofibromatosis, la mutación del gen NF1 produce una hiperactivación de la vía RAS-MAPK
y alteraciones de la señalización neuronal, lo que se traduce en proliferación aberrante de células de
Schwann y mastocitos (89).
Este entorno neuroinflamatorio perpetúa el crecimiento tumoral y las alteraciones pigmentarias,
consolidando la idea de que la comunicación neuroinmune es esencial para el control del microambiente
cutáneo (90).
Conclusión integradora
Las enfermedades mediadas por el eje neuroinmunocutáneo comparten un denominador
fisiopatológico: la pérdida de control homeostático entre la señal neuronal, la respuesta inmune y la
función barrera.
La comprensión de este eje ha permitido el desarrollo de terapias biológicas selectivas (anti-IL-4/IL-
13, anti-IL-31, anti-IL-17, anti-CGRP) y de estrategias neuromoduladoras que van más allá del control
sintomático, apuntando a la raíz neuroinmunológica del proceso.
El futuro de la dermatología neuroinmunológica radica en integrar biomarcadores de excitabilidad
neuronal, perfiles transcriptómicos cutáneos y herramientas de neuroimagen funcional, para lograr un
enfoque verdaderamente personalizado.
Terapéutica emergente en neuroinmunodermatología
La comprensión del eje neuroinmunocutáneo (NIC) como unidad funcional ha impulsado el desarrollo
de intervenciones terapéuticas que modulan tanto las vías inflamatorias clásicas como las señales
pág. 9531
neuronales implicadas en la sensibilización periférica y central. Los tratamientos emergentes apuntan
no solo a controlar la inflamación visible, sino también a restaurar la homeostasis neuroinmunológica
cutánea, reduciendo el prurito, el dolor y la disfunción barrera (91–93).
Bloqueo selectivo de citoquinas y mediadores neuroinmunes
El advenimiento de los anticuerpos monoclonales ha revolucionado el manejo de las dermatosis
inflamatorias con participación neuroinmunológica.
Antagonistas de IL-4Rα (dupilumab, lebrikizumab, tralokinumab): inhiben la señalización de IL-4 e IL-
13, reduciendo la excitabilidad neuronal y la densidad de fibras sensoriales intraepidérmicas, con
mejoras sustanciales en el prurito y la calidad del sueño en dermatitis atópica (94,95).
Bloqueo de IL-31/IL-31RA (nemolizumab): actúa directamente sobre las neuronas pruritógenas,
disminuyendo la descarga eléctrica espontánea y el rascado compulsivo (96).
Inhibidores de IL-17, IL-23 y TNF-α (secukinumab, guselkumab, adalimumab): además de controlar la
inflamación, reducen los niveles de CGRP y sustancia P, sugiriendo un efecto neuromodulador indirecto
en la psoriasis (97–99).
De manera complementaria, los bloqueadores del receptor NK1 (aprepitant, serlopitant) interrumpen la
acción de la sustancia P sobre mastocitos y queratinocitos, y han mostrado eficacia en prurito crónico
refractario, dermatosis urticariformes y prurito oncológico (100–102).
Moduladores de la transmisión neuronal y canales iónicos
El control de la hiperexcitabilidad neuronal se ha convertido en un objetivo terapéutico clave en la
neuroinmunodermatología.
Los gabapentinoides (gabapentina, pregabalina) actúan sobre los canales de calcio dependientes de
voltaje, disminuyendo la liberación de SP y glutamato, y se recomiendan como coadyuvantes en prurito
neuropático o urémico (103,104).
Asimismo, la capsaicina tópica de alta concentración (8%), al inducir desensibilización de TRPV1 y
depleción de SP, es efectiva en neuropatías postherpéticas y pruritos localizados resistentes (105).
Nuevos compuestos antagonistas de TRPV1 y TRPA1 (como GRC-6211 y HC-030031) se encuentran
en fase experimental con resultados prometedores en dermatitis y dolor neuropático (106,107).
pág. 9532
El desarrollo de moduladores del sistema endocannabinoide cutáneo (agonistas CB2 y moduladores
FAAH) representa otra vía innovadora: mejoran la barrera epidérmica y reducen el prurito mediado por
IL-31 y TRPV1 (108).
Regulación del microeje neuroendocrino y manejo del estrés cutáneo
La evidencia creciente del papel del eje hipotalámico-hipofisario-cutáneo (HHA) ha motivado
estrategias terapéuticas dirigidas a restaurar su equilibrio.
El uso de análogos de α-MSH (afamelanotide) ha demostrado propiedades antiinflamatorias,
antioxidantes y moduladoras de la pigmentación, útiles en vitiligo, lupus cutáneo y fotodermatosis
(109,110).
Los moduladores de CRH y antagonistas de su receptor (antalarmina) se están evaluando para reducir
la liberación de SP, la activación mastocitaria y la vasodilatación inducida por estrés (111).
En modelos de psoriasis y dermatitis, el bloqueo de CRHR1 cutáneo disminuye la inflamación inducida
por estrés y la producción local de IL-6 y TNF-α (112).
Complementariamente, las intervenciones psicobiológicas —como mindfulness, biofeedback y terapia
cognitivo-conductual— regulan la actividad simpática y reducen los niveles de cortisol y CRH,
mejorando el control clínico y la adherencia terapéutica (113,114).
Neuromodulación periférica y central
La neuromodulación aplicada a dermatología se perfila como una frontera emergente.
La estimulación eléctrica transcutánea (TENS) disminuye la transmisión nociceptiva y prurítica al
inhibir la entrada aferente de fibras C, con beneficios documentados en prurito neuropático y liquen
simple crónico (115).
La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) y la estimulación directa transcraneal (tDCS)
modulan las redes somatosensoriales y de recompensa cerebral, reduciendo la percepción del prurito y
el impulso de rascado (116).
En modelos animales, la estimulación vagal ejerce efectos antiinflamatorios al activar el “reflejo
colinérgico antiinflamatorio”, reduciendo la liberación de TNF-α y normalizando la excitabilidad
neuronal (117,118).
pág. 9533
Estas estrategias no farmacológicas abren la posibilidad de tratamientos combinados neuro-inmuno-
conductuales que aborden simultáneamente la disfunción periférica y central.
Terapias regenerativas y aproximaciones futuras
El progreso de la biotecnología permite hoy intervenir sobre la red neurocutánea con precisión
sin precedentes
Los organoides de piel con inervación integrada, derivados de células madre pluripotentes, constituyen
un modelo ideal para probar fármacos y estudiar la regeneración neuronal-cutánea (119).
Las terapias génicas y de ARN dirigidas contra receptores neuronales (TRPV1, IL-31RA) y mediadores
inflamatorios representan una vía emergente para el control selectivo del prurito crónico (120).
Finalmente, los biosensores cutáneos inteligentes y los sistemas de neurofeedback digital permiten
cuantificar la excitabilidad neurocutánea y adaptar el tratamiento en tiempo real, abriendo paso a la
dermatología de precisión (121,122).
CONCLUSIÓN
La terapéutica emergente en neuroinmunodermatología marca un cambio de paradigma: del tratamiento
exclusivamente inflamatorio a la modulación neuroinmunológica integral.
El futuro inmediato apunta a terapias combinadas —biológicas, neuromoduladoras y
psicoinmunológicas— que no solo atenúen la inflamación, sino que restauren el equilibrio del eje
mente-piel-inmunidad.
Comprender y tratar la piel como un órgano sensorial-inmunológico integrado redefine las fronteras de
la dermatología moderna.
Perspectivas futuras en neuroinmunodermatología
El desarrollo de la neuroinmunodermatología se encuentra en un punto de convergencia entre la biología
molecular, la neurociencia y la medicina de sistemas. La comprensión de la piel como un órgano
sensorial e inmunorregulador redefine la práctica clínica, ampliando el horizonte diagnóstico y
terapéutico. Las futuras líneas de investigación apuntan hacia una medicina dermatológica más
integradora, personalizada y digitalmente asistida (123–125).
Biomarcadores neuroinmunes y medicina de precisión
pág. 9534
Una de las principales proyecciones del campo es la identificación de biomarcadores
neuroinmunológicos que permitan estratificar a los pacientes según su perfil inflamatorio,
neurosensorial y endocrino.
Los avances en transcriptómica, proteómica y metabolómica cutánea han revelado patrones de
expresión específicos en dermatitis atópica, psoriasis y prurito neuropático, relacionados con la
activación neuronal y la liberación de citoquinas como IL-31, IL-33 y TSLP (126,127).
La integración de estos datos mediante algoritmos de inteligencia artificial (IA) permitirá diseñar
modelos predictivos de respuesta terapéutica, diferenciando fenotipos dominados por inflamación
inmunológica frente a aquellos con predominio neurogénico o psiconeuroendocrino (128).
El desarrollo de paneles multiómicos cutáneos y la aplicación de IA explicable en dermatología podrían
facilitar decisiones terapéuticas individualizadas, reduciendo el ensayo-error característico de las
terapias actuales (129).
Neuroimagen funcional y conectómica cutánea
Las técnicas de neuroimagen funcional —como la resonancia magnética funcional (fMRI), la
magnetoencefalografía (MEG) y la tomografía por emisión de positrones (PET)— se están aplicando
para estudiar la representación cortical del prurito y el dolor cutáneo (130,131).
Los resultados demuestran que el rascado activa regiones cerebrales asociadas al sistema límbico y de
recompensa, confirmando que el prurito crónico tiene componentes afectivos y adictivos (132).
En paralelo, la microscopía de excitación multifotónica y los organoides de piel con inervación humana
permiten visualizar la sinapsis neurocutánea en tiempo real, facilitando el estudio de la plasticidad
neuronal periférica (133,134).
Estas herramientas son esenciales para comprender cómo las intervenciones terapéuticas (fármacos,
mindfulness, neuromodulación) reorganizan la conectividad entre el sistema nervioso y la piel.
Ingeniería bioelectrónica y dispositivos inteligentes
La revolución de la bioelectrónica cutánea abre una nueva era en la monitorización y tratamiento de
enfermedades neurocutáneas.
pág. 9535
Los biosensores portátiles capaces de registrar potenciales eléctricos, temperatura, conductancia y
liberación de mediadores inflamatorios cutáneos permitirán correlacionar en tiempo real la actividad
neuronal periférica con los síntomas subjetivos (135).
Prototipos recientes de “piel electrónica” integran microelectrodos y microfluídica para detectar SP,
CGRP y citoquinas locales, ofreciendo la posibilidad de ajustar la dosis de tratamiento de manera
automatizada (136).
Asimismo, la neuromodulación bioelectrónica personalizada —mediante dispositivos implantables o
transcutáneos— podría convertirse en una alternativa para el control de pruritos refractarios,
neuropatías sensoriales y dermatosis inflamatorias crónicas (137).
Psiconeuroinmunología y salud mental en dermatología
El impacto del estrés psicológico y la regulación emocional sobre el eje neuroinmunocutáneo seguirá
siendo un campo prioritario.
La integración de la psicodermatología con neuroimagen funcional y biomarcadores endocrinos
permitirá caracterizar cómo los estados afectivos modulan la inflamación y la respuesta terapéutica
(138).
Ensayos controlados recientes han demostrado que las intervenciones basadas en mindfulness, terapia
cognitivo-conductual y biofeedback reducen los niveles séricos de IL-6 y CRH, y mejoran
significativamente la severidad de la dermatitis atópica y la psoriasis (139,140).
En el futuro, se espera que estas estrategias sean incorporadas como coadyuvantes estandarizados en
guías clínicas, junto con terapias biológicas y neuromoduladoras.
Terapias combinadas e integración con IA clínica
El abordaje futuro de las enfermedades neurocutáneas tenderá hacia protocolos combinados que
integren
• Biológicos dirigidos a citoquinas o neuropeptidos específicos.
• Neuromoduladores periféricos o centrales.
• Intervenciones psicoinmunológicas.
• Monitoreo digital con IA.
pág. 9536
Los sistemas de IA clínica integrativa ya son capaces de analizar datos clínicos, cutáneos y psicológicos
para proponer estrategias personalizadas, predecir recaídas o ajustar el tratamiento de manera adaptativa
(141,142).
La convergencia entre neurociencia computacional y dermatología digital permitirá identificar subtipos
clínicos de prurito, dolor o inflamación neurogénica basados en patrones neurobiológicos más que en
diagnósticos clínicos tradicionales (143).
Desafíos éticos y de translación
La expansión de la neuroinmunodermatología plantea desafíos éticos significativos.
El uso de IA para el análisis de datos biológicos y conductuales exige garantizar la privacidad
neurocutánea y la regulación de algoritmos que procesen señales neuronales o emocionales (144).
En el ámbito experimental, la validación de modelos in vitro de piel innervada requerirá normativas de
bioseguridad específicas, al integrar componentes neurales humanos (145).
Finalmente, la translación de los hallazgos básicos a la práctica clínica demanda la creación de redes
interdisciplinarias entre dermatólogos, neurólogos, psiquiatras, inmunólogos e ingenieros biomédicos,
consolidando una verdadera medicina neurocutánea (146).
Conclusión general
El futuro de la neuroinmunodermatología está marcado por la integración de tres dimensiones:
Molecular y celular, con terapias dirigidas a citoquinas y neuropeptidos.
Neural y funcional, con neuromodulación y bioelectrónica cutánea.
Psicoemocional y digital, con IA, mindfulness y neurofeedback.
Comprender la piel como un órgano sensorial inmunológicamente activo redefine la frontera entre
neurología, inmunología y dermatología, abriendo el camino hacia una dermatología de precisión
neuroinmunológica, capaz de personalizar tratamientos, prevenir recaídas y restablecer el equilibrio
mente-piel-sistema inmune.
CONCLUSIONES
La neuroinmunodermatología emerge como un campo de convergencia entre la neurología, la
inmunología y la dermatología, que redefine la comprensión de la piel como un órgano neuroendocrino
e inmunológicamente activo. El reconocimiento del eje neuroinmunocutáneo (NIC) como red funcional
pág. 9537
interdependiente permite explicar fenómenos clínicos hasta ahora fragmentados, como el prurito
refractario, la inflamación crónica, las exacerbaciones inducidas por estrés y la coexistencia de síntomas
cutáneos y emocionales.
Desde la perspectiva fisiopatológica, la interacción bidireccional entre fibras nerviosas, células inmunes
y queratinocitos constituye la base de múltiples enfermedades inflamatorias y autoinmunes de la piel.
Mediadores como la sustancia P, CGRP, IL-31, TSLP, NGF y CRH conforman una red de
retroalimentación positiva que perpetúa la inflamación y la disfunción sensorial. Este conocimiento ha
permitido la identificación de dianas terapéuticas específicas, cuyo bloqueo ofrece resultados clínicos
significativos en patologías como la dermatitis atópica, la psoriasis, el vitiligo y el prurito neuropático
(147,148).
En el ámbito terapéutico, los avances en biológicos, neuromoduladores y moduladores del eje
neuroendocrino marcan el inicio de una medicina verdaderamente integradora. La eficacia de los
anticuerpos anti-IL-31RA, anti-IL-4Rα y anti-CGRP confirma que la regulación neuroinmunológica es
tan relevante como la inmunomodulación clásica. A ello se suman las nuevas estrategias
bioelectrónicas, como la estimulación vagal o la neuromodulación cortical, que expanden las fronteras
terapéuticas hacia el control funcional del sistema nervioso periférico y central.
Por otra parte, la incorporación de inteligencia artificial (IA) y herramientas multiómicas está
permitiendo perfilar subtipos de enfermedades neurocutáneas basados en patrones moleculares y de
conectividad neuronal, dando origen a la dermatología de precisión neuroinmunológica. Estos avances
tecnológicos, junto con el desarrollo de organoides de piel innervada y biosensores portátiles, permitirán
monitorizar la interacción neuroinmune en tiempo real, optimizando los tratamientos de forma
personalizada (149–151).
Sin embargo, el progreso de la neuroinmunodermatología también plantea desafíos éticos, educativos
y de implementación clínica. Será esencial promover equipos multidisciplinarios que integren
dermatólogos, neurólogos, psiquiatras, inmunólogos, bioingenieros y expertos en IA, para asegurar la
correcta translación del conocimiento experimental a la práctica médica. Del mismo modo, se requerirá
establecer normativas éticas y de privacidad neurocutánea, que garanticen la protección de datos
sensoriales y emocionales derivados de nuevas tecnologías diagnósticas (152,153).
pág. 9538
En conclusión, la neuroinmunodermatología simboliza un nuevo paradigma médico, donde la piel es
entendida como una interfaz viva entre el sistema nervioso, el inmunológico y el psicológico. Este
enfoque integrador abre el camino hacia una medicina más humana, personalizada y preventiva, capaz
de restaurar la homeostasis del eje mente-piel-sistema inmune y mejorar de manera sustancial la calidad
de vida de los pacientes.
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