Nat�lia Barth[1]
Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues[2]
RESUMO
Aumento de minerais, metab�litos ou medicamentos
pode causar danos as vezes
irrevers�veis no corpo. No caso da hemocromatose heredit�ria h� o
aumento da absor��o do ferro, mineral que se acumula em diversos �rg�os do
corpo. J� a defici�ncia de G6PD � um dist�rbio do
metabolismo eritrocit�rio que ocasiona em diminui��o da vida �til destas
c�lulas, ocasionando importantes crises de hem�lise. A seguir s�o abordados
fatores importantes destas duas patologias.
Palavras chave: hemocrotose. deficiencia de G6PD.
Hereditary
hemochromatosis and G6PD deficiency
ABSTRACT
Increases in minerals, metabolites, or medications can cause sometimes
irreversible damage to the body. In the case of hereditary hemochromatosis,
there is an increase in the absorption of iron, a mineral that accumulates in
several organs of the body. G6PD deficiency, on the other hand, is a disorder
of erythrocyte metabolism that causes a decrease in the life span of these
cells, leading to important hemolysis crises. Important factors of these two
pathologies are discussed below.
Key words: hemochrotosis;
G6PD; deficiency.
Art�culo
recibido:� 03 marzo 2022
Aceptado para
publicaci�n: 20 marzo 2022
Correspondencia: [email protected]
Conflictos de Inter�s: Ninguna que declarar
INTRODU��O
A hemocromatose heredit�ria � uma desordem que faz com que o
corpo absorva demasiado ferro da dieta. O excesso de ferro � armazenado nos
tecidos e �rg�os do corpo, particularmente na pele, cora��o, f�gado, p�ncreas, e articula��es. Como os seres humanos n�o podem
aumentar a excre��o de ferro, o excesso de ferro pode sobrecarregar e
eventualmente danificar tecidos e �rg�os. Por esta raz�o, a hemocromatose
heredit�ria � tamb�m chamada uma desordem de sobrecarga de ferro.
Os
sintomas iniciais de hemocromatose heredit�ria podem
incluir cansa�o extremo (fadiga), dores articulares, dores abdominais, perda de
peso, e perda de desejo sexual. medida que a condi��o
se agrava, os indiv�duos afectados podem desenvolver
artrite, doen�a hep�tica (cirrose) ou cancro do f�gado, diabetes, anomalias
card�acas, ou descolora��o da pele. O aparecimento e a gravidade dos sintomas
podem ser afectados por factores
ambientais e de estilo de vida, tais como a quantidade de ferro na dieta, o
consumo de �lcool e infec��es.
Hemocromatose heredit�ria (HH)
Hemocromatose heredit�ria � um dist�rbio da absor��o do ferro, muito comum em
caucasianos. Caracteriza-se pelo aumento da absor��o e armazenamento do ferro,
resultando em danos em diversos �rg�os do corpo. O primeiro gene dito como
candidato de muta��o respons�vel pela HH foi o HFE, no entanto atualmente
sabe-se que a hemocromatose cl�ssica (tipo 1) �
associada a muta��o neste gene, mas existem outros 4 principais tipos da doen�a
n�o ligadas a este gene: tipo 2A, 2B, 3 e 4 (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
HEPATOLOGIA, 2021).
Diagn�stico
O diagn�stico compreende avalia��o
laboratorial, histopatol�gica e molecular quando poss�vel. Dosagens
consecutivas de Satura��o da Transferrina, com
valores acima de 45% para ambos os g�neros, e da Ferritina
S�rica acima de 200 ng/ml nas mulheres e 300 ng/ml nos homens, s�o grandes indicativos para uma
investiga��o mais aprofundada. A satura��o da transferrina
persistentemente elevada � o par�metro laboratorial mais importante e precoce
para o diagn�stico da HH, enquanto que a ferritina s�rica
constantemente elevada, est� associada � presen�a de sintomas e sinais cl�nicos
relacionados � sobrecarga de ferro (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA, 2021).
At� os
anos 1990, o diagn�stico de HH baseava-se principalmente na confirma��o
histol�gica de sobrecarga de ferro. Deste modo, preconizava-se a realiza��o de
bi�psia hep�tica como parte integrante da investiga��o do paciente com suspeita
de hemocromatose ou de flebotomia quantitativa, nos
casos em que a bi�psia hep�tica era contraindicada (IGLESIAS, DUARTE, MIRANDA,
et al, 2018).
A
bi�psia hep�tica � considerada o melhor m�todo para o diagn�stico de sobrecarga
de ferro, pois possibilita al�m da demonstra��o histoqu�mica e/ou dosagem do
aumento de ferro no tecido hep�tico, a avalia��o do grau de les�o hep�tica,
quando presente. A bi�psia hep�tica � o �nico m�todo confi�vel para estabelecer
ou excluir a presen�a de cirrose hep�tica que est� diretamente relacionada ao
progn�stico e ao risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular
(IGLESIAS, DUARTE, MIRANDA, et al, 2018).
Principais muta��es relacionadas �
HH
� HH tipo 1 �
muta��es relacionadas ao gene HFE: C282Y, H63D, S65C, V53M, V59M, H63H, Q127H,
Q283P, P168X, E168Q, E168X e W169X (FEDER et al., 1996).
� HH tipo 2A � muta��es relacionadas ao gene HJV ou HFE2: G320V, R326X, I222N,
I281T, C80R, L101P e a dele��o de 4pb do nucleot�deo 980 (PAPANIKOLAOU et al., 2004).
� HH tipo 2B � muta��es relacionadas ao gene HAMP: 93delG, HAMP R56X e HAMP G71D
(SANTOS et al., 2009)
� HH tipo 3 �
muta��es relacionadas ao gene TFR2: Y250X, E60X, M172K, R455Q e Q690P (HOFMANN et al., 2002).
� HH tipo 4 �
muta��es relacionadas ao gene SLC40A1: N144H, A77D, V162X, D157G, Q182H, G323V,
D181V, G80V e G267D (CEMONESI et
al., 2005).
Preval�ncia da HH na popula��o
brasileira
A
preval�ncia da HH no Brasil � desconhecida, entretanto em trabalhos realizados
em regi�es do sudeste do Pa�s a preval�ncia de heterozigotos para C282Y foi de
1,2-2,8% e para H63D de 31,1-32,6% (IGLESIAS, DUARTE, MIRANDA, et al, 2018).
Eritroenzimopatias
As eritroenzimopatias s�o dist�rbios do metabolismo
eritrocit�rio que causam encurtamento da vida dessas c�lulas comprometendo sua
forma e fun��o. S�o conhecidas por provocar hem�lise pela altera��o do
metabolismo energ�tico no interior das hem�cias (RICHARDSON, O'MALLEY, 2021).
Tratamento
O
tratamento da hemocromatose pode incluir a redu��o
dos n�veis de ferro atrav�s da remo��o do sangue (flebotomia), terapia de quela��o do ferro, altera��es diet�ticas, e tratamento de
complica��es da doen�a. O objectivo do tratamento �
reduzir a quantidade de ferro no corpo para n�veis normais, prevenir ou
retardar a danifica��o dos �rg�os por excesso de ferro, e manter quantidades
normais de ferro durante toda a vida �til.
A
flebotomia ajuda a remover o excesso de ferro do corpo. A maioria das pessoas
come�a o tratamento com flebotomia terap�utica semanal, embora por vezes o tratamento
seja inicialmente duas vezes por semana se os n�veis de ferro forem muito
elevados. A flebotomia de manuten��o envolve normalmente tratamento a cada 2-4
meses [6] A terapia de quela��o do ferro pode ser
recomendada para algumas pessoas com hemocromatose,
se tiverem outros problemas de sa�de. Isto envolve a remo��o do excesso de
ferro usando medicamentos .
As
recomenda��es diet�ticas para pessoas com hemocromatose
podem incluir evitar �lcool e carne vermelha. As pessoas com hemocromatose n�o s�o recomendadas a tomar suplementos de
ferro ou vitamina C.
Import�ncia da G6PD no processo glicol�tico
Ela
impede o estresse oxidativo dentro da c�lula � medida
que faz a manuten��o dos n�veis de glutationa
reduzida. A G6PD age sobre o substrato glicose-6-fosfato, gerando NADPH que age
como cofator da glutationa-redutase na gera��o de glutationa reduzida. A glutationa
reduzida detoxifica o per�xido de hidrog�nio,
mantendo a c�lula protegida. Na defici�ncia desta enzima a hemoglobina pode se
tornar oxidada, se desnaturar e formar corp�sculos de Heinz lesando a membrana
eritrocit�ria (SILVA et al., 2006).
Principais muta��es respons�veis
pela defici�ncia de G6PD
H� mais
de 400 muta��es descritas. A muta��o G202A � a mais freq�ente
entre os indiv�duos que apresentam defici�ncia da G6PD. Tamb�m s�o bastante
investigadas as muta��es A376G e C563T, Variante
Mediterr�neo (C188T), Variante A (A68G e tamb�m G202A) (RICHARDSON, O'MALLEY,
2021).
Diagn�stico molecular da defici�ncia de G6PD
A
dosagem da enzima no sangue de uma pessoa portadora poder� apresentar-se normal durante uma crise hemol�tica aguda desencadeada por
drogas oxidantes ou estresse, uma vez que a hem�lise estimula o aumento da
produ��o de hem�cias e as hem�cias novas possuem atividade enzim�tica maior do
que as mais velhas, o que pode gerar um resultado falso-negativo para
a Defici�ncia de G6PD (VICK, 2021).
Normalmente
o quadro cl�nico ligado � hem�lise aparece de 1 a 3 dias ap�s o contato com os
fatores desencadeantes, com icter�cia, hemoglobin�ria, palidez, entre outros
sintomas, com intensidade e gravidade vari�veis, em rela��o direta com a
varia��o enzim�tica apresentada (VICK, 2021).
O teste
gen�tico � indicado para confirmar a suspeita de defici�ncia de G6PD levantada
pela Triagem Neonatal (realizado no teste do Pezinho), assim como, para avaliar
a possibilidade de mulheres heterozigotas transmitirem a muta��o para filhos do
sexo masculino e identificar casos de muta��o j� identificada na fam�lia (VICK,
2020).
Muta��o G202A => variante A- ou G6PD*A�
A
variante G6PD A- � resultado da muta��o (G → A) na posi��o 202 do gene
G6PD � a mais frequente entre os indiv�duos que apresentam defici�ncia de G6PD.
Assim, a aus�ncia da muta��o estudada n�o exclui a presen�a de outras muta��es
na mesma regi�o. Em pacientes com a variante A-, a meia-vida da enzima �
reduzida de 60 para cerca de 13 dias, levando a n�veis de atividade
insuficientes para prote��o das hem�cias em 50 a 60 dias depois da libera��o
destas para a circula��o perif�rica. Esta variante � respons�vel pelas formas
mais brandas da G6PD, uma vez que apenas hem�cias com mais de 50 a 60 dias s�o hemolisadas durante crises oxidativas,
poupando as mais novas (RICHARDSON, O'MALLEY, 2021).
Muta��o A376G => variante A+ ou G6PD*A+
A
variante G6PD A+ � resultado da muta��o (A → G) na posi��o 376 do gene
G6PD. Pacientes que apresentam apenas esta muta��o tem a enzima G6PD com
atividade funcional normal, sendo esta considerada apenas uma varia��o da
normalidade. Por�m, a presen�a desta muta��o, associada � muta��o G202A resulta
na forma cl�nica G6PD*A- (JAmWAL, et al, 2020).
Muta��o C563T => variante B- ou G6PD*Mediterr�neo
A
variante B- ou alelo G6PD*Mediterr�neo � decorrente da muta��o (C → T) na
posi��o 573 do gene G6PD. Este alelo � um dos tipos polim�rficos mais graves da
defici�ncia, sendo encontrado em uma ampla �rea geogr�fica, abrangendo muitos
grupos �tnicos. Em pacientes com a variante mediterr�nea, a atividade da G6PD �
reduzida desde a forma��o das hem�cias, levando a n�veis insuficientes para a
prote��o contra oxida��o em 5 a 10 dias. Desta forma, durante as crises
hemol�ticas, tanto as hem�cias mais novas quanto as mais velhas s�o afetadas,
levando a um quadro mais grave (JAmWAL, et al, 2020).
Rela��o do ferro com a neurodegenera��o
O
acumular de ferro pode causar danos neuronais a regi�es cerebrais sens�veis ao
ferro. A neurodegenera��o com ac�mulo de ferro no
c�rebro reflete um grupo de dist�rbios causados pela sobrecarga de ferro nos
g�nglios basais. N�veis elevados de ferro e desencadeadores patog�nicos
relacionados ao ferro tamb�m t�m sido implicados em doen�as neurodegenerativas
espor�dicas, incluindo a doen�a de Alzheimer (AD), doen�a de Parkinson (PD) e
atrofia do sistema m�ltiplo (MSA). A dishomeostase
induzida pelo ferro dentro de regi�es cerebrais vulner�veis ainda �
insuficientemente compreendida. Aqui, resumimos os modos de a��o pelos quais o
ferro pode atuar como gatilho prim�rio ou secund�rio de doen�as em dist�rbios neurodegenerativos. Al�m disso, as op��es de tratamento
dispon�veis visando a desregula��o do ferro no c�rebro e o uso do ferro como biomarcador em est�gios pr�digos s�o discutidas
criticamente para abordar a quest�o da causa ou consequ�ncia.
O ferro
tem uma rela��o muito importante com a patog�nese dos mecanismos da neurodegenera��o. A� sua absor��o d�-se no duodeno,preferencialmente
a partir do ferro reduzido. A quantidade de ferro absorvida � regulada de
acordo com as necessidades do organismo. O aumento do ferro cerebral com a
idade ocorre em concentra��es diferentes conforme a regi�o do sistema nervoso
central (SNC). Uma exemplo claro de neurodegenera��o
pode basear-se nas principais altera��es neuropatol�gicas, ou seja, quando
est�o presentes�
componentes prot�icos anormais que se
acumulam no c�rebro, levando � perda neuronal, dependentes da idade.
CONCLUS�O
O ferro
� um metal fundamental para a homeostase do organismo; por�m, quando em
excesso, passa a desencadear rea��es adversas e perigosas.
Como
podemos observar ao longo do artigo, o aumento de minerais, metab�litos ou
medicamentos pode causar danos as vezes irrevers�veis
no corpo. A hemocromatose heredit�ria, desordem
tratada em artigo,� faz
com que o corpo absorva demasiado ferro da dieta. O excesso de ferro �
armazenado nos tecidos e �rg�os do corpo, particularmente na pele, cora��o,
f�gado, p�ncreas, e articula��es. Como os seres
humanos n�o podem aumentar a excre��o de ferro, o excesso de ferro pode
sobrecarregar e eventualmente danificar tecidos e �rg�os.
No que
diz respeito � neurodegenera��o, esta pode estar
associada numa �ltima instancia a um desequil�brio entre a forma��o de radicais
livres e as enzimas que defendem o organismo dos seus danos leva � oxida��o de
elementos celulares que s�o fundamentais para um funcionamento normal, levando
a altera��es na conforma��o de prote�nas e aumento de sua agregabilidade,
� forma��o de fibrilas.
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Cassia P. K.; DUARTE, Paulo Vinicios F.; MIRANDA,
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Publishing. Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase Deficiency..
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VICK,
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VICK,
D. J . Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency
and COVID-19 Infection. Mayo Clin Proc. 95. 8;
1803-1804, 2020.
[1] Biom�dica Auditora Interna NBR ISO 9001:2015 e NBR ISO/IEC 17025:2017
� Docente e tutora
de cursos de gradua��o e p�s-gradua��o EAD e presencial. Doze anos de experi�ncia como plantonista em
todos os setores do laborat�rio de an�lises cl�nicas. Respons�vel t�cnica do setor de Microbiologia e Controle de Qualidade. Implanta��o de
novas metodologias, valida��o, cria��o de POPs e treinamento de equipes.
Garantia da qualidade na ind�stria aliment�cia e farmac�utica. mestre em ci�ncias m�dicas e p�s-graduada em biologia molecular, doc�ncia
e acredita��o hospitalar.
[2] Prof. Dr. Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues � PhD, neurocientista, mestre
em psicologia, bi�logo, historiador, antrop�logo, com forma��es tamb�m em neuropsicologia, neurolingu�stica, intelig�ncia artificial, neuroci�ncia
aplicada � aprendizagem, filosofia, jornalismo, programa��o em python e
forma��o profissional em nutri��o cl�nica - Diretor do Centro de Pesquisas e
An�lises Her�clito; Chefe do
Departamento de Ci�ncias e Tecnologia da Logos University International,
Professor e investigador na Universidad Santander de M�xico; Membro da SFN - Society for Neuroscience, Membro
ativo Redilat.
� Estudo com apoio
do Centro de Pesquisas e An�lises Her�clito, Logos University International e
Universidad Santander.