Natália Barth[1]
Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues[2]
deabreu.fabiano@gmail.com
RESUMO
Aumento de minerais, metabólitos ou medicamentos
pode causar danos as vezes
irreversíveis no corpo. No caso da hemocromatose hereditária há o
aumento da absorção do ferro, mineral que se acumula em diversos órgãos do
corpo. Já a deficiência de G6PD é um distúrbio do
metabolismo eritrocitário que ocasiona em diminuição da vida útil destas
células, ocasionando importantes crises de hemólise. A seguir são abordados
fatores importantes destas duas patologias.
Palavras chave: hemocrotose. deficiencia de G6PD.
Hereditary
hemochromatosis and G6PD deficiency
ABSTRACT
Increases in minerals, metabolites, or medications can cause sometimes
irreversible damage to the body. In the case of hereditary hemochromatosis,
there is an increase in the absorption of iron, a mineral that accumulates in
several organs of the body. G6PD deficiency, on the other hand, is a disorder
of erythrocyte metabolism that causes a decrease in the life span of these
cells, leading to important hemolysis crises. Important factors of these two
pathologies are discussed below.
Key words: hemochrotosis;
G6PD; deficiency.
Artículo
recibido: 03 marzo 2022
Aceptado para
publicación: 20 marzo 2022
Correspondencia: deabreu.fabiano@gmail.com
Conflictos de Interés: Ninguna que declarar
INTRODUÇÃO
A hemocromatose hereditária é uma desordem que faz com que o
corpo absorva demasiado ferro da dieta. O excesso de ferro é armazenado nos
tecidos e órgãos do corpo, particularmente na pele, coração, fígado, pâncreas, e articulações. Como os seres humanos não podem
aumentar a excreção de ferro, o excesso de ferro pode sobrecarregar e
eventualmente danificar tecidos e órgãos. Por esta razão, a hemocromatose
hereditária é também chamada uma desordem de sobrecarga de ferro.
Os
sintomas iniciais de hemocromatose hereditária podem
incluir cansaço extremo (fadiga), dores articulares, dores abdominais, perda de
peso, e perda de desejo sexual. medida que a condição
se agrava, os indivíduos afectados podem desenvolver
artrite, doença hepática (cirrose) ou cancro do fígado, diabetes, anomalias
cardíacas, ou descoloração da pele. O aparecimento e a gravidade dos sintomas
podem ser afectados por factores
ambientais e de estilo de vida, tais como a quantidade de ferro na dieta, o
consumo de álcool e infecções.
Hemocromatose hereditária (HH)
Hemocromatose hereditária é um distúrbio da absorção do ferro, muito comum em
caucasianos. Caracteriza-se pelo aumento da absorção e armazenamento do ferro,
resultando em danos em diversos órgãos do corpo. O primeiro gene dito como
candidato de mutação responsável pela HH foi o HFE, no entanto atualmente
sabe-se que a hemocromatose clássica (tipo 1) é
associada a mutação neste gene, mas existem outros 4 principais tipos da doença
não ligadas a este gene: tipo 2A, 2B, 3 e 4 (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
HEPATOLOGIA, 2021).
Diagnóstico
O diagnóstico compreende avaliação
laboratorial, histopatológica e molecular quando possível. Dosagens
consecutivas de Saturação da Transferrina, com
valores acima de 45% para ambos os gêneros, e da Ferritina
Sérica acima de 200 ng/ml nas mulheres e 300 ng/ml nos homens, são grandes indicativos para uma
investigação mais aprofundada. A saturação da transferrina
persistentemente elevada é o parâmetro laboratorial mais importante e precoce
para o diagnóstico da HH, enquanto que a ferritina sérica
constantemente elevada, está associada à presença de sintomas e sinais clínicos
relacionados à sobrecarga de ferro (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA, 2021).
Até os
anos 1990, o diagnóstico de HH baseava-se principalmente na confirmação
histológica de sobrecarga de ferro. Deste modo, preconizava-se a realização de
biópsia hepática como parte integrante da investigação do paciente com suspeita
de hemocromatose ou de flebotomia quantitativa, nos
casos em que a biópsia hepática era contraindicada (IGLESIAS, DUARTE, MIRANDA,
et al, 2018).
A
biópsia hepática é considerada o melhor método para o diagnóstico de sobrecarga
de ferro, pois possibilita além da demonstração histoquímica e/ou dosagem do
aumento de ferro no tecido hepático, a avaliação do grau de lesão hepática,
quando presente. A biópsia hepática é o único método confiável para estabelecer
ou excluir a presença de cirrose hepática que está diretamente relacionada ao
prognóstico e ao risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular
(IGLESIAS, DUARTE, MIRANDA, et al, 2018).
Principais mutações relacionadas à
HH
§ HH tipo 1 –
mutações relacionadas ao gene HFE: C282Y, H63D, S65C, V53M, V59M, H63H, Q127H,
Q283P, P168X, E168Q, E168X e W169X (FEDER et al., 1996).
§ HH tipo 2A – mutações relacionadas ao gene HJV ou HFE2: G320V, R326X, I222N,
I281T, C80R, L101P e a deleção de 4pb do nucleotídeo 980 (PAPANIKOLAOU et al., 2004).
§ HH tipo 2B – mutações relacionadas ao gene HAMP: 93delG, HAMP R56X e HAMP G71D
(SANTOS et al., 2009)
§ HH tipo 3 –
mutações relacionadas ao gene TFR2: Y250X, E60X, M172K, R455Q e Q690P (HOFMANN et al., 2002).
§ HH tipo 4 –
mutações relacionadas ao gene SLC40A1: N144H, A77D, V162X, D157G, Q182H, G323V,
D181V, G80V e G267D (CEMONESI et
al., 2005).
Prevalência da HH na população
brasileira
A
prevalência da HH no Brasil é desconhecida, entretanto em trabalhos realizados
em regiões do sudeste do País a prevalência de heterozigotos para C282Y foi de
1,2-2,8% e para H63D de 31,1-32,6% (IGLESIAS, DUARTE, MIRANDA, et al, 2018).
Eritroenzimopatias
As eritroenzimopatias são distúrbios do metabolismo
eritrocitário que causam encurtamento da vida dessas células comprometendo sua
forma e função. São conhecidas por provocar hemólise pela alteração do
metabolismo energético no interior das hemácias (RICHARDSON, O'MALLEY, 2021).
Tratamento
O
tratamento da hemocromatose pode incluir a redução
dos níveis de ferro através da remoção do sangue (flebotomia), terapia de quelação do ferro, alterações dietéticas, e tratamento de
complicações da doença. O objectivo do tratamento é
reduzir a quantidade de ferro no corpo para níveis normais, prevenir ou
retardar a danificação dos órgãos por excesso de ferro, e manter quantidades
normais de ferro durante toda a vida útil.
A
flebotomia ajuda a remover o excesso de ferro do corpo. A maioria das pessoas
começa o tratamento com flebotomia terapêutica semanal, embora por vezes o tratamento
seja inicialmente duas vezes por semana se os níveis de ferro forem muito
elevados. A flebotomia de manutenção envolve normalmente tratamento a cada 2-4
meses [6] A terapia de quelação do ferro pode ser
recomendada para algumas pessoas com hemocromatose,
se tiverem outros problemas de saúde. Isto envolve a remoção do excesso de
ferro usando medicamentos .
As
recomendações dietéticas para pessoas com hemocromatose
podem incluir evitar álcool e carne vermelha. As pessoas com hemocromatose não são recomendadas a tomar suplementos de
ferro ou vitamina C.
Importância da G6PD no processo glicolítico
Ela
impede o estresse oxidativo dentro da célula à medida
que faz a manutenção dos níveis de glutationa
reduzida. A G6PD age sobre o substrato glicose-6-fosfato, gerando NADPH que age
como cofator da glutationa-redutase na geração de glutationa reduzida. A glutationa
reduzida detoxifica o peróxido de hidrogênio,
mantendo a célula protegida. Na deficiência desta enzima a hemoglobina pode se
tornar oxidada, se desnaturar e formar corpúsculos de Heinz lesando a membrana
eritrocitária (SILVA et al., 2006).
Principais mutações responsáveis
pela deficiência de G6PD
Há mais
de 400 mutações descritas. A mutação G202A é a mais freqüente
entre os indivíduos que apresentam deficiência da G6PD. Também são bastante
investigadas as mutações A376G e C563T, Variante
Mediterrâneo (C188T), Variante A (A68G e também G202A) (RICHARDSON, O'MALLEY,
2021).
Diagnóstico molecular da deficiência de G6PD
A
dosagem da enzima no sangue de uma pessoa portadora poderá apresentar-se normal durante uma crise hemolítica aguda desencadeada por
drogas oxidantes ou estresse, uma vez que a hemólise estimula o aumento da
produção de hemácias e as hemácias novas possuem atividade enzimática maior do
que as mais velhas, o que pode gerar um resultado falso-negativo para
a Deficiência de G6PD (VICK, 2021).
Normalmente
o quadro clínico ligado à hemólise aparece de 1 a 3 dias após o contato com os
fatores desencadeantes, com icterícia, hemoglobinúria, palidez, entre outros
sintomas, com intensidade e gravidade variáveis, em relação direta com a
variação enzimática apresentada (VICK, 2021).
O teste
genético é indicado para confirmar a suspeita de deficiência de G6PD levantada
pela Triagem Neonatal (realizado no teste do Pezinho), assim como, para avaliar
a possibilidade de mulheres heterozigotas transmitirem a mutação para filhos do
sexo masculino e identificar casos de mutação já identificada na família (VICK,
2020).
Mutação G202A => variante A- ou G6PD*A–
A
variante G6PD A- é resultado da mutação (G → A) na posição 202 do gene
G6PD é a mais frequente entre os indivíduos que apresentam deficiência de G6PD.
Assim, a ausência da mutação estudada não exclui a presença de outras mutações
na mesma região. Em pacientes com a variante A-, a meia-vida da enzima é
reduzida de 60 para cerca de 13 dias, levando a níveis de atividade
insuficientes para proteção das hemácias em 50 a 60 dias depois da liberação
destas para a circulação periférica. Esta variante é responsável pelas formas
mais brandas da G6PD, uma vez que apenas hemácias com mais de 50 a 60 dias são hemolisadas durante crises oxidativas,
poupando as mais novas (RICHARDSON, O'MALLEY, 2021).
Mutação A376G => variante A+ ou G6PD*A+
A
variante G6PD A+ é resultado da mutação (A → G) na posição 376 do gene
G6PD. Pacientes que apresentam apenas esta mutação tem a enzima G6PD com
atividade funcional normal, sendo esta considerada apenas uma variação da
normalidade. Porém, a presença desta mutação, associada à mutação G202A resulta
na forma clínica G6PD*A- (JAmWAL, et al, 2020).
Mutação C563T => variante B- ou G6PD*Mediterrâneo
A
variante B- ou alelo G6PD*Mediterrâneo é decorrente da mutação (C → T) na
posição 573 do gene G6PD. Este alelo é um dos tipos polimórficos mais graves da
deficiência, sendo encontrado em uma ampla área geográfica, abrangendo muitos
grupos étnicos. Em pacientes com a variante mediterrânea, a atividade da G6PD é
reduzida desde a formação das hemácias, levando a níveis insuficientes para a
proteção contra oxidação em 5 a 10 dias. Desta forma, durante as crises
hemolíticas, tanto as hemácias mais novas quanto as mais velhas são afetadas,
levando a um quadro mais grave (JAmWAL, et al, 2020).
Relação do ferro com a neurodegeneração
O
acumular de ferro pode causar danos neuronais a regiões cerebrais sensíveis ao
ferro. A neurodegeneração com acúmulo de ferro no
cérebro reflete um grupo de distúrbios causados pela sobrecarga de ferro nos
gânglios basais. Níveis elevados de ferro e desencadeadores patogênicos
relacionados ao ferro também têm sido implicados em doenças neurodegenerativas
esporádicas, incluindo a doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD) e
atrofia do sistema múltiplo (MSA). A dishomeostase
induzida pelo ferro dentro de regiões cerebrais vulneráveis ainda é
insuficientemente compreendida. Aqui, resumimos os modos de ação pelos quais o
ferro pode atuar como gatilho primário ou secundário de doenças em distúrbios neurodegenerativos. Além disso, as opções de tratamento
disponíveis visando a desregulação do ferro no cérebro e o uso do ferro como biomarcador em estágios pródigos são discutidas
criticamente para abordar a questão da causa ou consequência.
O ferro
tem uma relação muito importante com a patogênese dos mecanismos da neurodegeneração. A sua absorção dá-se no duodeno,preferencialmente
a partir do ferro reduzido. A quantidade de ferro absorvida é regulada de
acordo com as necessidades do organismo. O aumento do ferro cerebral com a
idade ocorre em concentrações diferentes conforme a região do sistema nervoso
central (SNC). Uma exemplo claro de neurodegeneração
pode basear-se nas principais alterações neuropatológicas, ou seja, quando
estão presentes
componentes protéicos anormais que se
acumulam no cérebro, levando à perda neuronal, dependentes da idade.
CONCLUSÃO
O ferro
é um metal fundamental para a homeostase do organismo; porém, quando em
excesso, passa a desencadear reações adversas e perigosas.
Como
podemos observar ao longo do artigo, o aumento de minerais, metabólitos ou
medicamentos pode causar danos as vezes irreversíveis
no corpo. A hemocromatose hereditária, desordem
tratada em artigo, faz
com que o corpo absorva demasiado ferro da dieta. O excesso de ferro é
armazenado nos tecidos e órgãos do corpo, particularmente na pele, coração,
fígado, pâncreas, e articulações. Como os seres
humanos não podem aumentar a excreção de ferro, o excesso de ferro pode
sobrecarregar e eventualmente danificar tecidos e órgãos.
No que
diz respeito à neurodegeneração, esta pode estar
associada numa última instancia a um desequilíbrio entre a formação de radicais
livres e as enzimas que defendem o organismo dos seus danos leva à oxidação de
elementos celulares que são fundamentais para um funcionamento normal, levando
a alterações na conformação de proteínas e aumento de sua agregabilidade,
à formação de fibrilas.
REFERÊNCIAS
IGLESIAS,
Cassia P. K.; DUARTE, Paulo Vinicios F.; MIRANDA,
Jacqueline S. S. M et al. Hemocromatose: Uma Causa
Reversível de Insuficiência Cardíaca. International Journal of Cardiovascular Sciences. Vol 31. 3 ed; 308-311, 2018.
JAmWAL, M.; et al. Laboratory Approach to Hemolytic
Anemia. Indian J Pediatr. 87. 1; 66-74, 2020
Ndayisaba A, Kaindlstorfer C, Wenning GK. Iron in Neurodegeneration - Cause or
Consequence? Front Neurosci. 2019 Mar 1;13:180. doi:
10.3389/fnins.2019.00180. PMID: 30881284; PMCID: PMC6405645.
Richardson,
S. R.; O'malley, G. F. In: Statpearls
[Internet]. Treasure Island (Fl): Statpearls
Publishing. Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase Deficiency..
2021. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470315/>. Acesso em 13 Out 2021.
Sociedade Brasileira De Hepatologia. Hemocromatose hereditária: muito além
do hfe. Disponível em: <https://sbhepatologia.org.br/fasciculos/26.pdf>.
Acesso em 10 Fev 2021.
VICK,
Dan J. Evaluation of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) status in US
military and VA patients with COVID-19 infection. BMJ Mil Health. 167. 2; 144,
2021.
VICK,
D. J . Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency
and COVID-19 Infection. Mayo Clin Proc. 95. 8;
1803-1804, 2020.
[1] Biomédica Auditora Interna NBR ISO 9001:2015 e NBR ISO/IEC 17025:2017
Docente e tutora
de cursos de graduação e pós-graduação EAD e presencial. Doze anos de experiência como plantonista em
todos os setores do laboratório de análises clínicas. Responsável técnica do setor de Microbiologia e Controle de Qualidade. Implantação de
novas metodologias, validação, criação de POPs e treinamento de equipes.
Garantia da qualidade na indústria alimentícia e farmacêutica. mestre em ciências médicas e pós-graduada em biologia molecular, docência
e acreditação hospitalar.
[2] Prof. Dr. Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues é PhD, neurocientista, mestre
em psicologia, biólogo, historiador, antropólogo, com formações também em neuropsicologia, neurolinguística, inteligência artificial, neurociência
aplicada à aprendizagem, filosofia, jornalismo, programação em python e
formação profissional em nutrição clínica - Diretor do Centro de Pesquisas e
Análises Heráclito; Chefe do
Departamento de Ciências e Tecnologia da Logos University International,
Professor e investigador na Universidad Santander de México; Membro da SFN - Society for Neuroscience, Membro
ativo Redilat.
Estudo com apoio
do Centro de Pesquisas e Análises Heráclito, Logos University International e
Universidad Santander.