Sepsis� fungica� neonatal a� prop�sito� de� un caso

Dra.� Gloria Laime� Ramos

glainez91@ gmail.com ��

Hospital Dr. Francisco Icaza Bustamante

Dra. Martha Garc�a� Gonz�lez

[email protected]

Hospital Dr Francisco Icaza Bustamante

Dra Wendy Mejia Casta�eda

���������������������������������������������� [email protected]

Hospital Dr. Francisco Icaza Bustamante

Dr. Hamilton Reyna Agui�o

[email protected]

Hospital Dr. Francisco Icaza Bustamante

Dra. Carmen Arreaga Sotomayor

Carmen�[email protected]

Hospital Dr. Francisco Icaza Bustamante

Dra. M�nica� Ponce

[email protected]

Hospital Dr. Francisco Icaza Bustamante

Servicio� de Neonatolog�a, Hospital Dr. Francisco Icaza Bustamante, Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales� Guayaquil-Ecuador���

RESUMEN

Las infecciones f�ngicas neonatales en las unidades de cuidado intensivos (UCIN ), se han convertido en un problema frecuente, debido a los procedimientos diagn�sticos y terap�uticas, sin mencionar a la supervivencia de los reci�n nacidos.

Objetivo: Identificar las infecciones f�ngicas en neonatos, establecer una estrategia local de vigilancia, prevenci�n, diagn�stico y tratamiento.

Descripci�n del caso.� Se presenta caso cl�nico, se revisa literatura para poder definir el diagnostico de infecciones f�ngicas neonatales.

Nuestro caso se trata de un neonato que ingresa referido como c�digo rojo. Presenta cuadro cl�nico caracterizado por distensi�n abdominal, v�mitos, adem�s de una imagen radiogr�fica sugestiva de megacolon cong�nito, por lo que es valorado por cirug�a pedi�trica para resoluci�n quir�rgica.

Paciente de larga estancia hospitalaria que durante su evoluci�n completa tratamiento antibi�tico de triple esquema, durante su estancia se 2 procedimientos quir�rgicos, el primero una laparotom�a exploratoria la cual confirm� diagn�stico de megacolon cong�nito, realiz� una ileostom�a, y el segundo procedimiento colocaci�n de via central.

A los 25 d�as aproximadamente de ingreso, realiza picos febriles, presentar cl�nica de SIRS (distermia irritabilidad, piel marm�rea, deterioro cl�nico, con ex�menes de laboratorio normales. Se inicia tratamiento antibi�tico meropenem y amikacina, m�s antif�ngico ( fluconazol).

� A las 25 horas de enviar cultivos reportan levaduras, por lo que se retiran todo dispositivo, confirmaci�n positivo para c�ndida en sangre, se inicia tratamiento con anfotericina B.

Conclusiones: El paciente de nuestro caso, presento una sepsis neonatal de inicio tard�o, Con factor de importante para sepsis, presencia de cat�ter venoso central, hiperalimentaci�n, procedimientos invasivos, ventilaci�n mec�nica, factores que nuestro paciente cumple, ya que fue intervenido por 3 ocasiones, tuvo via central, alimentaci�n parenteral, adem�s de ventilaci�n mec�nica al inicio de su ingreso y por los procedimientos quir�rgicos antes mencionados.

Palabras claves: reci�n nacido; candida neonatal; candidas sp; unidad de cuidados intensivos neonatales.

Art�culo recibido:� 03 marzo 2022

Aceptado para publicaci�n: 20 marzo 2022

Correspondencia: glainez91@ gmail.com

Conflictos de Inter�s: Ninguna que declarar

Neonatal fungal sepsis about a case

ABSTRACT

Neonatal fungal infections in intensive care units (NICU) have become a frequent problem. due to diagnostic and therapeutic procedures, not to mention the survival of newborns.

Objective: Identify fungal infections in neonates, establish a local surveillance, prevention, diagnosis and treatment strategy.

A clinical case is presented, the literature is reviewed to be able to define the diagnosis of neonatal fungal infections.

Our case is a neonate who enters referred as code red. He presents a clinical picture characterized by abdominal distention, vomiting, in addition to a radiographic image suggestive of congenital megacolon, for which he is evaluated by pediatric surgery for surgical resolution.

Long-term hospital patient who, during his evolution, completes triple-scheme antibiotic treatment, during his stay he underwent 2 surgical procedures, the first an exploratory laparotomy, which confirmed the diagnosis of congenital megacolon, performed an ileostomy, and the second procedure, placement of a central line.

Approximately 25 days after admission, he had fever peaks, presenting symptoms of SIRS (irritability dysthermia, marbled skin, clinical deterioration, with normal laboratory tests. Antibiotic treatment meropenem and amikacin, plus antifungal (fluconazole), was started.

�25 hours after sending cultures, yeasts were reported, so all devices were removed, positive confirmation for candida in blood, treatment with amphotericin B.

Conclusions:The patient in our case presented a late-onset neonatal sepsis, with an important factor for sepsis, presence of central venous catheter, hyperalimentation, invasive procedures, mechanical ventilation, factors that our patient complies with, since he was operated on 3 occasions, had central route, parenteral feeding, in addition to mechanical ventilation at the beginning of admission and for the aforementioned surgical procedures

Key words:� newborn, candida sp, neonatal candidiasis, ,neonatal intensive care unit.

1.- INTRODUCCI�N

Las enfermedades f�ngicas invasoras se han incrementado en los �ltimos a�os y las originadas por especies del g�nero Candida� son las de etiolog�a m�s com�n. Candida Albicans contin�a siendo la especie aislada m�s frecuentemente, seguida de Candida parapsilosis y Candida tropicalis, aunque el uso del fluconazol ha favorecido el aumento de las especies resistentes como Candida glabrata y Candida Kruser. Estas cinco especies son las responsables del 90% de las infecciones f�ngicas y se asocian a un aumento de la �mortalidad en pacientes neonatales.

Los factores de riesgo m�s frecuentes que aumentan la probalidad de presentar candidiasis invasiva son estar ingresado en la Unidad de cuidados intensivos� ( UCI) , un cat�ter venoso central , nutrici�n parenteral� antibioticoterapia de amplio espectro, da�o de mucosa gastrointestinal, procedimiento invasivos� : Ventilaci�n mec�nica

Incidencia

Candida es la principal cusa de infecciones invasivas por hongos en la UCIN y es tercer microorganismo m�s com�nmente aislado en hemocultivos e sepsis neonatal tard�a. Se estima que es la causa del 2-4% de las infecciones en sepsis neonatal temprana y del 10 al 12% en sepsis neonatal tard�a. (14-18)

La candidiasis neonatal incrementa la mortalidad y morbilidad de manera significativa, con una tasa de mortalidad entre 15 a 60%, siendo m�s alta en los neonatos de extremo bajo peso al nacer EBPN (menor e igual a 1000 g). (15-19 -20)

La incidencia de candidemia ha aumentado progresivamente y las especies de Candida� son una causa importante� de morbimortalidad infecciosa� UCIN (9-10). La incidencia acumulada de candidemia en los reci�n nacidos de extremadamente bajos de peso al nacer� ( < 1000 gramos) es de� 4% a 15%� y la� infecci�n por Candida� se asocia con una� mortalidad �atribuible de 38%� y una mortalidad bruta� 30%� a� 75% ( 10-11) . El diagn�stico r�pido e iniciaci�n temprana� de la terapia antimic�tica� son cruciales� para la sobrevida.���� (� 5)

En un compendio de reportes, la� candidiasis m�s frecuente es la� C.� albicans ( 55%), le� siguen la� C paracilosis� y C� glabeta� con 13% cada� una y en cuarta posici�n est� la� C tropicalis con 9%.

El objetivo de este documento es sugerir acciones de vigilancia, prevenci�n farmacol�gica, diagn�stico, tratamiento y seguimiento de las CI en RN.

Definiciones

� Reci�n nacido pre-t�rmino de muy bajo peso de nacimiento (RNpret MBPN): < 32 semanas y/o <1.500 g².

� Reci�n nacido pre-t�rmino extremo (RNpret extremo): < 1.000 g².

� Candidiasis invasora (CI): Aislamiento de Candida spp desde un sitio est�ril, siendo la sangre (candidemia) el principal lugar de aislamiento (70%); le siguen en frecuencia: orina (candiduria) (15%) (por punci�n suprap�bica con una colonia o con cateterismo vesical, con un recuento > de 10.000 ufc/ml), l�quido c�falo-raqu�deo (LCR) (10%) y otros fluidos corporales (l�quido peritoneal, articular, etc) (5%).

� Candidemia persistente: Persistencia de hemocultivos (HCs) positivos a las 72 h del inicio de un tratamiento antif�ngico efectivo. Ocurre en 10-30% de las infecciones invasoras por Candida spp^3-5.

Factores� de� riesgo

Las especies de Candida son organismps� comensales, que colonizan la piel, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario femeninos.

Estudios que� eval�an la colonizaci�n del tracto gastrointestinal con Candida documentan� que aproximadamente se colonizan el 5% de todos los� neonatos a la admisi�n a la UCIN, hasta un 50%� finales dela primera semana y cas� tres cuartas partes finales del primer mes de� vida. (9-10-11).

Usando t�cnicas que determinan el grupo molecular, se ha� documentado transmisi�n vertical de� C albicans, C parapsilosis, y C glabrata en los� reci�n nacidos a t�rmino y prematuros. La alimentaci�n� al seno puede producir� transmisi�n de hongos presentes desde la piel materna a la mucosa oral del reci�n nacido y se� ha recuperado especies de Candida de leche materna extraida. (10)

Aunque la trasmisi�n vertical materna es m�s com�n, la� adquisici�n de Candida por personal de salud puede ocurrir y puede ser la modalidad inicial de transmisi�n para C parapsilosis ( 11) .

Las infecciones diseminadas pueden ser el resultado de translocaci�n en el epitelio� del tracto gastrointestinal de especies comensales de� candida. Sin embargo la colonizaci�n no lleva inevitablemente a enfermedad y la� infecci�n puede ocuree en ausencia de colonizaci�n clara.� La transmisi�n directa de Candida� a� los reci�n nacido de las� UCIN� se ha� documentado llevada en las manos del personal hospitalario o se ha encontrado en los equipos. Este �ltimo hecho resalta la� importancia del cuidado� para prevenir infecciones asociadas al cuidado de la salud expuestas� en la selecci�n correspondiente. ( 11-13).

Los factores m�s importantes del paciente para riesgo de candidiasis son:

� Carga alta de colonizaci�n con especies de candida.

� Prematuridad ,< 28 semanas de edad gestacional sobre todo < 25 semanas.

� De muy bajo peso (< 1500 gramo).

� Alimentaci�n parenteral total > 5 dias

� Emulsi�n lip�dica intravenosa> 7dias

� Intubaci�n

� Exposici�n� a� bloqueadores H2

� Cirug�a abdominal.

� Enterocolitis necronizante

� Perforaci�n intestinal espont�nea

� Cirug�a cardiaca

� Hospitalizaci�n prolongada > 7 dias

� Terapia con esteroides

� Neutropenia

� Hiperglicemia

� Trombocitopenia

� Carbapenem.

Las manifestaciones cl�nicas de Candida Las infecciones en el reci�n nacido var�a, desde infecciones localizadas de la piel y membranas mucosas hasta infecciones sist�micas potencialmente mortales con insuficiencia org�nica multisist�mica. Los factores de riesgo del hu�sped, como la prematuridad y el uso de procedimientos invasivos, son determinantes importantes que influyen en la gravedad y el tipo de enfermedad neonatal.

Las manifestaciones cl�nicas de Candida La infecci�n en el reci�n

Hay dos grandes categor�as de Candida infecciones en reci�n nacidos:

� Candidiasis mucocut�nea, que incluye afectaci�n orofar�ngea (aftas) y dermatitis del pa�al )

� Infecciones invasivas, que pueden afectar el torrente sangu�neo, el tracto urinario, el sistema nervioso central, y otros sitios focales (ver 'Infecci�n invasiva' ) A pesar de que Candida albicans es la principal especie aislada de neonatos con Candida infecci�n, otras especies como Candida parapsilosis, Candida tropicalis, y fluconazoleresista Candida glabrata tambi�n puede causar una infecci�n neonatal �(7)

� El diagn�stico de candidemia se realiza aislando un Candida especies del hemocultivo.

� El diagn�stico de Candida La UTI se basa en un urocultivo positivo (> 1000 unidades formadoras de colonias por ml [UFC / ml] en una muestra recolectada por aspiraci�n suprap�bica o > 10,000 UFC / mL en una muestra cateterizada).

� El diagn�stico de Candida La infecci�n del SNC se produce al aislar un Candida especies en cultivo de LCR. Los hallazgos en el LCR (p. Ej., Recuento celular, qu�mica) son variables; los hallazgos normales en el LCR s� No excluye la afectaci�n del SNC porque la respuesta inflamatoria puede ser limitada o retrasada.� (18)

Tratamiento

Se inicia un �tratamiento adecuado una vez se sospecha la infecci�n por Candida en RN en especial los pret�rmino de muy bajo peso al nacer. Cuando se demuestra presencia de levaduras en sangre, orina o l�quido cefalorraqu�deo, el tratamiento debe enfocarse a la erradicaci�n de las mismas a fin de impactar en la mortalidad que genera y adem�s de ello en los trastornos del neurodesarrollo que se presentan .Aunque tiene una baja sensibilidad de los cultivos para detectar el microorganismo en el torrente sangu�neo que son positivos en 28% y la toma peque�a de 0.1 a 1 ml.28,8 Se recomienda el inicio de anfotericina B deoxicolato a dosis de 1mg/k/d�a en RN, en especial menores de 1.500 g. (11-12)

Algunos estudios cl�nicos han mostrado que el uso de anfotericina B como terapia dirigida contra Candida en RN ha disminuido la mortalidad y los eventos adversos en el neurodesarrollo, aunque no se ha demostrado que el inicio precoz de la terapia con anfotericina o fluconazol impacte la mortalidad o los desenlaces asociados con la enfermedad.2 Se recomienda tratamiento por 14 d�as desde el momento en que se documenten cultivos negativos (13-14)

El tratamiento se realiza cuando �aisla C. albicans, C. parapsilosis o C. tropicalis se pueden utilizar anfotericina B o fluconazol.( 15-16)

Ante la presencia de C. Glabrata: la anfotericina B es la primera elecci�n.( 16-17).

La segunda opci�n de manejo es fluconazol en especial en los pacientes menos cr�ticos.

�Cuando se aisla C. krusei, tratar con anfotericina. Para C. lusitaniae se trata solo con fluconazol.

��C�mo deber�a ser el tratamiento en ciertas situaciones espec�ficas de infecci�n por Candida en reci�n nacidos? �Candidemia:

a) Se indica tratamiento prolongado de tres semanas despu�s del �ltimo hemocultivo negativo. La anfotericina B puede cambiarse por fluconazol para completarlo por v�as parenteral u oral seg�n el patr�n de sensibilidad. Se deben retirar los cat�teres intravasculares existentes en todos los casos de hemocultivos positivos para cualquier especie de Candida.

b) �Realizar al menos una valoraci�n por oftalmolog�a para descartar endoftalmitis (18-19-20)

2.-ESTRATEGIAS METODOL�GICAS.

La investigaci�n se enmarc� en la modalidad biliogr�fica documental, al realizarse una revisi�n�� de literatura en diferentes revista cient�ficas y documentales, que aportaron en la fundamentaci�n te�rica .Adem�s fue de campo se realiz� Hospital Dr.Francisco Icaza Bustamente, de esta forma� se recolect� la informaci�n.

El tipo de investigaci�n aplicado fue el descriptivo, porque la Historia Cl�nica obtenida del �rea de Neonatolog�a del Hospital Dr Francisco Icaza Bustamante ubicado ���en la provincia� de Guayas, Cant�n Guayaquil se �profundizaci�n en el caso cl�nico de un reci�n nacida que present� Sepsis por Candida

3. DESCRIPCI�N DEL CASO

Caso Cl�nico

Se trata� Neonato� cursa 5di�s de vida� extrauterina procedencia Empalme, con Fecha de� Nacimiento 15 de julio 2020 ,sexo masculino .� Antropometr�a� Peso 2620 gramos Talla 44 cent�metro, Per�metro cef�lico 31 cent�metro, per�metro Tor�cico 30 cent�metro, per�metro abdominal� 35 cent�metro �Antecedentes� Prenatales - Natales - Postnatales: Producto de tercera gesta a t�rmino por ces�rea segmentaria. ( 38 semanas de gestaci�n) Antecedentes Personales : no relevantes, �antecedentes familiares : Madre� (Epilepsia con� Tratamiento).

Acude al centro� hospitalario� donde� es ingresa� 20/07/2020, con. Cuadro cl�nico que presenta 5 d�as de evoluci�n caracterizado por distensi�n abdominal. En su �tercer d�a antes de su ingreso se agrega al cuadro cl�nico v�mitos postprandiales. Lo que m�s llama la atenci�n a los familiares, ausencia de material fecal. (Estre�imiento). Con Sospecha� Diagn�stica� Abdomen Obstructivo + Megacolon a� descartar.

Examen F�sico

Neonato� que� est�� cursando 5 d�as de� v�a� extrauterina , �con tubo endotraqueal N 3 fijado� 8.5� cent�metro� por� lo que se encuentra� en Ventilaci�n mec�nica modulo Sincronizado.FR� 45 TI0.35 PEEP 4 PIP17 FIO2 60%. �,� se encuentra febril, hipoactivo, luce� ict�rico� Zona� Kramer III.

Cabeza: microcefalia, fontanela anterior normotensa, pupilas isoc�ricas reactivas a� luz

Boca y Mucosas orales semih�medas.

T�rax: elasticidad y Expansibilidad conservada, a la auscultaci�n no presenta ruidos sobreagregados. Coraz�n: no se auscultan ruidos patol�gicos.

Abdomen distendido, con per�metro abdominal de 35 cm; a la auscultaci�n ruidos hidroa�reos presentes. Presencia de circulaci�n colateral

.Extremidades: sim�tricas, m�viles, tono y fuerza muscular conservado.

Ex�menes Complementarios

Ex�menes de laboratorio a su ingreso: leucocitos 6200, segmentados 44.6%, linfocitos 28.7%, monocitos 25.4% hemoglobina 14.8g/dl, hematocrito 46.10% plaquetas 422000, PCR 0.4, Glucosa 104. Bilirrubina total� 8.05, bilirrubina directa 1.1, calcio 8,5, sodio 152, cloro 118, AST 36, ALT 7, Albumina 3., prote�nas totales 4.9, urea 40.6, creatinina 0.39.

Se realiza radiograf�a de abdomen donde se observa asas intestinales distendidas con gran edema interesas, no aire en ampolla rectal y niveles hidroa�reos� Figura� 1� y 2

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Evoluci�n

21 de Julio- 22 de Julio

� 1. Paciente es ingresado para resoluci�n quir�rgica por abdomen obstructivo y sospecha de megacolon cong�nito�

� Durante inducci�n anest�sica, paciente realiza deposici�n de gran cantidad de tipo meconial, procedimiento queda diferido. Al llegar a sala per�metro abdominal disminuyo 2 cm.

� 2. Durante 12 horas, progreso de per�metro abdominal (35,5 cm, realiza Laparotom�a� Exploratoria+ vaciamiento intestinal retrogrado y anter�grado+ Biopsias colonicas + ileostom�a tio Brooke +Biopsia transrectal: colon ascendente, transverso, descendente y sigmoideo dilatado, abundante contenido de meconio en colon.

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Durante sus primeros d�as de postquir�rgico, sin novedades...En la parte infecciosa con terapia antibi�tica triple esquema (ampicilina +amikacina + clindamicina) Biometr�a normal, reactantes de fase aguda normales, cultivos negativos.���

�c�lulas ganglionares y filetes nerviosos en plexo mesent�rico

28 de Julio

� Quir�fano a colocaci�n de v�a central, para poder iniciar nutrici�n parenteral.

� Paciente presenta descompensaci�n cl�nica, por lo que se rota antibi�tico a pipertazobactam y se contin�a con clindamicina. Se toman Hemocultivos x 2 ( negativos) y se actualiza control infeccioso con resultados reporte normal, PCR 2.48

� 13 de Agosto: realiza alza t�rmica 38 cent�grados. Examen f�sico luce toxico, p�lido, fr�o al tacto. V�a central y herida quir�rgica sin datos de inflamaci�n, ostom�a funcional. Considerando sus datos de larga estancia hospitalaria, sus 3 actos quir�rgicos, su patolog�a de base, se indica policultivos y cobertura antibi�tica para gram negativos y hongos ( Meropenem, Gentamicina y Fluconazol). Se inicia Anfotericina B

Ecocardiograma normal no se observa� vegetaciones , ecosonografia� abdominal normal, estudio de� liqu�do cefalorraquiedo� ausencia� celularidad , prote�nas� 79mg/dl , glucosa� 32 mg/dl. Cultivo� sin crecimiento bacteriano.

HEMOCULTIVO	Candida sp Tropicalis ( 3 sep)	12 de Agosto	14 de Agosto/ 3 sep	Positivo a las� 25 horas
Hemocultivo� x 2	Sin crecimiento	17 de Agosto	2 de Agosto
Hemocultivox 2	Sin crecimiento	23 de Agosto	28 de Agosto

4. DISCUSION

� C�ndida ha surgido como una causa com�n de infecciones en los beb�s ingresados en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), en particular los beb�s prematuros. El riesgo es mayor entre los beb�s con peso extremadamente bajo al nacer y peso al nacer. (1). Siendo la Estadistica de Candidemia� en nuestra Unidad de� Cuidados Intensivos� Neonatales Hospiatal Dr Francisco Icaza Bustamante��� durante� el a�o 2018� con el 0.3% , 2019� con el� 0.5% y� 2020� durante la Pandemia Covid 19 observ�ndose� 4 neonatos con Hemoculitvo positivo para candidas� representa 2%.�

� La candidiasis sist�mica es cada vez m�s reconocida como causa de sepsis en las unidades de cuidados intensivos neonatales.

� C�ndida albicans la especie m�s frecuente, estudios recientes destacan la importancia cl�nica y epidemiol�gica de otras especies como C.tropicalis, C. parapsilosis y C. lusitaniae .(2)

� La candidiasis sist�mica se considera una causa importante de morbilidad y mortalidad neonatal, afectando principalmente a reci�n nacidos pret�rmino de muy bajo peso, sometidos durante largo tiempo a ventilaci�n mec�nica ,nutrici�n parenteral a trav�s de cat�teres intravasculares y uso de antibi�ticos de amplio espectro(3-4)

� Las manifestaciones cl�nicas son inespec�ficas y en ocasiones dif�ciles de distinguir de una sepsis bacteriana. Los s�ntomas pueden incluir letargo, intolerancia alimentaria, hiperbilirrubinemia, apnea, inestabilidad cardiovascular y / o dificultad respiratoria. En casos graves se puede observar compromiso cardiorrespiratorio y falla multiorg�nica. La combinaci�n de hiperglucemia persistente y trombocitopenia en lactantes de ELBW est� fuertemente asociada con candidemia y debe impulsar la evaluaci�n de candidemia. (5-6)

� Factores predisponentes para Candidiasis en nuestro paciente : Via� central ( 17 d�as),nutrici�n parenteral ( 16� d�as ),antibioticoterapia de amplio espectro, da�o de� mucosa gastrointestinal , procedimiento invasivo� x 2 y Ventilaci�n mec�nica (6)

El tratamiento de las infecciones invasivas por c�ndida, requiere de primera mano retiro de todo material extra�o que pueda estar infectado, y la terapia iniciar es anfotericina B.

Recomendaciones para la profilaxis de Candida en neonatos

Las principales factores de riesgo para� identificar neonatos como candidatos para� profilaxis son :

1. Bajo peso al nacer (< 1000 gramos ) y prematuridad extrema ( < 28 semanas).

2. Se recomienda profilaxis confluconazol (3 mg/kilo/dia) 2 veces a la semana durante 6 semanas) en neonatos con EBPN que est�n ingresado en una UCI neonatal con� elevada �incidencia� noes conocida o si es < 5%,se debe considerar la profilaxis con fluconazol seg�n los factores de riesgo.

5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

� Paciente con mayor riesgo aumentan� susceptibilidad de� candidiasis.

� La caracter�stica cl�nica s�ptica m�s relevante fue alza t�rmica.

� Importante abordaje adecuado al sospechar de sepsis f�ngica, retiro de acceso invasivos.

� Iniciar tratamiento antif�ngico� a la� sospecha.

� Disminuir estancia hospitalaria y uso de nutrici�n parenteral prolongado.

6. REFERENCIAS BIBLIOGRAF�CAS

Benjamin, D. K., Jr, DeLong, E. R., Steinbach, W. J., Cotton, C. M., Walsh, T. J., & Clark, R. H. (2003). Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics, 112(3 Pt 1), 543-547. https://doi.org/10.1542/peds.112.3.543

Botero-Calderon, L., Benjamin, D. K., Jr, & Cohen-Wolkowiez, M. (2015). Advances in the treatment of invasive neonatal candidiasis. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 16(7), 1035-1048. https://doi.org/10.1517/14656566.2015.1031108

Feja, K. N., Wu, F., Roberts, K., Loughrey, M., Nesin, M., Larson, E., Della-Latta, P., Haas, J., Cimiotti, J., & Saiman, L. (2005). Risk factors for candidemia in critically ill infants: a matched case-control study. The Journal of Pediatrics, 147(2), 156-161. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.02.021

Fraser, V. J., Jones, M., Dunkel, J., Storfer, S., Medoff, G., & Dunagan, W. C. (1992). Candidemia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors, and predictors of mortality. Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America, 15(3), 414-421. https://doi.org/10.1093/clind/15.3.414

Hammoud, M. S., Al-Taiar, A., Fouad, M., Raina, A., & Khan, Z. (2013). Persistent candidemia in neonatal care units: risk factors and clinical significance. International Journal of Infectious Diseases: IJID: Official Publication of the International Society for Infectious Diseases, 17(8), e624-8. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2012.11.020

Izquierdo, G., & Santolaya, M. E. (2014). Invasive candidiasis in newborns: diagnosis, treatment and prophylaxis. Revista chilena de infectologia: organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia, 31(1), 73-83. https://doi.org/10.4067/S0716-10182014000100011

Kossoff, E. H., Buescher, E. S., & Karlowicz, M. G. (1998). Candidemia in a neonatal intensive care unit: trends during fifteen years and clinical features of 111 cases. The Pediatric Infectious Disease Journal, 17(6), 504-508. https://doi.org/10.1097/00006454-199806000-00014

Pittet, D., Monod, M., Suter, P. M., Frenk, E., & Auckenthaler, R. (1994). Candida colonization and subsequent infections in critically III surgical patients. Annals of Surgery, 220(6), 751-758. https://doi.org/10.1097/00000658-199412000-00008

Santolaya, M. E., Alvarado Matute, T., de Queiroz Telles, F., Colombo, A. L., Zurita, J., Tiraboschi, I. N., Cortes, J. A., Thompson-Moya, L., Guzman-Blanco, M., Sifuentes, J., Echevarr�a, J., Nucci, M., & Grupo Proyecto �pico. (2013). Recomendaciones para el manejo de la candidemia en neonatos en Am�rica Latina. Revista iberoamericana de micologia, 30(3 Suppl 1), 158-170. https://doi.org/10.1016/j.riam.2013.06.002

Vasileiou, E., Apsemidou, A., Vyzantiadis, T.-A., & Tragiannidis, A. (2018). Invasive candidiasis and candidemia in pediatric and neonatal patients: A review of current guidelines. Current Medical Mycology, 4(3), 28-33. https://doi.org/10.18502/cmm.4.3.173

Chalmers C, Gaur S, Chew J, Wright T, Kumar A, Mathur S, et al. Epidemiology and management of candidaemia--a retrospective, multicentre study in five hospitals in the UK. Mycoses. 2011; 54(6):e795-800.

Camacho-Gonzalez A, Spearman PW, Stoll BJ. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis. Pediatr Clin North Am. 2013; 60(2):367-89.

Pappas PG. Invasive candidiasis. Infect Dis Clin North Am. 2006; 20(3):485-506

Clerihew L, McGuire W. Antifungal therapy for newborn infants with invasive fungal infection. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 6:CD003953.

Roilides E. Invasive candidiasis in neonates and children. Early Hum Dev. 2011; 87 Suppl 1:S75-6.

Mohamed WA, Ismail M. A randomized, double-blind, prospective study of caspofungin vs. amphotericin B for the treatment of invasive candidiasis in newborn infants. J Trop Pediatr. 2012; 58(1):25-30.

Knowles SJ. Strategies for the prevention of hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit. J Hosp Infect. 2009; 71(1):95-6.

Romeo MG, Romeo DM, Trovato L, Oliveri S, Palermo F, Cota F, et al. Role of probiotics in the prevention of the enteric colonization by Candida in preterm newborns: incidence of late-onset sepsis and neurological outcome. J Perinatol. 2011; 31(1):63-9.

Manzoni P, Stolfi I, Pugni L, Decembrino L, Magnani C, Vetrano G, et al. A multicenter, randomized trial of prophylactic fluconazole in preterm neonates. N Engl J Med. 2007; 356(24):2483-95.

Cornely OA, Marty FM, Stucker F, Pappas PG, Ullmann AJ. Efficacy and safety of micafungin for treatment of serious Candida infections in patients with or without malignant disease. Mycoses. 2011; 54(6):e838-47.

Kung YH, Hsieh YF, Weng YH, Lien RI, Luo J, Wang Y, et al. Risk factors of late-onset neonatal sepsis in Taiwan: A matched case-control study. J Microbiol Immunol Infect. 2013: S1684-1182(13)00195-3.