Neuroanatomia em pacientes com transtorno depressivo persistente e as altera��es das c�lulas imunes

Prof. Dr. Fabiano de Abreu Agrela Rodrigues[1]

[email protected]

RESUMO

Esse trabalho analisou estudos que combinaram m�todos de neuroimagem estrutural e funcional em pacientes deprimidos em compara��o com controles. Tamb�m procurei simplificar o Transtorno Depressivo Persistente (TDP) devido a din�mica atual de leitura, j� que o intuito � alertar para o transtorno em si. O estudo aprovado pelo comit� de �tica local da Dresden University of Technology, sobre o TDP levar �s altera��es nas c�lulas imunes motivou-me a um aprofundamento sobre o transtorno, e as respectivas �reas do c�rebro que sofrem altera��es anat�micas. Assim como os neurotransmissores envolvidos.

Palavras-chave: TDP, HPA, transtorno depressivo, estudo da depress�o, neuroanatomia da depress�o

Neuroanatomy in patients with persistent depressive disorder and immune cell changes

ABSTRACT

This work analyzed studies that combined structural and functional neuroimaging methods in depressed patients compared to controls. I also tried to simplify Persistent Depressive Disorder (PDD) due to the current dynamics of reading, since the intention is to alert to the disorder itself. The study approved by the Dresden University of Technology's local ethics committee on TDP leading to changes in immune cells motivated me to delve deeper into the disorder, and the respective areas of the brain that undergo anatomical changes. As well as the neurotransmitters involved.

Keywords: PDD, HPA, depressive disorder, study of depression, neuroanatomy of depression

Art�culo recibido:� 03 marzo 2022

Aceptado para publicaci�n: 20 marzo 2022

Correspondencia: [email protected]

Conflictos de Inter�s: Ninguna que declarar

INTRODU��O

Deve-se identificar adequadamente e de forma oportuna a depress�o para melhor compreender, prevenir e tratar casos como o exemplo do Transtorno Depressivo Persistente (TDP). Estudos de neuroimagem revelaram anormalidades generalizadas na estrutura e fun��o cerebral em pacientes com depress�o, revelando a necessidade de explorar anormalidades na estrutura e fun��o do c�rebro e n�veis alterados de metab�licos para definir melhores aplica��es diagn�sticas e terap�uticas. Muitos estudos concluem a rela��o da conectividade de rede de modo padr�o aprimorada associada � integridade estrutural cerebral reduzida.

O estudo aprovado pelo comit� de �tica local da Dresden University of Technology descobriu que os transtornos depressivos podem levar a altera��es nas c�lulas imunes, o que chama a aten��o para uma melhor preven��o, diagn�sticos e tratamentos. Este estudo n�o s� visa analisar as anormalidades fisiol�gicas mais consistentes e salientes na hiperatividade do eixo hipot�lamo-hip�fise-adrenal (HPA) e inflama��o cr�nica de baixo grau associada a n�veis elevados de cortisol e citocinas pr�-inflamat�rias, respectivamente, como buscar compreender as nuances deste transtorno de forma resumida.

Transtorno Depressivo Persistente (TDP)

Tamb�m conhecido como Distimia, o Transtorno Depressivo Persistente (TDP) � um dist�rbio mental que afeta pessoas de todas as idades e desencadeia depress�o em idosos. O quadro tem em seu diagn�stico a persist�ncia dos sintomas depressivos por mais de dois anos. O TDP � uma depress�o leve ou moderada que n�o desaparece. Uma pessoa com TDP tem um humor triste, sombrio ou deprimido e dois ou mais outros sintomas de depress�o. Sua diferen�a para a depress�o � que o TDP � menos grave do que o transtorno depressivo maior (TDM), mas pode desencade�-lo.

S�o sintomas depressivos que persistem por ≥ 2 anos sem remiss�o em adultos e pelo menos um ano em crian�as e adolescentes, uma categoria que consolida os transtornos anteriormente denominados transtornos maiores cr�nico e transtorno dist�mico. Os sintomas come�am durante a adolesc�ncia e podem persistir durante at� d�cadas. Uma depress�o que oscila, acima e abaixo do linear de uma depress�o maior.

O comportamento � de pessoas habitualmente melanc�licas, pessimistas, passivos, sem senso de humor, introvertidos, let�rgicos, hipercr�ticos de si mesmos, dos outros e queixosos. Com maiores chances de apresentarem transtornos de ansiedade, uso abusivo de subst�ncias ou transtornos de personalidade dram�tica como histri�nico, borderline, entre outras.

Diferentemente da depress�o maior, no TDP, alguns sintomas s�o caracterizados por comportamentos extremos. Para o diagn�stico, os pacientes devem ter tido humor deprimido na maior parte do dia por um n�mero maior de dias do que os dias sem sintomas durante ≥ 2 anos, e ≥ 2 dos seguintes:

� Baixo apetite ou comer em excesso;

� Sentimento de desesperan�a, inutilidade e/ou isolamento;

� Ins�nia, agita��o ou hipersonia;

� Problemas no relacionamento;

� Problemas para dormir ou dormir demais;

� Baixa energia, fadiga ou hiperatividade;

� Baixa autoestima;

� Ang�stia sem causa aparente;

� Falta de concentra��o ou dificuldade em tomar decis�es;

� Sentimentos de desespero;

Um estudo realizado pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), em Minas Gerais, relatou um aumento de problemas emocionais que podem levar ao transtorno depressivo persistente. Os fatores psicossociais s�o considerados como um dos principais determinantes para esse quadro e � comum o n�o reconhecimento do problema por parte do paciente, confundindo se s�o pensamentos negativos ou apenas moment�neos. Pessoas mais predispostas aos transtornos de humor est�o, geralmente, no grupo de risco para o TDP, mais comuns em pessoas psicologicamente mais vulner�veis. As mulheres apresentam maior risco de preju�zos emocionais.

O tratamento para TDP pode variar de acordo com o perfil do paciente e o n�vel de gravidade do quadro e incluem:

� medicamentos para controle da depress�o e da ansiedade;

� psicoterapias combinadas com medicamentos e estimula��es cerebrais;

� psicoeduca��o baseada em orienta��es psicol�gicas e atividades alternativas;

� terapia cognitivo-comportamental combinada com rem�dios psiqui�tricos;

� acompanhamento neuropsiqui�trico;

� Inibidores seletivos da recapta��o da serotonina (ISRSs);

� Inibidores da recapta��o de serotonina-norepinefrina (SNRIs);

O paciente pode precisar tomar medica��o por um m�s ou mais antes de sentir a diferen�a

O TDP pode estar relacionado aos baixos n�veis de serotonina, desencadeado por eventos traum�ticos ou sequ�ncia de eventos impactantes negativamente. A maioria das pessoas com TDP tamb�m tem um epis�dio de depress�o maior pelo menos uma vez em algum momento, que �s vezes � chamado de �depress�o dupla�.

Para prevenir e/ou torn�-la menos grave:

� Coma uma dieta bem equilibrada de alimentos nutritivos;

� Exercite-se v�rias vezes por semana;

� Limite o �lcool e evite drogas recreativas;

� Tomar os medicamentos prescritos corretamente e discutir quaisquer poss�veis efeitos colaterais com o profissional da sa�de;

� Fique atento a quaisquer altera��es no TDP e converse com seu m�dico sobre elas;

� Fa�a algo de bom para outra pessoa;

� Controle a ansiedade e o estresse;

� Fa�a um tratamento precoce, ao primeiro sinal de um problema;

� Tenha momentos de lazer;

� Conviva com quem tenha atitudes positivas;

� Pinte ou experimente algumas artes e of�cios;

� Passe um tempo fora, viaje;

� Passe tempo com amigos, pessoalmente ou ao telefone;

� Caminhe com amigos ou familiares, fa�a atividades que relaxe;

Fatores de risco

Certos fatores podem aumentar o risco de desenvolver ou desencadear transtorno depressivo persistente, incluindo:

� Ter um parente de primeiro grau com transtorno depressivo maior ou outros transtornos depressivos;

� Eventos de vida traum�ticos ou estressantes, como a perda de um ente querido ou problemas financeiros;

� Tra�os de personalidade que incluem negatividade, como baixa autoestima e ser muito dependente, autocr�tico ou pessimista;

� Hist�ria de outros transtornos de sa�de mental, como um transtorno de personalidade;

Personalidades de risco

Em princ�pio, a personalidade geralmente dura a vida toda, enquanto os humores v�m e v�o. Mas a distimia tem que durar mais do que qualquer outro transtorno psiqui�trico no manual. Isso pode dificultar a distin��o de um transtorno de personalidade � especialmente o grupo que inclui personalidade esquiva, dependente e obsessivo-compulsiva, com seus sintomas de timidez, preocupa��o excessiva, desamparo e retraimento social.

Alguns preferem falar de um transtorno de personalidade depressiva. Esse diagn�stico foi retirado do manual oficial em 1980, mas foi reintroduzido como um poss�vel t�pico de investiga��o. Os sintomas propostos incluem uma forte tend�ncia a criticar a si mesmo e aos outros, pessimismo, culpa, melancolia e melancolia. Anedonia e sintomas f�sicos n�o fazem parte da defini��o, mas esse transtorno de personalidade tem muito em comum com a distimia.

O humor e a personalidade s�o o clima emocional e o clima emocional dos indiv�duos, de modo que os sintomas dos transtornos de humor e personalidade se sobrep�em naturalmente. Os esquemas de pensamento que os terapeutas cognitivos encontram nas ra�zes da depress�o maior e da distimia � certas cren�as sobre o eu, o mundo e o futuro � tamb�m s�o a base da personalidade depressiva. Dist�rbios de humor podem ter efeitos no estado emocional e na vida social de uma pessoa que se assemelham a um transtorno de personalidade. E as pessoas s�o mais facilmente desmoralizadas e se recuperam mais lentamente de qualquer estresse ou infort�nio se forem pessimistas e autocr�ticas por natureza � ou emocionalmente inst�veis, impulsivas e hipersens�veis � perda. (Harvard Newsletter)

Transtornos depressivos podem levar a altera��es nas c�lulas imunes

Pessoas que sofreram de transtorno depressivo persistente (TDP), a ter o diagn�stico marcado pela persist�ncia dos sintomas depressivos por mais de dois anos, apresentam aumento da deformabilidade celular em mon�citos e neutr�filos (grupo de c�lulas do sistema imunol�gico que tem a fun��o de defender o organismo de corpos estranhos, como v�rus e bact�rias), j� os eritr�citos (gl�bulos vermelhos ou hem�cias ) e os linf�citos (gl�bulos brancos) foram mais deform�veis no transtorno depressivo persistente presente. Associando assim o TDP ao aumento da deformabilidade das c�lulas sangu�neas.

A hiperatividade do HPA e a inflama��o cr�nica de baixo grau representam marcos do modelo fisiopatol�gico, os resultados apontam ainda para uma imunidade persistentemente ativada nos transtornos depressivos. Em combina��o com o metabolismo lip�dico alterado e a montagem da membrana da c�lula sangu�nea, � muito prov�vel que ocorram altera��es funcionais celulares mediados por adapta��es do citoesqueleto. Altera��es funcionais celulares podem ser detectadas doen�a-espec�ficas por medidas morforreol�gicas, potencialmente levando a um marcador de co-diagn�stico.

A deformabilidade das c�lulas foi alterada de maneira espec�fica da doen�a. Os resultados sugerem que dist�rbios depressivos est�o associados a um aumento geral na deformabilidade das c�lulas sangu�neas, enquanto para o tamanho das c�lulas nenhuma diferen�a foi observada. As diferen�as mais consistentes foram encontradas em linf�citos, mon�citos e neutr�filos, destacando o impacto dos transtornos depressivos nas propriedades mec�nicas das c�lulas imunes prim�rias. A corre��o para testes m�ltiplos destaca diferen�as na deformabilidade celular na fra��o de c�lulas granulo-mon�citos e neutr�filos em indiv�duos com TDP ao longo da vida em compara��o com controles saud�veis para ser mais pronunciada.

O aumento dos n�veis de glicocorticoides e catecolaminas resulta em aumento da contagem de gl�bulos brancos, � medida que as c�lulas se desmarginam das paredes dos vasos. Curiosamente, essas observa��es foram recentemente associadas ao amolecimento celular. Neste estudo, n�veis elevados de gl�bulos brancos circulantes em indiv�duos que sofrem de transtornos depressivos n�o podem ser confirmados, presumivelmente devido ao menor tamanho da amostra e ao menor poder resultante para detectar as diferen�as relativamente pequenas na contagem de c�lulas imunes. Por outro lado, foi encontrado aumento da deformabilidade eritrocit�ria em indiv�duos com TDP. O controle r�gido da deformabilidade eritrocit�ria homeost�tica � discut�vel de grande import�ncia para fornecer passagem atrav�s de capilares estreitos e suprimento de oxig�nio tecidual, cr�tico para v�rios �rg�os, incluindo o sistema nervoso central.

Sobre o eixo hipot�lamo-pituit�ria-adrenal (HPA)

O eixo HPA responde a estressores agudos, incluindo estresse e ansiedade excessiva, liberando uma s�rie de horm�nios e neuroester�ides que permitem que o indiv�duo reaja com uma resposta fisiol�gica apropriada. Quando o estresse agudo ocorre, o hipot�lamo libera o fator de libera��o de corticotrofina (CRF), na hip�fise anterior, liberando corticotrofina ou ACTH, que atua nas gl�ndulas suprarrenais e provoca a libera��o de cortisol. O cortisol age nos receptores glicocorticoides (GC) do hipocampo e do hipot�lamo para suprimir a atividade do eixo HPA regulado por um circuito de feedback negativo, evitando uma ativa��o cr�nica e prejudicial do eixo HPA. Os receptores GABA localizados no hipot�lamo exercem um efeito inibit�rio que desliga a atividade do eixo HPA impedindo a libera��o de CRF. O neuroester�ide alopregnanolona (3α,5α-THP), o metab�lico da progesterona, atua como um modelador alost�rico (agonista inverso em uma prote�na alvo) positivo dos receptores GABA. A liga��o do alopregnanolona, a receptores GABA aumenta a liga��o deste a receptores e atua no silenciamento do eixo HPA.

Transtornos psiqui�tricos entre eles o TDP e TDM tem sido relacionado a disfun��o no eixo HPA podem ser causados por fatores gen�ticos ou epigen�ticos que afetam a fun��o do receptor de glicocorticoide ou de GABA. A atividade do eixo HPA em deprimido est� aumentada ou desregulada.

Os efeitos anti-inflamat�rios e imunossupressores dos glicocorticoides s�o evidentes em doses farmacol�gicas, ao passo que, fisiologicamente, esses horm�nios possuem importante papel regulat�rio no sistema imunol�gico. V�rios estudos t�m demonstrado que a fun��o do RG se encontra prejudicada na depress�o resultando em reduzido feedback negativo mediado por RG no eixo HPA e produ��o e secre��o aumentadas de CRH em v�rias regi�es cerebrais possivelmente envolvidas na etiologia da depress�o. O conceito da sinaliza��o deficiente pelo RG � um mecanismo-chave na patog�nese da depress�o. Os dados indicam que os antidepressivos t�m efeitos diretos no RG, conduzindo � fun��o intensificada e � express�o aumentada do RG. O mecanismo de altera��o desses receptores envolve tamb�m componentes n�o esteroides, tais como citocinas e neurotransmissores. (VILELA et all, 2014)

As principais anormalidades do eixo HPA na depress�o maior, por exemplo, incluem aumento da secre��o e reatividade do cortisol, n�veis basais elevados de CRH no l�quido cefalorraquidiano, bem como aumento dos volumes e da atividade da hip�fise e da gl�ndula adrenal. resist�ncia aos glicocorticoides onde os n�veis elevados de cortisol s�o resistentes � regula��o por feedback pelo eixo HPA que est� relacionado a uma disfun��o dos receptores de glicocorticoides. A resist�ncia aos glicocorticoides se desenvolva como consequ�ncia da inflama��o subcl�nica. A inflama��o subcl�nica aparece tamb�m em pacientes com hist�ria de trauma na inf�ncia o que leva a crer na associa��o entre estresse precoce e inflama��o em todo tipo de depress�o. H� uma associa��o entre a microbiota intestinal e o eixo HPA na depress�o, e as evid�ncias dispon�veis s�o baseadas em estudos em modelos animais. V�rios estressores podem afetar a abund�ncia de Lactobacilli , Bacteroides e Clostridium em modelos animais, bem como a integridade intestinal. Probi�ticos � base de Lactobacillus e Bifidobacteriumf oram encontrados para restaurar a disfun��o do eixo HPA induzida pelo estresse ajudam a melhorar a aprendizagem, a mem�ria, bem como os sintomas de depress�o e ansiedade.

Neuroanatomia do TDP

Ativa��o significativamente reduzida no c�rtex pr�-frontal dorsolateral, hiperatividade na am�gdala, cingulado anterior e �nsula. Achados sugerem envolvimento do c�rtex pr�-frontal, cingulado anterior, am�gdala e �nsula nos circuitos neurais subjacentes � TDP.

Figura 2- Cr�ditos da imagem em: https://www.researchgate.net/figure/Dysthymic-patients-showed-significantly-more-right-amygdala-top-left-right-thalamic_fig1_24262516

H� a hip�tese de que a redu��o da neurotransmiss�o no sistema mesol�mbico de dopamina (DA) pode sustentar alguns dos sintomas de condi��es depressivas. A DA mesol�mbica desempenha um papel crucial no controle de incentivo, motiva��o e recompensa. H� tamb�m uma atividade reduzida da DA no sistema l�mbico, revertida pelo tratamento antidepressivo cr�nico.

A interrup��o dos neurotransmissores serotonina, epinefrina, norepinefrina e glutamato desempenha um papel no TDP. Os neurotransmissores serotonina, dopamina e norepinefrina viajam atrav�s da massa cinzenta. Quando reduz a quantidade de massa cinzenta, atrapalha a passagem sesses neurotransmissores, levando os sintomas do dist�rbio.

A hip�tese que sobrevive at� hoje � a da �depress�o monoamina�, ou seja, a depress�o como transtorno � causada pela defici�ncia de uma monoamina, seja serotonina (5-hidroxitriptamina � 5-HT) (ansiedade de intensidade leve a moderada) ou do tipo noradren�rgico (colora��o apatab�lica, express�o end�gena). H� estudos que destacam as altera��es nas concentra��es de serotonina e metab�litos de norepinefrina (noradrenalina � NA), diminui��o de seus valores, mostrando que as respostas neuroend�crinas � estimula��o de receptores serotonin�rgicos e noradren�rgicos n�o foram bem sucedidas, com recorr�ncia de sintomas depressivos.

Estudos post-mortem realizados em pacientes com TDM mostraram tanto um baixo n�mero de c�lulas gliais quanto uma altera��o de sua morfologia, que � encontrada principalmente no CPF em compara��o com outras regi�es do c�rebro. A exposi��o ao estresse, segundo estudos recentes, induz patologias nas c�lulas gliais, fato demonstrado pela diminui��o de sua densidade no hipocampo e diminui��o da densidade de astr�citos no CPF em estudos realizados em animais expostos ao estresse cr�nico. Os resultados sugerem que a fun��o glial � deficiente ou mesmo comprometida no CPF e representa o substrato anat�mico dos sintomas depressivos. Estamos falando aqui de uma comunica��o intercelular juncional que envolve uma lacuna entre as se��es, uma lacuna percept�vel nos astr�citos e que, por sua vez, leva a altera��es na fun��o neural no CPF.

Na depress�o, encontramos hiperatividade em �reas l�mbicas, sabidamente associadas ao processamento de emo��es. Eles s�o inibidos pelas �reas pr�-frontais caso se tornem inadequados. Um circuito bem estabelecido que inclui o CPF lateral, CPF medial, OFC, ACC, hipocampo, t�lamo e am�gdala. O modelo c�rtico-estriatal destaca que as estruturas subcorticais s�o importantes no processamento da informa��o. Existem al�as cortical-estriado-pallado-tal�micas sobrepostas localizadas em paralelo, e qualquer disfun��o estriatal causa sintomas de retardo psicomotor. O tempo de rea��o � dependente do n�vel de oxigena��o do sangue, que por sua vez regula a concentra��o, estabilidade e seletividade da aten��o (dependente do n�vel de oxigena��o do sangue � BOLD). Uma atividade aumentada � encontrada nas �reas expostas acima quando o sujeito realiza a��es direcionadas a um objetivo, o que envolve tanto a emotividade quanto a cogni��o no n�vel de tomada de decis�o. Encontramos um comprometimento do BOLD, bem como uma hipoatividade nas �reas corticais descritas em pessoas clinicamente deprimidas, em compara��o com os grupos de controle. O PFC tem um efeito regulador inibit�rio significativo nas estruturas l�mbicas. Quando o CPF est� comprometido na depress�o, o equil�brio entre as estruturas do neurocircuito � perturbado devido � diminui��o da atividade no CPF. Essa disfun��o produz sintomas cl�nicos em termos de comportamento e intelecto, sendo a neurofisiopatologia baseada em dist�rbios neuroend�crinos, dist�rbios de neurotransmissores, dist�rbios do sistema aut�nomo e disfun��es imunol�gicas, todos caracter�sticos do TDM. Os antidepressivos aumentam as concentra��es de neurotransmissores monoamin�rgicos e podem reverter altera��es estruturais levando a modula��es ben�ficas no neurocircuito l�mbico do PFC interrompido.

Ter pais diagnosticados com depress�o aumenta tr�s vezes o risco de a prole desenvolver um epis�dio depressivo. Pesquisas afirmam que a hist�ria familiar n�o est� exclusivamente relacionada aos sintomas, mas at� mesmo associada a altera��es estruturais neuroanat�micas

� sabido que traumas na inf�ncia levam a altera��es na estrutura cerebral, apresentando um c�rtex insular diminu�do, regi�o do c�rebro respons�vel pelas emo��es. N�o somente essa regi�o, como tamb�m o hipocampo, am�gdala e c�rtex pr�-frontal medial s�o alterados.

A am�gdala e o hipocampo regulam o sistema HPA e a resposta ao estresse de uma maneira coordenada, tanto com a hiperatividade da am�gdala, relacionada a mem�rias inconscientes estabelecidas por mecanismos de condicionamento pela ansiedade quanto com a diminui��o de atividade do hipocampo, o qual participa no armazenamento de mem�rias conscientes durante uma situa��o de aprendizado traum�tico. O complexo cerebral receptor do GABA apresenta densidade diminu�da dos receptores benzodiazep�nicos e n�o-benzodiazep�nicos nas c�lulas do sangue perif�rico. Pelo menos dois receptores cr�ticos, especialmente serotonina 1A, receptor do fator de libera��o do corticotrofina e alguns subtipos de receptores do GABA parecem ser respons�veis por alguns dos circuitos da ansiedade.

Na depress�o, a hiperatividade da am�gdala pode faz�-la liberar quantidades excessivas de horm�nio do estresse, que aumenta a ansiedade resultando numa maior libera��o de mais horm�nios resultando num aumento da am�gdala, tal como o hipocampo, esta altera��o no tamanho pode ser invertida, tende a decrescer, especialmente em mulheres, com a cronicidade.

CONCLUS�O

No campo da neuroci�ncia tem vindo a ser questionadas as altera��es que os transtornos depressivos podem causar nas c�lulas imunes. Um tema pertinente nos dias de hoje, em que quadros depressivos est�o muito presentes.

Os estudos mais recentes neste campo t�m demonstrado que as pessoas que sofreram de transtorno depressivo (TDP), a ter o diagn�stico marcado pela persist�ncia dos sintomas depressivos por mais de dois anos, apresentam aumento da deformabilidade celular em mon�citos e neutr�filos (grupo de c�lulas do sistema imunol�gico que tem a fun��o de defender o organismo de corpos estranhos, como v�rus e bact�rias).

� ainda importante mencionar que os eritr�citos (gl�bulos vermelhos ou hem�cias) e os linf�citos (gl�bulos brancos) foram mais deform�veis no transtorno depressivo persistente presente, desta forma pode fazer-se a associa��o entre o TDP ao aumento da deformabilidade das c�lulas sangu�neas.

As minhas pesquisas neste campo t�m por ponto de apoio inicial este estudo que foi aprovado pelo comit� de �tica local da Dresden University of Technology. Desta forma, apoiado pelo Hospital Universit�rio Martin Dockweiler com quem celebrei recentemente parceria, espero obter mais detalhes num estudo que leva a cabo que tem como tema as anormalidades fisiol�gicas mais consistentes e salientes na hiperatividade do eixo hipot�lamo-hip�fise-adrenal (HPA) e inflama��o cr�nica de baixo grau associada a n�veis elevados de cortisol e citocinas pr�-inflamat�rias, respectivamente.

Neuroanatomicamente, os dados sustentam a no��o de que o TDM/TDP envolvem altera��es patol�gicas de estruturas l�mbicas e corticais, e que geralmente s�o mais aparentes em pacientes com formas mais graves ou persistentes da doen�a.

As principais regi�es l�mbicas subcorticais do c�rebro implicadas na depress�o s�o a am�gdala, o hipocampo e o t�lamo dorsomedial. Anormalidades estruturais e funcionais nessas �reas foram encontradas na depress�o. Volumes hipocampais diminu�dos foram observados em indiv�duos com depress�o.

N�veis alterados de metab�licos s�o encontrados em pacientes com depress�o, demonstrando o envolvimento de metab�litos de sinaliza��o celular, componentes da membrana celular, neurotransmissores, mediadores inflamat�rios e imunol�gicos, ativadores e precursores de horm�nios e controladores do sono. A investiga��o de mol�culas por meio da an�lise metabol�mica poderia auxiliar na descoberta de biomarcadores potencialmente relacionados � predisposi��o, desenvolvimento e progn�stico dos transtornos de depress�o e outras doen�as mentais.

Para quem faz uso de medicamentos, deve-se ter cuidado com a suplementa��o podendo aumentar o n�vel de subst�ncias que j� s�o controladas via medica��o.� O TDP pode estar relacionado aos baixos n�veis de serotonina, desencadeado por eventos traum�ticos ou sequ�ncia de eventos impactantes negativamente. A maioria das pessoas com TDP tamb�m tem um epis�dio de depress�o maior pelo menos uma vez em algum momento, que �s vezes � chamado de �depress�o dupla�. Traumas na inf�ncia levam a altera��es na estrutura cerebral, apresentando um c�rtex insular diminu�do, regi�o do c�rebro respons�vel pelas emo��es. N�o somente essa regi�o, como tamb�m o hipocampo, am�gdala e c�rtex pr�-frontal medial s�o alterados.

Tamb�m � analisado altera��es na microbiota intestinal, h� uma associa��o entre a microbiota intestinal e o eixo HPA na depress�o onde estressores podem afetar a abund�ncia de Lactobacilli , Bacteroides e Clostridium, bem como a integridade intestinal. Probi�ticos � base de Lactobacillus e Bifidobacterium ajudam restaurar a disfun��o do eixo HPA induzida pelo estresse e a melhorar a aprendizagem, a mem�ria, bem como os sintomas de depress�o e ansiedade.

TDP tem sido relacionado a disfun��o no eixo HPA que podem ser causados por fatores gen�ticos ou epigen�ticos; afetam a fun��o do receptor de glicocorticoide ou de GABA. A atividade do eixo HPA em deprimido est� aumentada ou desregulada.

A hiperatividade do eixo HPA, a inflama��o cr�nica de baixo grau e a composi��o lip�dica perturbada combinadas, resultando em aumento da deformabilidade das c�lulas sangu�neas, potencialmente levam � integridade geral reduzida e � funcionalidade alterada das c�lulas sangu�neas.

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[1] PhD em neuroci�ncias, mestre em psicologia, licenciado em biologia e hist�ria; tamb�m tecn�logo em antropologia com v�rias forma��es nacionais e internacionais em neuroci�ncias. � diretor do Centro de Pesquisas e An�lises Her�clito (CPAH), Cientista no Hospital Universit�rio Martin Dockweiler, Chefe do Departamento de Ci�ncias e Tecnologia da Logos University International, Membro ativo da Redilat - La Red de Investigadores Latino-americanos, do comit� cient�fico da Ci�ncia Latina, da Society for Neuroscience, maior sociedade de neuroci�ncias do mundo nos Estados Unidos e professor nas universidades; de medicina da UDABOL na Bol�via, Escuela Europea de Neg�cios na Espanha, FABIC do Brasil e investigador cientista na Universidad Santander de M�xico.