EFICACIA Y SEGURIDAD DEL RIBOCICLIB MÁS TERAPIA
ENDOCRINA FRENTE A TERAPIA ENDOCRINA SOLA EN
PACIENTES PREMENOPÁUSICAS Y POSMENOPÁUSICAS CON
CÁNCER DE MAMA TEMPRANO Y METASTÁSICO HR+/HER2:
UN METAANÁLISIS DE ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS
EFFICACY AND SAFETY OF RIBOCICLIB PLUS ENDOCRINE THERAPY VERSUS
ENDOCRINE THERAPY ALONE IN PREMENOPAUSAL AND POSTMENOPAUSAL
PATIENTS WITH HR+/HER2- EARLY AND METASTATIC BREAST CANCER:
A META-ANALYSIS OF RANDOMIZED CLINICAL TRIALS
Md. Mario Hernán Carrasco Morales
Investigador Independiente, Ecuador
Obst. Karina Yessenia Logacho Vega
Investigador Independiente, Ecuador
Md. Gary Andrés Artos Jácome
Investigador Independiente, Ecuador
Md. Cindy Vanessa Pérez Oñate
Investigador Independiente, Ecuador
Md. Melanie Victoria Gavilanez Jiménez
Investigador Independiente, Ecuador
Obst. Jennifer Daniela Gualotuña Berrones
Investigador Independiente, Ecuador
Md. César Adrián Curillo Aguirre
Investigador Independiente, Ecuador
pág. 17636
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.21279
Eficacia y Seguridad del Ribociclib más Terapia Endocrina Frente a
Terapia Endocrina sola en Pacientes Premenopáusicas y Posmenopáusicas
con Cáncer de Mama Temprano y Metastásico HR+/HER2 -: Un
Metaanálisis de Ensayos Clínicos Aleatorizados
Md. Mario Hernán Carrasco Morales1
mario99carrasco@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-6774-2919
Investigador Independiente
Ecuador
Obst. Karina Yessenia Logacho Vega
yesilogacho@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-5023-9201
Investigador Independiente
Ecuador
Md. Gary Andrés Artos Jácome
aartos470@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-6518-5675
Investigador Independiente
Ecuador
Md. Cindy Vanessa Pérez Oñate
dracindyp17@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-9360-0245
Investigador Independiente
Ecuador
Md. Melanie Victoria Gavilanez Jiménez
alemanazo64@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-1766-0724
Investigador Independiente
Ecuador
Obst. Jennifer Daniela Gualotuña Berrones
jenniferdaniela@outlook.com
https://orcid.org/0009-0000-8495-7464
Investigador Independiente
Ecuador
Md. César Adrián Curillo Aguirre
ccurillo75@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-3957-9167
Investigador Independiente
Ecuador
RESUMEN
Introducción: El cáncer de mama es la neoplasia más común diagnosticada en mujeres. Este
metaanálisis precisa la eficacia y perfil de seguridad de Ribociclib en cáncer de mama HR+/HER2-.
Objetivo: Evaluar de manera cuantitativa la eficacia de Ribociclib más terapia endocrina, en
comparación a terapia endocrina sola en pacientes premenopáusicas y posmenopaúsicas con cáncer de
mama HR+/HER2- temprano y metastásico. Metodología: Se realizó una búsqueda bibliográfica
exhaustiva en múltiples bases de datos PubMed, Science Direct, Google Scholar y ASCOPUBS. Los
datos se agruparon y analizaron mediante modelo de efectos aleatorios. Se calcularon hazard ratio y
risk ratio para eficacia y seguridad, respectivamente. Se evaluaron la heterogeneidad y riesgo de sesgo.
Resultados y Discusión: Se incluyeron cinco ensayos clínicos aleatorizados. La eficacia demostró un
HR=0,68 [IC del 95 %: 0.58 a 0.79]. El perfil de seguridad del fármaco mostró un Risk Ratio (RR) de
28,86 [IC del 95 %: 11.84 a 70.37] para neutropenia, un RR de de 2.08 [IC del 95 %: 1.00 a 4.33] para
prolongación del intervalo QT y un RR de 2.01 [IC del 95 %: 0.83 a 4.84] para hepatotoxicidad.
Conclusiones: El ribociclib sumado a la terapia endocrina en el manejo de cáncer de mama HR+/HER2-
es efectivo con la necesidad de monitorización continua de valores hematológicos, electrocardiograma
y función hepática.
Palabras clave: ribociclib, metaanálisis, cáncer de mama, HR+/HER2
1 Autor principal.
Correspondencia: mario99carrasco@gmail.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i5.21279
Eficacia y Seguridad del Ribociclib más Terapia Endocrina Frente a
Terapia Endocrina sola en Pacientes Premenopáusicas y Posmenopáusicas
con Cáncer de Mama Temprano y Metastásico HR+/HER2 -: Un
Metaanálisis de Ensayos Clínicos Aleatorizados
Md. Mario Hernán Carrasco Morales1
mario99carrasco@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-6774-2919
Investigador Independiente
Ecuador
Obst. Karina Yessenia Logacho Vega
yesilogacho@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-5023-9201
Investigador Independiente
Ecuador
Md. Gary Andrés Artos Jácome
aartos470@gmail.com
https://orcid.org/0009-0003-6518-5675
Investigador Independiente
Ecuador
Md. Cindy Vanessa Pérez Oñate
dracindyp17@gmail.com
https://orcid.org/0009-0001-9360-0245
Investigador Independiente
Ecuador
Md. Melanie Victoria Gavilanez Jiménez
alemanazo64@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-1766-0724
Investigador Independiente
Ecuador
Obst. Jennifer Daniela Gualotuña Berrones
jenniferdaniela@outlook.com
https://orcid.org/0009-0000-8495-7464
Investigador Independiente
Ecuador
Md. César Adrián Curillo Aguirre
ccurillo75@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-3957-9167
Investigador Independiente
Ecuador
RESUMEN
Introducción: El cáncer de mama es la neoplasia más común diagnosticada en mujeres. Este
metaanálisis precisa la eficacia y perfil de seguridad de Ribociclib en cáncer de mama HR+/HER2-.
Objetivo: Evaluar de manera cuantitativa la eficacia de Ribociclib más terapia endocrina, en
comparación a terapia endocrina sola en pacientes premenopáusicas y posmenopaúsicas con cáncer de
mama HR+/HER2- temprano y metastásico. Metodología: Se realizó una búsqueda bibliográfica
exhaustiva en múltiples bases de datos PubMed, Science Direct, Google Scholar y ASCOPUBS. Los
datos se agruparon y analizaron mediante modelo de efectos aleatorios. Se calcularon hazard ratio y
risk ratio para eficacia y seguridad, respectivamente. Se evaluaron la heterogeneidad y riesgo de sesgo.
Resultados y Discusión: Se incluyeron cinco ensayos clínicos aleatorizados. La eficacia demostró un
HR=0,68 [IC del 95 %: 0.58 a 0.79]. El perfil de seguridad del fármaco mostró un Risk Ratio (RR) de
28,86 [IC del 95 %: 11.84 a 70.37] para neutropenia, un RR de de 2.08 [IC del 95 %: 1.00 a 4.33] para
prolongación del intervalo QT y un RR de 2.01 [IC del 95 %: 0.83 a 4.84] para hepatotoxicidad.
Conclusiones: El ribociclib sumado a la terapia endocrina en el manejo de cáncer de mama HR+/HER2-
es efectivo con la necesidad de monitorización continua de valores hematológicos, electrocardiograma
y función hepática.
Palabras clave: ribociclib, metaanálisis, cáncer de mama, HR+/HER2
1 Autor principal.
Correspondencia: mario99carrasco@gmail.com
pág. 17637
Efficacy and Safety of ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus
Endocrine Therapy Alone in Premenopausal and Postmenopausal Patients
with HR+/HER2- Early and Metastatic Breast Cancer: a Meta-Analysis of
Randomized Clinical Trials
ABSTRACT
Introduction: Breast cancer is the most common cancer diagnosed in women. This meta-analysis
specifies the efficacy and safety profile of ribociclib in HR+/HER2- breast cancer. Objective: To
quantitatively evaluate the efficacy of ribociclib plus endocrine therapy compared to endocrine therapy
alone in premenopausal and postmenopausal patients with early and metastatic HR+/HER2- breast
cancer. Methodology: An exhaustive literature search was conducted in multiple databases: PubMed,
Science Direct, Google Scholar, and ASCOPUBS. The data were pooled and analyzed using random-
effects models. The risk ratio and hazard ratio for efficacy and safety were calculated, respectively.
Heterogeneity and risk of bias were assessed. Results and Discussion: Five randomized clinical trials
were included. Efficacy showed an HR = 0.68 [95% CI: 0.58 to 0.79]. The drug's safety profile showed
a risk ratio (RR) of 28.86 [95% CI: 11.84 to 70.37] for neutropenia, an RR of 2.08 [95% CI: 1.00 to
4.33] for QT interval prolongation, and an RR of 2.01 [95% CI: 0.83 to 4.84] for hepatotoxicity.
Conclusions: Ribociclib added to endocrine therapy in the management of HR+/HER2- breast cancer
is effective, with the need for continuous monitoring of hematological values, electrocardiogram, and
liver function.
Keywords: ribociclib, meta-analysis, breast cancer, HR+/HER2
Artículo recibido 25 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 25 octubre 2025
Efficacy and Safety of ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus
Endocrine Therapy Alone in Premenopausal and Postmenopausal Patients
with HR+/HER2- Early and Metastatic Breast Cancer: a Meta-Analysis of
Randomized Clinical Trials
ABSTRACT
Introduction: Breast cancer is the most common cancer diagnosed in women. This meta-analysis
specifies the efficacy and safety profile of ribociclib in HR+/HER2- breast cancer. Objective: To
quantitatively evaluate the efficacy of ribociclib plus endocrine therapy compared to endocrine therapy
alone in premenopausal and postmenopausal patients with early and metastatic HR+/HER2- breast
cancer. Methodology: An exhaustive literature search was conducted in multiple databases: PubMed,
Science Direct, Google Scholar, and ASCOPUBS. The data were pooled and analyzed using random-
effects models. The risk ratio and hazard ratio for efficacy and safety were calculated, respectively.
Heterogeneity and risk of bias were assessed. Results and Discussion: Five randomized clinical trials
were included. Efficacy showed an HR = 0.68 [95% CI: 0.58 to 0.79]. The drug's safety profile showed
a risk ratio (RR) of 28.86 [95% CI: 11.84 to 70.37] for neutropenia, an RR of 2.08 [95% CI: 1.00 to
4.33] for QT interval prolongation, and an RR of 2.01 [95% CI: 0.83 to 4.84] for hepatotoxicity.
Conclusions: Ribociclib added to endocrine therapy in the management of HR+/HER2- breast cancer
is effective, with the need for continuous monitoring of hematological values, electrocardiogram, and
liver function.
Keywords: ribociclib, meta-analysis, breast cancer, HR+/HER2
Artículo recibido 25 setiembre 2025
Aceptado para publicación: 25 octubre 2025
pág. 17638
INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es la neoplasia más común diagnosticada en mujeres siendo la segunda causa de
muerte por cáncer a nivel global y la principal en mujeres negras e hispanas (Katsura et al., 2022). Se
estima a nivel mundial que representa un tercio de las neoplasias malignas en mujeres con una
mortalidad del 15% del total de casos diagnosticados (Xiong et al., 2025).
Dentro de sus subtipos moleculares el cáncer de mama con receptor hormonal positivo y receptor 2 del
factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HR+/HER2-) es el más común, representando
alrededor del 70-75% de los casos (Slamon et al., 2024). En estadios tempranos el cáncer de mama se
maneja con o sin radioterapia, quimioterapia, seguida de terapia endocrina coadyuvante durante un
periodo de 5 a 10 años. En el caso del cáncer de mama avanzado o metastásico, el abordaje es mucho
más complejo ya que la tasa de supervivencia a 5 años es apenas del 24% (Cao et al., 2024).
El tratamiento del cáncer de mama varía según el estadio clínico. En etapas tempranas, se administra
tamoxifeno encargado de inhibir la interacción del estrógeno con las células cancerígenas evitando de
esta forma su proliferación o también se incluyen como tratamiento los inhibidores de la aromatasa
como letrozol, anastrozol o exemestano y moduladores selectivos de estrógeno (SERD) como
fulvestrant. En el cáncer de mama (HR+/HER2-) metastásico o avanzado se administran los inhibidores
dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6) como Palmociclib (Ibrance), Amebaciclib (Verzenio) y
Ribociclib (Kisqali), fármacos aprobados por la FDA que en conjunto con terapia endocrina son el
tratamiento de elección en estos casos (Cao et al., 2024).
Actualmente, las guías recomiendan los inhibidores de CDK4/6 en combinación con terapia endocrina
como terapéutica de primera línea en el cáncer de mama metastásico, ya que la mayoría de ensayos fase
3 mostraron que todos se asocian con mejoras comparables y significativas en la supervivencia libre de
progresión (SSP). Sin embargo, solo el Ribociclib ha mostrado un efecto significativo en la
supervivencia general del paciente (Rugo et al., 2025). De manera similar, el ensayo NATALEE
demostró una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad invasiva en pacientes con
cáncer de mama HR+/HER2- temprano estadio II o III (D. Slamon et al., 2024).
El presente meta-análisis tiene como objetivo principal evaluar de manera cuantitativa la eficacia y
perfil de seguridad de Ribociclib más terapia endocrina, en comparación a terapia endocrina sola en
INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es la neoplasia más común diagnosticada en mujeres siendo la segunda causa de
muerte por cáncer a nivel global y la principal en mujeres negras e hispanas (Katsura et al., 2022). Se
estima a nivel mundial que representa un tercio de las neoplasias malignas en mujeres con una
mortalidad del 15% del total de casos diagnosticados (Xiong et al., 2025).
Dentro de sus subtipos moleculares el cáncer de mama con receptor hormonal positivo y receptor 2 del
factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HR+/HER2-) es el más común, representando
alrededor del 70-75% de los casos (Slamon et al., 2024). En estadios tempranos el cáncer de mama se
maneja con o sin radioterapia, quimioterapia, seguida de terapia endocrina coadyuvante durante un
periodo de 5 a 10 años. En el caso del cáncer de mama avanzado o metastásico, el abordaje es mucho
más complejo ya que la tasa de supervivencia a 5 años es apenas del 24% (Cao et al., 2024).
El tratamiento del cáncer de mama varía según el estadio clínico. En etapas tempranas, se administra
tamoxifeno encargado de inhibir la interacción del estrógeno con las células cancerígenas evitando de
esta forma su proliferación o también se incluyen como tratamiento los inhibidores de la aromatasa
como letrozol, anastrozol o exemestano y moduladores selectivos de estrógeno (SERD) como
fulvestrant. En el cáncer de mama (HR+/HER2-) metastásico o avanzado se administran los inhibidores
dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6) como Palmociclib (Ibrance), Amebaciclib (Verzenio) y
Ribociclib (Kisqali), fármacos aprobados por la FDA que en conjunto con terapia endocrina son el
tratamiento de elección en estos casos (Cao et al., 2024).
Actualmente, las guías recomiendan los inhibidores de CDK4/6 en combinación con terapia endocrina
como terapéutica de primera línea en el cáncer de mama metastásico, ya que la mayoría de ensayos fase
3 mostraron que todos se asocian con mejoras comparables y significativas en la supervivencia libre de
progresión (SSP). Sin embargo, solo el Ribociclib ha mostrado un efecto significativo en la
supervivencia general del paciente (Rugo et al., 2025). De manera similar, el ensayo NATALEE
demostró una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad invasiva en pacientes con
cáncer de mama HR+/HER2- temprano estadio II o III (D. Slamon et al., 2024).
El presente meta-análisis tiene como objetivo principal evaluar de manera cuantitativa la eficacia y
perfil de seguridad de Ribociclib más terapia endocrina, en comparación a terapia endocrina sola en
pág. 17639
términos de progresión/muerte en pacientes premenopáusicas y posmenopaúsicas con cáncer de mama
HR+/HER2- temprano y metastásico. Para ello, se integraron los datos de cinco ensayos clínicos
aleatorizados, lo que garantiza una base sólida y coherente para los profesionales de la salud a la hora
de tomar decisiones sobre el balance riesgo-beneficio del uso de Ribociclib en el contexto oncológico.
METODOLOGÍA
Fuentes de datos y estrategias de búsqueda
El metaanálisis se realizó de acuerdo con las pautas de Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). También se llevó a cabo y se informó de acuerdo con la
declaración PRISMA. No se recibió apoyo financiero en este estudio ni registro.
Se realizaron búsquedas en PUBMED, GOOGLE SCHOLAR, SCIENCE DIRECT Y ASCOPUBS,
utilizando restricción temporal desde 2020 hasta julio de 2025, en idiomas inglés y español con
disponibilidad de texto completo y sin restricciones de acceso, basados en palabras claves de búsqueda
y operadores boleanos. Los estudios fueron seleccionados a partir del título y resumen, obteniéndose a
texto completo para un análisis más detallado. Se comprobaron las referencias bibliográficas de los
ensayos clínicos aleatorizados (ECA), así como las revisiones más relevantes.
Criterios de elegibilidad
Se han utilizado los siguientes criterios de inclusión:
a) Ensayos clínicos aleatorizados: fase 2-3, doble ciego, controlado con placebo, en los idiomas inglés
y español, publicados desde el año 2020 a Julio de 2025, con texto completo y de libre acceso.
b) Ensayos clínicos aleatorizados que comparen el uso del Ribociclib más terapia endocrina versus
terapia endocrina sola y reporten resultados de supervivencia libre de progresión (SLP) o
supervivencia global (SG) y eventos adversos grado ≥ 3.
c) Participantes: Mujeres y hombres mayores de 18 años premenopáusicos o postmenopáusicos que
padezcan de cáncer de mama HR+/HER2- en etapa temprana o avanzada.
Se han establecido los siguientes criterios de exclusión:
a) Estudios observacionales, revisiones clínicas, cartas al editor, casos clínicos y duplicados.
b) Ensayos clínicos aleatorizados sin texto completo y de paga.
términos de progresión/muerte en pacientes premenopáusicas y posmenopaúsicas con cáncer de mama
HR+/HER2- temprano y metastásico. Para ello, se integraron los datos de cinco ensayos clínicos
aleatorizados, lo que garantiza una base sólida y coherente para los profesionales de la salud a la hora
de tomar decisiones sobre el balance riesgo-beneficio del uso de Ribociclib en el contexto oncológico.
METODOLOGÍA
Fuentes de datos y estrategias de búsqueda
El metaanálisis se realizó de acuerdo con las pautas de Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). También se llevó a cabo y se informó de acuerdo con la
declaración PRISMA. No se recibió apoyo financiero en este estudio ni registro.
Se realizaron búsquedas en PUBMED, GOOGLE SCHOLAR, SCIENCE DIRECT Y ASCOPUBS,
utilizando restricción temporal desde 2020 hasta julio de 2025, en idiomas inglés y español con
disponibilidad de texto completo y sin restricciones de acceso, basados en palabras claves de búsqueda
y operadores boleanos. Los estudios fueron seleccionados a partir del título y resumen, obteniéndose a
texto completo para un análisis más detallado. Se comprobaron las referencias bibliográficas de los
ensayos clínicos aleatorizados (ECA), así como las revisiones más relevantes.
Criterios de elegibilidad
Se han utilizado los siguientes criterios de inclusión:
a) Ensayos clínicos aleatorizados: fase 2-3, doble ciego, controlado con placebo, en los idiomas inglés
y español, publicados desde el año 2020 a Julio de 2025, con texto completo y de libre acceso.
b) Ensayos clínicos aleatorizados que comparen el uso del Ribociclib más terapia endocrina versus
terapia endocrina sola y reporten resultados de supervivencia libre de progresión (SLP) o
supervivencia global (SG) y eventos adversos grado ≥ 3.
c) Participantes: Mujeres y hombres mayores de 18 años premenopáusicos o postmenopáusicos que
padezcan de cáncer de mama HR+/HER2- en etapa temprana o avanzada.
Se han establecido los siguientes criterios de exclusión:
a) Estudios observacionales, revisiones clínicas, cartas al editor, casos clínicos y duplicados.
b) Ensayos clínicos aleatorizados sin texto completo y de paga.
pág. 17640
c) Ensayos clínicos aleatorizados que comparen el Ribociclib con otros agentes distintos a la terapia
endocrina.
Selección de estudios
Dos autores de manera independiente realizaron el proceso de selección de estudios en dos etapas. En
la primera etapa se realizó una revisión general de título y resumen, excluyendo aquellos que no se
regían a los criterios de inclusión previamente establecidos. En la segunda etapa, aquellos artículos que
eran elegibles fueron evaluados a detalle y comparados con los criterios de inclusión predefinidos; no
se hizo uso de ninguna aplicación o software para el proceso.
Durante la selección de estudios surgieron discrepancias entre los revisores, que fueron adecuadamente
resueltas mediante una discusión, y en caso de persistencia de discrepancias se recurrió a la opinión de
un tercer revisor para lograr una selección objetiva e imparcial. Se documentó el proceso de selección
de artículos utilizando el diagrama de flujo de la declaración PRISMA 2020 donde se detalla el número
de ensayos y razón de su exclusión.
Proceso de extracción de datos
La extracción de datos se llevó a cabo de manera sistemática y rigurosa. Dos revisores independientes
realizaron el proceso utilizando una hoja de cálculo en Microsoft Excel, diseñada y adaptada para
recopilar la información de los 5 ensayos clínicos aleatorizados. Las discrepancias se resolvieron
mediante consenso y, en caso necesario, la opinión de un tercer evaluador.
Lista de datos y medidas del efecto
En primer lugar, se extrajeron las características metodológicas y clínicas de cada estudio, incluyendo:
autoría, año de publicación, población objetivo, tamaño de muestra, tipo de intervención, comparador
y duración del tratamiento.
En cuanto a las medidas se extrajeron los valores de hazard ratio con sus respectivos intervalos de
confianza al 95% reportados directamente. El error estándar fue calculado a partir del intervalo de
confianza del hazard ratio mediante la fórmula:
𝑆𝐸 (𝐼𝑛 𝐻𝑅) = 𝐼𝑛 (𝐼𝐶 𝑠𝑢𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟) − 𝐼𝑛(𝐼𝐶 𝑖𝑛𝑓𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟)
2 𝑥 1.96
c) Ensayos clínicos aleatorizados que comparen el Ribociclib con otros agentes distintos a la terapia
endocrina.
Selección de estudios
Dos autores de manera independiente realizaron el proceso de selección de estudios en dos etapas. En
la primera etapa se realizó una revisión general de título y resumen, excluyendo aquellos que no se
regían a los criterios de inclusión previamente establecidos. En la segunda etapa, aquellos artículos que
eran elegibles fueron evaluados a detalle y comparados con los criterios de inclusión predefinidos; no
se hizo uso de ninguna aplicación o software para el proceso.
Durante la selección de estudios surgieron discrepancias entre los revisores, que fueron adecuadamente
resueltas mediante una discusión, y en caso de persistencia de discrepancias se recurrió a la opinión de
un tercer revisor para lograr una selección objetiva e imparcial. Se documentó el proceso de selección
de artículos utilizando el diagrama de flujo de la declaración PRISMA 2020 donde se detalla el número
de ensayos y razón de su exclusión.
Proceso de extracción de datos
La extracción de datos se llevó a cabo de manera sistemática y rigurosa. Dos revisores independientes
realizaron el proceso utilizando una hoja de cálculo en Microsoft Excel, diseñada y adaptada para
recopilar la información de los 5 ensayos clínicos aleatorizados. Las discrepancias se resolvieron
mediante consenso y, en caso necesario, la opinión de un tercer evaluador.
Lista de datos y medidas del efecto
En primer lugar, se extrajeron las características metodológicas y clínicas de cada estudio, incluyendo:
autoría, año de publicación, población objetivo, tamaño de muestra, tipo de intervención, comparador
y duración del tratamiento.
En cuanto a las medidas se extrajeron los valores de hazard ratio con sus respectivos intervalos de
confianza al 95% reportados directamente. El error estándar fue calculado a partir del intervalo de
confianza del hazard ratio mediante la fórmula:
𝑆𝐸 (𝐼𝑛 𝐻𝑅) = 𝐼𝑛 (𝐼𝐶 𝑠𝑢𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟) − 𝐼𝑛(𝐼𝐶 𝑖𝑛𝑓𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟)
2 𝑥 1.96
pág. 17641
Para el estudio Shao et. al., los resultados se presentan por subgrupos tanto para postmenopáusicas y
premenopáusicas sin un hazard ratio combinado, por lo que se incluyeron los datos por separado. De
igual manera, se registraron los datos de seguridad, incluyendo eventos adversos de grado ≥ 3 más
frecuentes de los 5 ensayos clínicos aleatorizados. Está estrategia de extracción permitió recolectar de
forma específica y coherente la información esencial de cada estudio, garantizando la uniformidad de
los datos.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios individuales
La calidad metodológica de los estudios individuales fue evaluada mediante la herramienta Risk of Bias
2 (RoB 2) de Cochrane (RoB 2: Una herramienta Cochrane revisada de riesgo de sesgo para ensayos
aleatorizados | Cochrane Bias, s. f.). La evaluación fue realizada por dos revisores de forma
independiente haciendo énfasis en los dominios que proporciona la herramienta: proceso de
aleatorización, dato de resultado faltantes, medición de resultado y selección de resultados informados.
Las discrepancias se resolvieron mediante consenso.
Métodos de síntesis y evaluación del sesgo en la publicación
Los análisis estadísticos se realizaron con Review Manager (RevMan) versión 5.4.1. La heterogeneidad
se evaluó mediante el estadístico 𝐼2 y la prueba Chi-cuadrado de Cochrane. Se empleó un modelo de
efectos aleatorios para considerar la heterogeneidad moderada (≥ 40 %) entre los estudios. Se realizarón
gráficos de bosque (forest plot) para plasmar los resultados combinados tanto en eficacia como la
seguridad de la intervención. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05 (nivel
alfa del 5%). Se construyó un gráfico de embudo (funnel plot) para evaluar el riesgo de sesgo de
publicación, la simetría del gráfico fue analizada visualmente para identificar asimetrías sugestivas de
sesgo.
Evaluación de la certeza de la evidencia
La certeza de la evidencia fue evaluada por el enfoque Grade para los resultados de eficacia y seguridad
del metaanálisis. Debido a que todos los estudios eran ensayos clínicos aleatorizados, se partió de una
certeza alta que iba variando en dependencia de limitaciones importantes. Se evaluó los cinco dominios:
riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión y sesgo de publicación.
Para el estudio Shao et. al., los resultados se presentan por subgrupos tanto para postmenopáusicas y
premenopáusicas sin un hazard ratio combinado, por lo que se incluyeron los datos por separado. De
igual manera, se registraron los datos de seguridad, incluyendo eventos adversos de grado ≥ 3 más
frecuentes de los 5 ensayos clínicos aleatorizados. Está estrategia de extracción permitió recolectar de
forma específica y coherente la información esencial de cada estudio, garantizando la uniformidad de
los datos.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios individuales
La calidad metodológica de los estudios individuales fue evaluada mediante la herramienta Risk of Bias
2 (RoB 2) de Cochrane (RoB 2: Una herramienta Cochrane revisada de riesgo de sesgo para ensayos
aleatorizados | Cochrane Bias, s. f.). La evaluación fue realizada por dos revisores de forma
independiente haciendo énfasis en los dominios que proporciona la herramienta: proceso de
aleatorización, dato de resultado faltantes, medición de resultado y selección de resultados informados.
Las discrepancias se resolvieron mediante consenso.
Métodos de síntesis y evaluación del sesgo en la publicación
Los análisis estadísticos se realizaron con Review Manager (RevMan) versión 5.4.1. La heterogeneidad
se evaluó mediante el estadístico 𝐼2 y la prueba Chi-cuadrado de Cochrane. Se empleó un modelo de
efectos aleatorios para considerar la heterogeneidad moderada (≥ 40 %) entre los estudios. Se realizarón
gráficos de bosque (forest plot) para plasmar los resultados combinados tanto en eficacia como la
seguridad de la intervención. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05 (nivel
alfa del 5%). Se construyó un gráfico de embudo (funnel plot) para evaluar el riesgo de sesgo de
publicación, la simetría del gráfico fue analizada visualmente para identificar asimetrías sugestivas de
sesgo.
Evaluación de la certeza de la evidencia
La certeza de la evidencia fue evaluada por el enfoque Grade para los resultados de eficacia y seguridad
del metaanálisis. Debido a que todos los estudios eran ensayos clínicos aleatorizados, se partió de una
certeza alta que iba variando en dependencia de limitaciones importantes. Se evaluó los cinco dominios:
riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión y sesgo de publicación.
pág. 17642
El análisis fue realizado por dos revisores independientes, en caso de discrepancias se llevó a consenso
mediante discusión.
RESULTADOS
Selección de los estudios
Inicialmente, la búsqueda en las distintas bases de datos arrojó específicamente 41 estudios: 35 estudios
de Pubmed, 2 estudios de Google Schoolar, 1 estudio de ASCOPubs y Science Direct respectivamente,
y 2 estudios de otras fuentes externas. Se excluyeron nueve estudios duplicados, ya que eran derivados
de los ensayos clínicos principales incluidos. De manera análoga, veinte y uno artículos fueron
excluidos tras la revisión del resumen y del texto completo parcial. Doce estudios fueron evaluados y
se contrastaron con los criterios de elegibilidad propuestos para la realización del meta-análisis.
Posteriormente, tras la lectura del texto completo se excluyeron siete artículos: tres estudios combinaban
el Ribociclib con otros inhibidores CDK 4/6; dos estudios eran de metodología prospectiva y dos
artículos combinan el Ribociclib con quimioterapia. Finalmente, cinco ensayos clínicos aleatorizados
cumplieron con los criterios de inclusión y fueron incluidos en el meta-análisis. La Figura 1 detalla el
procedimiento de selección de estudios en un diagrama de flujo PRISMA 2020.
Figura 1 Flujograma de selección de los artículos incluidos.
12 artículos de texto completo
evaluados para elegibilidad.
7 artículos de texto completo
excluidos:
- 3 artículos combinaban otros
inhibidores CDK 4/6.
-2 artículos, eran estudios
prospectivos.
-2 artículos, comparaban el
Ribociclib con quimioterapia
combinada.5 ECA incluidos.
20 registros excluidos por título o
resumen.
39 registros identificados a través de la búsqueda en
las bases de datos.
PUBMED: 35
ASCOPUBS: 1
GOOGLE SCHOOLAR: 2
SCIENCEDIRECT: 1
2 registros adicionales identificados a
través de otras fuentes.
32 registros después de eliminar
los duplicados.
El análisis fue realizado por dos revisores independientes, en caso de discrepancias se llevó a consenso
mediante discusión.
RESULTADOS
Selección de los estudios
Inicialmente, la búsqueda en las distintas bases de datos arrojó específicamente 41 estudios: 35 estudios
de Pubmed, 2 estudios de Google Schoolar, 1 estudio de ASCOPubs y Science Direct respectivamente,
y 2 estudios de otras fuentes externas. Se excluyeron nueve estudios duplicados, ya que eran derivados
de los ensayos clínicos principales incluidos. De manera análoga, veinte y uno artículos fueron
excluidos tras la revisión del resumen y del texto completo parcial. Doce estudios fueron evaluados y
se contrastaron con los criterios de elegibilidad propuestos para la realización del meta-análisis.
Posteriormente, tras la lectura del texto completo se excluyeron siete artículos: tres estudios combinaban
el Ribociclib con otros inhibidores CDK 4/6; dos estudios eran de metodología prospectiva y dos
artículos combinan el Ribociclib con quimioterapia. Finalmente, cinco ensayos clínicos aleatorizados
cumplieron con los criterios de inclusión y fueron incluidos en el meta-análisis. La Figura 1 detalla el
procedimiento de selección de estudios en un diagrama de flujo PRISMA 2020.
Figura 1 Flujograma de selección de los artículos incluidos.
12 artículos de texto completo
evaluados para elegibilidad.
7 artículos de texto completo
excluidos:
- 3 artículos combinaban otros
inhibidores CDK 4/6.
-2 artículos, eran estudios
prospectivos.
-2 artículos, comparaban el
Ribociclib con quimioterapia
combinada.5 ECA incluidos.
20 registros excluidos por título o
resumen.
39 registros identificados a través de la búsqueda en
las bases de datos.
PUBMED: 35
ASCOPUBS: 1
GOOGLE SCHOOLAR: 2
SCIENCEDIRECT: 1
2 registros adicionales identificados a
través de otras fuentes.
32 registros después de eliminar
los duplicados.
pág. 17643
Características de los estudios incluidos
Este meta-análisis incorpora cinco ensayos clínicos aleatorizados, resumidos en la Tabla 1. Los estudios
fueron publicados entre 2021- 2024, tienen una cobertura geográfica importante que incluye: China,
Estados Unidos, Bélgica, Australia, Francia, España, Reino Unido, Japón, Portugal y de Latinoamérica:
Argentina, Brasil, Colombia y Chile. El número total de los participantes en los cinco estudios fueron
de 6.793 participantes que formaron parte del grupo experimental y grupo control, respectivamente. La
edad oscilo entre los 18 y 90 años, teniendo una representación dominante de mujeres. El ensayo clínico
NATALEE (D. Slamon et al., 2024), evaluó pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- en estadio
temprano con riesgo clínico elevado, mientras que los estudios (Shao et al., 2024), MONALEESA-3
(D. J. Slamon et al., 2021), MONALEESA-7 (Lu et al., 2022), y MAINTAIN (Kalinsky et al., 2023)
evaluó pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- con cáncer metastásico o avanzado.
La similitud de los estudios, las características demográficas de los participantes mejoran la
generalización y la exhaustividad de los hallazgos. Sin embargo, cabe destacar que el tiempo de
duración de los ensayos fue variable, la duración oscila entre 10 meses a 4.5 años.
Evaluación de la calidad y riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Los estudios incluidos en el meta-análisis, en general mostraron una calidad metodológica sólida ya
que los cinco ensayos (Slamon et al., 2024; Slamon et al., 2021; Lu et al., 2021; Kalinsky et al., 2023;
Shao et al., 2024) exhibieron un nivel de riesgo bajo en todos los dominios evaluados por la herramienta
RoB 2 de Cochrane para ensayos clínicos aleatorizados. Asimismo, la valoración global para cada uno
de los estudios fue considerada de bajo riesgo de sesgo. Dado que todos los ensayos utilizaron una
metodología aleatorizada, doble ciego y controlado con placebo, esto refuerza la validez interna de los
resultados obtenidos y reportados en el presente metaanálisis (Figuras 2, 3).
Características de los estudios incluidos
Este meta-análisis incorpora cinco ensayos clínicos aleatorizados, resumidos en la Tabla 1. Los estudios
fueron publicados entre 2021- 2024, tienen una cobertura geográfica importante que incluye: China,
Estados Unidos, Bélgica, Australia, Francia, España, Reino Unido, Japón, Portugal y de Latinoamérica:
Argentina, Brasil, Colombia y Chile. El número total de los participantes en los cinco estudios fueron
de 6.793 participantes que formaron parte del grupo experimental y grupo control, respectivamente. La
edad oscilo entre los 18 y 90 años, teniendo una representación dominante de mujeres. El ensayo clínico
NATALEE (D. Slamon et al., 2024), evaluó pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- en estadio
temprano con riesgo clínico elevado, mientras que los estudios (Shao et al., 2024), MONALEESA-3
(D. J. Slamon et al., 2021), MONALEESA-7 (Lu et al., 2022), y MAINTAIN (Kalinsky et al., 2023)
evaluó pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- con cáncer metastásico o avanzado.
La similitud de los estudios, las características demográficas de los participantes mejoran la
generalización y la exhaustividad de los hallazgos. Sin embargo, cabe destacar que el tiempo de
duración de los ensayos fue variable, la duración oscila entre 10 meses a 4.5 años.
Evaluación de la calidad y riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Los estudios incluidos en el meta-análisis, en general mostraron una calidad metodológica sólida ya
que los cinco ensayos (Slamon et al., 2024; Slamon et al., 2021; Lu et al., 2021; Kalinsky et al., 2023;
Shao et al., 2024) exhibieron un nivel de riesgo bajo en todos los dominios evaluados por la herramienta
RoB 2 de Cochrane para ensayos clínicos aleatorizados. Asimismo, la valoración global para cada uno
de los estudios fue considerada de bajo riesgo de sesgo. Dado que todos los ensayos utilizaron una
metodología aleatorizada, doble ciego y controlado con placebo, esto refuerza la validez interna de los
resultados obtenidos y reportados en el presente metaanálisis (Figuras 2, 3).
pág. 17644
Tabla 1- Características de los estudios incluidos.
Estudio y año de
Publicación Objetivo Tipo de Estudio Participantes Intervenciones Resultados
Slamon et al.
(2024)
(NATALEE)
Determinar si ribociclib más
terapia endocrina adyuvante
reduce el riesgo de recurrencia
(supervivencia libre de enfermedad
invasiva, en comparación con la
terapia endocrina sola en pacientes
con cáncer de mama temprano, HR
positivo, HER2 negativo.
ECA: 2 grupos, doble
ciego intervención:
Ribociclib 400 mg +
inhibidor de la
aromatasa no esteroideo
(NSAI) (n=2549) vs.
Control: inhibidor de la
aromatosa solo
(n=2552).
Total: 5101
Mujeres: 5081
Hombres: 20
Edad: 24-90
años.
Ribociclib 400 mg/día (3
semanas activas, 1 semana
de descanso) durante 3
años + inhibidor de la
aromatasa no esteroideo
(NSAI) letrozol 2.5 mg o
anastrozol 1 mg durante ≥5
años.
Mediana de seguimiento:
28 meses.
Se observó un beneficio significativo en
la supervivencia libre de enfermedad
invasiva con ribociclib más un NSAI en
comparación con un NSAI solo. A los 3
años, la supervivencia libre de
enfermedad invasiva fue del 90,4 % con
ribociclib más un AINE y del 87,1 % con
un NSAI solo (cociente de riesgo de
enfermedad invasiva, recurrencia o
muerte: 0,75; intervalo de confianza del
95 %: 0,62 a 0,91; p = 0,003).
Slamon et al.
(2021)
(MONALEESA-
3)
Determinar si ribociclib mejora la
supervivencia libre de progresión
en comparación con fulvestrant en
pacientes postmenopáusicas con
cáncer de mama avanzado
HR+/HER2−.
ECA: 2 grupos, doble
ciego intervención:
Ribociclib 600 mg más
fulvestrant 500 mg IM
(n= 484) vs. Control:
Placebo más fulvestrant
(n= 242).
Total: 726
pacientes
Edad: ≥18
años
Ribociclib (600 mg
diarios, 3 semanas activas
y 1 de descanso) más
fulvestrant (500 mg IM,
día 1 de cada ciclo de 28
días más el día 15 del ciclo
1).
Mediana de seguimiento:
56.3 meses.
Se observó un beneficio significativo en la
supervivencia global (SG), con una
supervivencia global media (SG) de 53,7
meses (IC del 95 %: 46,9-NR meses) en el
grupo de ribociclib frente a 41,5 meses (IC
del 95 %: 37,4-49,0 meses) en el grupo de
placebo (HR: 0,73; IC del 95 %: 0,59-0,90).
Lu et al. (2021)
(MONALEESA-
7)
Evaluar la combinación de
ribociclib con terapia endocrina
(inhibidor de la aromatosa no
esteroideo o tamoxifeno) y
goserelina mejora la supervivencia
libre de progresión y supervivencia
global en mujeres
premenopáusicas o
perimenopaúsicas con cáncer de
mama.
ECA, doble ciego,
Intervención: Ribociclib
600 mg más goserelina
y tamoxifeno (n= 335)
vs. Control: Placebo (n=
337).
Total: 672
pacientes
Ribociclib (600 mg
diarios, 3 semanas activas
y 1 de descanso) más
terapia endocrina
(inhibidor de la aromatasa
no esteroideo o
tamoxifeno) y goserelina.
Mediana de seguimiento:
53.5 meses.
La mediana de SG fue de 58,7 meses con
ribociclib frente a 48,0 meses con placebo
[cociente de riesgos instantáneos = 0,76;
intervalo de confianza (IC) del 95 %, 0,61–
0,96]. La SG estimada por Kaplan-Meier a
los 48 meses fue del 60 % y del 50 % con
ribociclib y placebo, respectivamente.
Tabla 1- Características de los estudios incluidos.
Estudio y año de
Publicación Objetivo Tipo de Estudio Participantes Intervenciones Resultados
Slamon et al.
(2024)
(NATALEE)
Determinar si ribociclib más
terapia endocrina adyuvante
reduce el riesgo de recurrencia
(supervivencia libre de enfermedad
invasiva, en comparación con la
terapia endocrina sola en pacientes
con cáncer de mama temprano, HR
positivo, HER2 negativo.
ECA: 2 grupos, doble
ciego intervención:
Ribociclib 400 mg +
inhibidor de la
aromatasa no esteroideo
(NSAI) (n=2549) vs.
Control: inhibidor de la
aromatosa solo
(n=2552).
Total: 5101
Mujeres: 5081
Hombres: 20
Edad: 24-90
años.
Ribociclib 400 mg/día (3
semanas activas, 1 semana
de descanso) durante 3
años + inhibidor de la
aromatasa no esteroideo
(NSAI) letrozol 2.5 mg o
anastrozol 1 mg durante ≥5
años.
Mediana de seguimiento:
28 meses.
Se observó un beneficio significativo en
la supervivencia libre de enfermedad
invasiva con ribociclib más un NSAI en
comparación con un NSAI solo. A los 3
años, la supervivencia libre de
enfermedad invasiva fue del 90,4 % con
ribociclib más un AINE y del 87,1 % con
un NSAI solo (cociente de riesgo de
enfermedad invasiva, recurrencia o
muerte: 0,75; intervalo de confianza del
95 %: 0,62 a 0,91; p = 0,003).
Slamon et al.
(2021)
(MONALEESA-
3)
Determinar si ribociclib mejora la
supervivencia libre de progresión
en comparación con fulvestrant en
pacientes postmenopáusicas con
cáncer de mama avanzado
HR+/HER2−.
ECA: 2 grupos, doble
ciego intervención:
Ribociclib 600 mg más
fulvestrant 500 mg IM
(n= 484) vs. Control:
Placebo más fulvestrant
(n= 242).
Total: 726
pacientes
Edad: ≥18
años
Ribociclib (600 mg
diarios, 3 semanas activas
y 1 de descanso) más
fulvestrant (500 mg IM,
día 1 de cada ciclo de 28
días más el día 15 del ciclo
1).
Mediana de seguimiento:
56.3 meses.
Se observó un beneficio significativo en la
supervivencia global (SG), con una
supervivencia global media (SG) de 53,7
meses (IC del 95 %: 46,9-NR meses) en el
grupo de ribociclib frente a 41,5 meses (IC
del 95 %: 37,4-49,0 meses) en el grupo de
placebo (HR: 0,73; IC del 95 %: 0,59-0,90).
Lu et al. (2021)
(MONALEESA-
7)
Evaluar la combinación de
ribociclib con terapia endocrina
(inhibidor de la aromatosa no
esteroideo o tamoxifeno) y
goserelina mejora la supervivencia
libre de progresión y supervivencia
global en mujeres
premenopáusicas o
perimenopaúsicas con cáncer de
mama.
ECA, doble ciego,
Intervención: Ribociclib
600 mg más goserelina
y tamoxifeno (n= 335)
vs. Control: Placebo (n=
337).
Total: 672
pacientes
Ribociclib (600 mg
diarios, 3 semanas activas
y 1 de descanso) más
terapia endocrina
(inhibidor de la aromatasa
no esteroideo o
tamoxifeno) y goserelina.
Mediana de seguimiento:
53.5 meses.
La mediana de SG fue de 58,7 meses con
ribociclib frente a 48,0 meses con placebo
[cociente de riesgos instantáneos = 0,76;
intervalo de confianza (IC) del 95 %, 0,61–
0,96]. La SG estimada por Kaplan-Meier a
los 48 meses fue del 60 % y del 50 % con
ribociclib y placebo, respectivamente.
pág. 17645
Estudio y año
de Publicación
Objetivo Tipo de Estudio Participantes Intervenciones Resultados
Kalinsky et al.
(2023)
(MAINTAIN)
Evaluar si el inhibidor de la
cinasa dependiente de ciclina
4/6 (iCDK4/6) junto con
terapia endocrina (TE) mejora
la supervivencia libre de
progresión (SLP) y la
supervivencia global (SG) en el
cáncer de mama metastásico
(CMM) (HR+) /(HER2–)
ECA doble ciego,
controlado con
placebo. Intervención:
Ribociclib más terapia
endocrina (n=60).
Control: Placebo más
terapia endocrina
(n=59).
Total: 119
participantes.
Mujeres: 118
participantes.
Hombres: 1
participante.
Ribociclib 600 mg por vía oral
una vez al día durante 21 días,
seguido de 7 días de descanso, en
ciclos de 28 días, más terapia
endocrina (fulvestrant o
exemestano).
Mediana de seguimiento: 18.2
meses.
La mediana de duración del seguimiento
fue de 18,2 meses (RIC: 10,1-28,8). Las
participantes asignadas aleatoriamente a
ribociclib tuvieron una mejor SSP en
comparación con placebo (HR: 0,57; IC del
95 %, 0,39 a 0,85; P = 0,006).
Shao et al.
(2024)
Evaluar la supervivencia libre
de progresión con Ribociclib +
Terapia endocrina.
Estudio doble ciego,
aleatorizado y
controlado con
placebo.
ECA: 2 grupos.
Intervención:
Ribociclib más terapia
endocrina (n=156).
Control: Placebo más
terapia endocrina
(n=154).
Mujeres: 310
participantes.
Edad: 22-80
años.
Ribociclib 600 mg/día durante 3
semanas seguidas de 1 semana de
descanso (ciclo de 28 días) más
inhibidor de la aromatasa no
esteroideo o tamoxifeno y
goserelina en premenopáusicas.
En posmenopaúsicas se utilizó
letrozol.
Mediana de seguimiento: 34.7
meses.
En la cohorte premenopáusica, la mediana
de la SSP fue de 27,6 meses (IC del 95%:
14,7, 33,1) en el grupo de ribociclib y de
14,7 meses (IC del 95%: 10,9, 19,3) en el
grupo de placebo (HR 0,67 [IC del 95%:
0,45, 1,01]). En la cohorte posmenopáusica,
no se alcanzó la mediana de SSP (NR) (IC
del 95 %: 24,8 meses, NR) en el brazo de
ribociclib y de 18,5 meses (IC del 95 %:
12,8, 21,6) en el brazo de placebo (HR 0,40;
IC del 95 %: 0,26, 0,62).
La SSP de referencia a los 30 meses fue del
54,3 % (IC del 95 %: 41,9 %, 65,2 %) y del
23,0 % (IC del 95 %: 13,8 %, 33,5 %) en los
brazos de ribociclib y placebo,
respectivamente.
Estudio y año
de Publicación
Objetivo Tipo de Estudio Participantes Intervenciones Resultados
Kalinsky et al.
(2023)
(MAINTAIN)
Evaluar si el inhibidor de la
cinasa dependiente de ciclina
4/6 (iCDK4/6) junto con
terapia endocrina (TE) mejora
la supervivencia libre de
progresión (SLP) y la
supervivencia global (SG) en el
cáncer de mama metastásico
(CMM) (HR+) /(HER2–)
ECA doble ciego,
controlado con
placebo. Intervención:
Ribociclib más terapia
endocrina (n=60).
Control: Placebo más
terapia endocrina
(n=59).
Total: 119
participantes.
Mujeres: 118
participantes.
Hombres: 1
participante.
Ribociclib 600 mg por vía oral
una vez al día durante 21 días,
seguido de 7 días de descanso, en
ciclos de 28 días, más terapia
endocrina (fulvestrant o
exemestano).
Mediana de seguimiento: 18.2
meses.
La mediana de duración del seguimiento
fue de 18,2 meses (RIC: 10,1-28,8). Las
participantes asignadas aleatoriamente a
ribociclib tuvieron una mejor SSP en
comparación con placebo (HR: 0,57; IC del
95 %, 0,39 a 0,85; P = 0,006).
Shao et al.
(2024)
Evaluar la supervivencia libre
de progresión con Ribociclib +
Terapia endocrina.
Estudio doble ciego,
aleatorizado y
controlado con
placebo.
ECA: 2 grupos.
Intervención:
Ribociclib más terapia
endocrina (n=156).
Control: Placebo más
terapia endocrina
(n=154).
Mujeres: 310
participantes.
Edad: 22-80
años.
Ribociclib 600 mg/día durante 3
semanas seguidas de 1 semana de
descanso (ciclo de 28 días) más
inhibidor de la aromatasa no
esteroideo o tamoxifeno y
goserelina en premenopáusicas.
En posmenopaúsicas se utilizó
letrozol.
Mediana de seguimiento: 34.7
meses.
En la cohorte premenopáusica, la mediana
de la SSP fue de 27,6 meses (IC del 95%:
14,7, 33,1) en el grupo de ribociclib y de
14,7 meses (IC del 95%: 10,9, 19,3) en el
grupo de placebo (HR 0,67 [IC del 95%:
0,45, 1,01]). En la cohorte posmenopáusica,
no se alcanzó la mediana de SSP (NR) (IC
del 95 %: 24,8 meses, NR) en el brazo de
ribociclib y de 18,5 meses (IC del 95 %:
12,8, 21,6) en el brazo de placebo (HR 0,40;
IC del 95 %: 0,26, 0,62).
La SSP de referencia a los 30 meses fue del
54,3 % (IC del 95 %: 41,9 %, 65,2 %) y del
23,0 % (IC del 95 %: 13,8 %, 33,5 %) en los
brazos de ribociclib y placebo,
respectivamente.
pág. 17646
Figura 1. Distribución del riesgo de sesgo en los distintos dominios.
Unique ID Study ID Weight D1 D2 D3 D4 D5 Overall
1 Slamon et. al (2024) 1
2 Slamon et al. (2021) 1
3 Lu et al. (2021) 1
4 Kalinsky et al. (2023) 1
5 Shao et al. (2024) 1
Figura 3. Evaluación acumulativa del riesgo general de sesgo de los estudios
Metaanálisis de efectos aleatorios de eficacia
Eficacia del Ribociclib más terapia endocrina frente a terapia endocrina sola
La eficacia del Ribociclib combinada con terapia endocrina en el tratamiento de cáncer de mama
HR+/HER2- temprano y metastásico fue valorado mediante un meta-análisis, utilizando los datos de
los grupos de los ensayos clínicos aleatorizados. En el caso del ensayo de Shao et al. (2024), se utilizaron
los datos por subgrupos tanto de las mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas ya que no se contaba
con un efecto o medición general.
La eficacia combinada muestra un Hazard Ratio combinado de 0,68 [IC del 95 %: 0.58;0.79]. El
estadístico 𝐼2 para la eficacia muestra una heterogeneidad de 42 %, con un valor p inferior a 0.00001,
por lo que se emplea un modelo de efectos aleatorios para el meta-análisis (Figura 4).
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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Randomization process
Deviations from intended interventions
Mising outcome data
Measurement of the outcome
Selection of the reported result
Overall Bias
As percentage (intention-to-treat)
Low risk Some concerns High risk
Figura 1. Distribución del riesgo de sesgo en los distintos dominios.
Unique ID Study ID Weight D1 D2 D3 D4 D5 Overall
1 Slamon et. al (2024) 1
2 Slamon et al. (2021) 1
3 Lu et al. (2021) 1
4 Kalinsky et al. (2023) 1
5 Shao et al. (2024) 1
Figura 3. Evaluación acumulativa del riesgo general de sesgo de los estudios
Metaanálisis de efectos aleatorios de eficacia
Eficacia del Ribociclib más terapia endocrina frente a terapia endocrina sola
La eficacia del Ribociclib combinada con terapia endocrina en el tratamiento de cáncer de mama
HR+/HER2- temprano y metastásico fue valorado mediante un meta-análisis, utilizando los datos de
los grupos de los ensayos clínicos aleatorizados. En el caso del ensayo de Shao et al. (2024), se utilizaron
los datos por subgrupos tanto de las mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas ya que no se contaba
con un efecto o medición general.
La eficacia combinada muestra un Hazard Ratio combinado de 0,68 [IC del 95 %: 0.58;0.79]. El
estadístico 𝐼2 para la eficacia muestra una heterogeneidad de 42 %, con un valor p inferior a 0.00001,
por lo que se emplea un modelo de efectos aleatorios para el meta-análisis (Figura 4).
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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Randomization process
Deviations from intended interventions
Mising outcome data
Measurement of the outcome
Selection of the reported result
Overall Bias
As percentage (intention-to-treat)
Low risk Some concerns High risk
pág. 17647
Figura 4. Forest Plot de Eficacia de Ribociclib más TE vs TE sola en pacientes con cáncer temprano y
metastásico HR+/HER2-
Meta-análisis de seguridad
En el análisis de seguridad, se priorizan los efectos adversos de grado ≥ 3, dado su importancia en el
contexto clínico a la hora de tomar decisiones. Debido a que no existe una similitud total en el reporte
de datos de todos lo estudios se enfoca en tres categorías: neutropenia, eventos hepáticos agrupados y
prolongación del intervalo QT.
Neutropenia
El pricipal efecto adverso de grado ≥ 3 reportado en todos los estudios fue la neutropenia. El meta-
análisis arrojo un valor de 28.86 [IC del 95 %: 11.84,70.37]; con un valor p inferior a 0.00001. Los
estudios incluidos en este análisis mostraron una heterogeneidad significativa, con un valor de 𝐼2de
84%, por lo que se utilizó un modelo de efectos aleatorios (Figura 5).
Figura 5. Forest Plot de Seguridad: Neutropenia grado ≥ 3
Prolongación del intervalo QT
Otro de los principales efectos adversos reportados en la mayoría de estudios, fue la prolongación del
intervalo QT. Por lo que se realizó un meta-análisis de 4 estudios excluyendo al estudio Slamon et al.,
Figura 4. Forest Plot de Eficacia de Ribociclib más TE vs TE sola en pacientes con cáncer temprano y
metastásico HR+/HER2-
Meta-análisis de seguridad
En el análisis de seguridad, se priorizan los efectos adversos de grado ≥ 3, dado su importancia en el
contexto clínico a la hora de tomar decisiones. Debido a que no existe una similitud total en el reporte
de datos de todos lo estudios se enfoca en tres categorías: neutropenia, eventos hepáticos agrupados y
prolongación del intervalo QT.
Neutropenia
El pricipal efecto adverso de grado ≥ 3 reportado en todos los estudios fue la neutropenia. El meta-
análisis arrojo un valor de 28.86 [IC del 95 %: 11.84,70.37]; con un valor p inferior a 0.00001. Los
estudios incluidos en este análisis mostraron una heterogeneidad significativa, con un valor de 𝐼2de
84%, por lo que se utilizó un modelo de efectos aleatorios (Figura 5).
Figura 5. Forest Plot de Seguridad: Neutropenia grado ≥ 3
Prolongación del intervalo QT
Otro de los principales efectos adversos reportados en la mayoría de estudios, fue la prolongación del
intervalo QT. Por lo que se realizó un meta-análisis de 4 estudios excluyendo al estudio Slamon et al.,
pág. 17648
2024 (NATALEE), debido a que es el único ensayo que no reporta datos sobre este efecto adverso
específico. El riesgo combinado muestra un valor de 2.08 [IC del 95 %: 1.00,4.33]. El estadístico 𝐼2
muestra una heterogeneidad de 0 %, con un valor p de 0.05, por lo que se emplea un
modelo de efectos fijos para su análisis (Figura 6).
Figura 6. Forest Plot de Seguridad: Prolongación del intervalo QT grado ≥ 3
Eventos hepáticos adversos agrupados
Se agruparon los efectos adversos hepáticos (elevación de transaminasas y hepatoxicidad) en una
medida de efecto agrupada, con el fin de valorar el riesgo global de toxicidad hepática. El riesgo
combinado muestra un valor combinado de 2.01 [IC del 95 %: 0.83,4.84], con una heterogeneidad de
92% y un valor p de 0.12, por lo que se emplea un modelo de efectos aleatorios (Figura 7).
Figura 7. Forest Plot de Seguridad: Eventos hepáticos adversos agrupados grado ≥ 3
Certeza de la Evidencia
Los desenlaces encontrados en el metana-análisis incluyeron los cinco ensayos clínicos aleatorizados.
En cuanto a la eficacia, el tratamiento mostró una reducción significativa de la progresión o muerte. La
certeza para el desenlace fue evaluada como alta según la evaluación GRADE (GRADEpro, s. f.).
Respecto a la seguridad se evaluaron eventos adversos grado ≥ 3 como la neutropenia con una certeza
de evidencia moderada, la prolongación del intervalo QT con una certeza de evidencia alta y los eventos
hepaticos agrupados con una certeza de evidencia baja (Tabla 2).
2024 (NATALEE), debido a que es el único ensayo que no reporta datos sobre este efecto adverso
específico. El riesgo combinado muestra un valor de 2.08 [IC del 95 %: 1.00,4.33]. El estadístico 𝐼2
muestra una heterogeneidad de 0 %, con un valor p de 0.05, por lo que se emplea un
modelo de efectos fijos para su análisis (Figura 6).
Figura 6. Forest Plot de Seguridad: Prolongación del intervalo QT grado ≥ 3
Eventos hepáticos adversos agrupados
Se agruparon los efectos adversos hepáticos (elevación de transaminasas y hepatoxicidad) en una
medida de efecto agrupada, con el fin de valorar el riesgo global de toxicidad hepática. El riesgo
combinado muestra un valor combinado de 2.01 [IC del 95 %: 0.83,4.84], con una heterogeneidad de
92% y un valor p de 0.12, por lo que se emplea un modelo de efectos aleatorios (Figura 7).
Figura 7. Forest Plot de Seguridad: Eventos hepáticos adversos agrupados grado ≥ 3
Certeza de la Evidencia
Los desenlaces encontrados en el metana-análisis incluyeron los cinco ensayos clínicos aleatorizados.
En cuanto a la eficacia, el tratamiento mostró una reducción significativa de la progresión o muerte. La
certeza para el desenlace fue evaluada como alta según la evaluación GRADE (GRADEpro, s. f.).
Respecto a la seguridad se evaluaron eventos adversos grado ≥ 3 como la neutropenia con una certeza
de evidencia moderada, la prolongación del intervalo QT con una certeza de evidencia alta y los eventos
hepaticos agrupados con una certeza de evidencia baja (Tabla 2).
pág. 17649
Sesgos en la publicación
Para evaluar el sesgo de publicación se utilizó un gráfico de embudo (funnel plot). Se representa el error
estándar del log (Hazard Ratio). El gráfico se muestra en la (Figura 8).
Figura 8. Funnel Plot de los estudios incluidos en el meta-análisis.
Sesgos en la publicación
Para evaluar el sesgo de publicación se utilizó un gráfico de embudo (funnel plot). Se representa el error
estándar del log (Hazard Ratio). El gráfico se muestra en la (Figura 8).
Figura 8. Funnel Plot de los estudios incluidos en el meta-análisis.
pág. 17650
Tabla 2. Grade. Autor(es): Revisión sistemática con metaanálisis conducida por Md. Mario Carrasco, 2025
Evaluación de certeza № de pacientes Efecto
Certeza Importancia№ de
estudios
Diseño
de
estudio
Riesgo
de sesgo Inconsistencia Evidencia
indirecta Imprecisión Otras
consideraciones
Ribociclib
Más
Terapia
Endocrina
Terapia
Endocrina
Sola
Relativo
(95% CI)
Absoluto
(95% CI)
Eficacia (Supervivencia Libre De Progresión O Supervivencia Global) (seguimiento: mediana 34.7 meses ; evaluado con : Seguimiento )
5 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio no es serio no es serio ninguno 3558/6793
(52.4%)
3235/6793
(47.6%)
HR 0.68
(0.58 a
0.79)
120 menos por 1.000
(de 163 menos a 76 menos )
⨁⨁⨁⨁
Alta
Seguridad: Neutropenia grado ≥3 (seguimiento: mediana 34.7 meses ; evaluado con : RNA)
5 ensayos
aleatorios
no es
serio
serioa no es serio no es serio ninguno 1726/3558
(48.5%)
46/3235
(1.4%)
RR 28.86
(11.84 a
70.37)
396 más por 1.000
(de 154 más a 986 más )
⨁⨁⨁◯
Moderadoa
Seguridad: Prolongación de intervalo QT (seguimiento: mediana 34.7 meses ; evaluado con : EKG)
4 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio no es serio no es serio ninguno 27/1034
(2.6%)
9/791
(1.1%)
RR 2.08
(1.00 a
4.33)
12 más por 1.000
(de 0 menos a 38 más )
⨁⨁⨁⨁
Alta
Seguridad: Eventos hepáticos adversos agrupados (seguimiento: mediana 34.7 meses ; evaluado con : Perfil Hepático)
5 ensayos
aleatorios
no es
serio
muy serio b no es serio no es serio ninguno 445/3558
(12.5%)
97/3235
(3.0%)
RR 2.01
(0.83 a
4.84)
30 más por 1.000
(de 5 menos a 115 más )
⨁⨁◯◯
Bajab
CI: Intervalo de confianza ; HR: Razón de riesgos instantáneos; RR: Razón de riesgo. Explicaciones: a. Heterogeneidad del 84% b. Heterogeneidad del 92%
Pregunta: Ribociclib Más Terapia Endocrina comparado con Terapia Endocrina Sola para Pacientes con cáncer de mama HR+/HER2− premenopáusicas y
postmenopaúsicas
Configuración: Eficacia y seguridad del Ribociclib más terapia endocrina frente a terapia endocrina sola en pacientes premenopaúsicas y postmenopáusicas
con cáncer de mama HR+/HER2-
Tabla 2. Grade. Autor(es): Revisión sistemática con metaanálisis conducida por Md. Mario Carrasco, 2025
Evaluación de certeza № de pacientes Efecto
Certeza Importancia№ de
estudios
Diseño
de
estudio
Riesgo
de sesgo Inconsistencia Evidencia
indirecta Imprecisión Otras
consideraciones
Ribociclib
Más
Terapia
Endocrina
Terapia
Endocrina
Sola
Relativo
(95% CI)
Absoluto
(95% CI)
Eficacia (Supervivencia Libre De Progresión O Supervivencia Global) (seguimiento: mediana 34.7 meses ; evaluado con : Seguimiento )
5 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio no es serio no es serio ninguno 3558/6793
(52.4%)
3235/6793
(47.6%)
HR 0.68
(0.58 a
0.79)
120 menos por 1.000
(de 163 menos a 76 menos )
⨁⨁⨁⨁
Alta
Seguridad: Neutropenia grado ≥3 (seguimiento: mediana 34.7 meses ; evaluado con : RNA)
5 ensayos
aleatorios
no es
serio
serioa no es serio no es serio ninguno 1726/3558
(48.5%)
46/3235
(1.4%)
RR 28.86
(11.84 a
70.37)
396 más por 1.000
(de 154 más a 986 más )
⨁⨁⨁◯
Moderadoa
Seguridad: Prolongación de intervalo QT (seguimiento: mediana 34.7 meses ; evaluado con : EKG)
4 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio no es serio no es serio ninguno 27/1034
(2.6%)
9/791
(1.1%)
RR 2.08
(1.00 a
4.33)
12 más por 1.000
(de 0 menos a 38 más )
⨁⨁⨁⨁
Alta
Seguridad: Eventos hepáticos adversos agrupados (seguimiento: mediana 34.7 meses ; evaluado con : Perfil Hepático)
5 ensayos
aleatorios
no es
serio
muy serio b no es serio no es serio ninguno 445/3558
(12.5%)
97/3235
(3.0%)
RR 2.01
(0.83 a
4.84)
30 más por 1.000
(de 5 menos a 115 más )
⨁⨁◯◯
Bajab
CI: Intervalo de confianza ; HR: Razón de riesgos instantáneos; RR: Razón de riesgo. Explicaciones: a. Heterogeneidad del 84% b. Heterogeneidad del 92%
Pregunta: Ribociclib Más Terapia Endocrina comparado con Terapia Endocrina Sola para Pacientes con cáncer de mama HR+/HER2− premenopáusicas y
postmenopaúsicas
Configuración: Eficacia y seguridad del Ribociclib más terapia endocrina frente a terapia endocrina sola en pacientes premenopaúsicas y postmenopáusicas
con cáncer de mama HR+/HER2-
pág. 17651
DISCUSIÓN
El meta-análisis incluyó datos de seis subgrupos de estudio, procedente de cinco ensayos clínicos
aleatorizados (Slamon et al., 2024; Slamon et al., 2021; Lu et al., 2021; Kalinsky et al., 2023; Shao et
al., 2024), se evaluó la eficacia y seguridad del ribociclib más terapia endocrina en pacientes
premenopaúsicas y postmenopáusicas con cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2 –. El
análisis incluyó cinco ensayos clínicos aleatorizados para la eficacia, mientras que para la seguridad se
enfocó en tres eventos adversos grado ≥ 3 que eran consistentes con la mayoría de estudios incluidos.
Para la neutropenia se incluyó cinco estudios, para la prolongación del intervalo QT cuatro y para los
eventos adversos hepáticos agrupados cinco ensayos.
En primer lugar, la eficacia combinada fue de un HR=0,68 [IC del 95 %: 0,58 a 0,79], lo que reveló
una reducción significativa del 32 % en cuanto a la progresión/muerte al incluir Ribociclib con terapia
endocrina en el manejo de cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2 –. Este hallazgo es
estadísticamente significativo (P= < 0.00001), indicando que adicionar este fármaco confiere un
beneficio sustancial en términos de supervivencia libre de progresión/muerte. La heterogeneidad entre
los estudios fue moderada (𝐼2 = 42%), la aplicación de un modelo de efectos aleatorios es adecuado
para dar cuenta de está variabilidad que podría deberse a la diferencia entre poblaciones tanto
premenopáusicas como postmenopaúsicas, dosis de administración de ribociclib, uso de inhibidores de
la aromatasa no esteroideos, fulvestrant, goserelina o tamoxifeno como terapia endocrina coadyuvante
de primera línea o posteriores y enfermedad temprana o metastásica.
En la actualidad, la literatura existente menciona que los inhibidores de CDK4/6 se prescriben según la
experiencia individual de los médicos, los costos o la política de preferencia del hospital (Braal et al.,
2021). Por otro lado, para Jerzak et al., 2023 el Ribociclib más un inhibidor de la aromatasa tiene
recomendación de categoría 1 en las guías de la NCCN debido a los resultados de supervivencia global.
Por lo tanto, la combinación terapéutica de Ribociclib con terapia endocrina en nuestro meta-análisis
demuestra una reducción del riesgo de progresión o muerte de enfermedad, respaldando a este fármaco
en cuanto a eficacia, durabilidad del beneficio y al momento de su elección en el contexto clínico.
En términos de seguridad, la adición de ribociclib a la terapia endocrina en el contexto de cáncer de
mama HR+/HER2 – se asoció a un aumento significativo de eventos adversos de grado ≥ 3,
DISCUSIÓN
El meta-análisis incluyó datos de seis subgrupos de estudio, procedente de cinco ensayos clínicos
aleatorizados (Slamon et al., 2024; Slamon et al., 2021; Lu et al., 2021; Kalinsky et al., 2023; Shao et
al., 2024), se evaluó la eficacia y seguridad del ribociclib más terapia endocrina en pacientes
premenopaúsicas y postmenopáusicas con cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2 –. El
análisis incluyó cinco ensayos clínicos aleatorizados para la eficacia, mientras que para la seguridad se
enfocó en tres eventos adversos grado ≥ 3 que eran consistentes con la mayoría de estudios incluidos.
Para la neutropenia se incluyó cinco estudios, para la prolongación del intervalo QT cuatro y para los
eventos adversos hepáticos agrupados cinco ensayos.
En primer lugar, la eficacia combinada fue de un HR=0,68 [IC del 95 %: 0,58 a 0,79], lo que reveló
una reducción significativa del 32 % en cuanto a la progresión/muerte al incluir Ribociclib con terapia
endocrina en el manejo de cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2 –. Este hallazgo es
estadísticamente significativo (P= < 0.00001), indicando que adicionar este fármaco confiere un
beneficio sustancial en términos de supervivencia libre de progresión/muerte. La heterogeneidad entre
los estudios fue moderada (𝐼2 = 42%), la aplicación de un modelo de efectos aleatorios es adecuado
para dar cuenta de está variabilidad que podría deberse a la diferencia entre poblaciones tanto
premenopáusicas como postmenopaúsicas, dosis de administración de ribociclib, uso de inhibidores de
la aromatasa no esteroideos, fulvestrant, goserelina o tamoxifeno como terapia endocrina coadyuvante
de primera línea o posteriores y enfermedad temprana o metastásica.
En la actualidad, la literatura existente menciona que los inhibidores de CDK4/6 se prescriben según la
experiencia individual de los médicos, los costos o la política de preferencia del hospital (Braal et al.,
2021). Por otro lado, para Jerzak et al., 2023 el Ribociclib más un inhibidor de la aromatasa tiene
recomendación de categoría 1 en las guías de la NCCN debido a los resultados de supervivencia global.
Por lo tanto, la combinación terapéutica de Ribociclib con terapia endocrina en nuestro meta-análisis
demuestra una reducción del riesgo de progresión o muerte de enfermedad, respaldando a este fármaco
en cuanto a eficacia, durabilidad del beneficio y al momento de su elección en el contexto clínico.
En términos de seguridad, la adición de ribociclib a la terapia endocrina en el contexto de cáncer de
mama HR+/HER2 – se asoció a un aumento significativo de eventos adversos de grado ≥ 3,
pág. 17652
principalmente neutropenia, prolongación del intervalo QT y eventos adversos hepáticos agrupados.
Los resultados de este meta-análisis demostraron un aumento estadísticamente significativo y
clínicamente sustancial en el riesgo de neutropenia. El Risk Ratio de 28,86 [IC del 95 %: 11,84 a 70,37],
indica una probabilidad de desarrollar neutropenia de 29 veces mayor en el grupo que recibió ribociclib
más terapia endocrina versus la terapia endocrina sola. Este hallazgo tiene alta significancia estadística
(Test for overall effect: Z=7.39, p= < 0.00001).
Si bien es cierto la heterogeneidad es alta (𝐼2 = 84%) sin embargo, podría estar relacionada con las
estrategias de monitorización, dosis-fármaco o principalmente con la falta de datos unificados o grados
específicos de neutropenia de algunos estudios. Para Ji et al., 2024 las dosis de ribociclib entre 50 a
1200 mg se asocian con una mayor probabilidad de neutropenia grado ≥ 3, por lo que recomienda
mitigar el efecto con reducción en las dosis. Además, un análisis de covariables mostró que el efecto de
ribocicilb no se ve afectado por la edad, raza, peso corporal o uso de letrozol, anastrozol o fulvestrant
(Ji et al., 2024).
En el caso de la evaluación de la prolongación del intervalo QT el presente meta-análisis mostró un
Risk Ratio de 2,08 [IC del 95 %: 1.00 a 4.33], lo que sugiere una duplicación del riesgo en el grupo de
ribociclib más terapia endocrina. Los resultados demostraron significancia estadística (p=0.05), aunque
no existió heterogeneidad (𝐼2 = 0 %) entre los estudios incluidos, debido a que todos midieron está
variable de forma clara y concisa. Para Wekking et al., 2023 la cardiotoxicidad se atribuye
principalmente a los efectos de ribociclib sobre los canales de potasio y sodio. Al inhibir la expresión
de KCNH2, un gen que codifica el canal de potasio, y aumentar la expresión SCN5A Y SNTA1, que
codifica los canales de sodio y sintrofina-α1 produce una prolongación del intervalo QT. El resultado
tiene significancia estadística por lo que es de suma importancia mantener un monitoreo continuó con
electrocardiograma de forma periódica al administrar el fármaco.
La toxicidad hepática fue valorada con la suma de eventos hepáticos que incluyó la elevación de
transaminasas y hepatoxicidad. Los resultados del meta-análisis revelan que no hubo diferencia
estadísticamente significativa en el riesgo de toxicidad hepática en el grupo de ribociclib más terapia
endocrina versus terapia endocrina sola. El Risk Ratio fue de 2,01 [IC del 95 %: 0,83 a 4,84] lo que
sugiere una tendencia a duplicar el riesgo en el grupo experimental, pero con un valor p de 0.12 que
principalmente neutropenia, prolongación del intervalo QT y eventos adversos hepáticos agrupados.
Los resultados de este meta-análisis demostraron un aumento estadísticamente significativo y
clínicamente sustancial en el riesgo de neutropenia. El Risk Ratio de 28,86 [IC del 95 %: 11,84 a 70,37],
indica una probabilidad de desarrollar neutropenia de 29 veces mayor en el grupo que recibió ribociclib
más terapia endocrina versus la terapia endocrina sola. Este hallazgo tiene alta significancia estadística
(Test for overall effect: Z=7.39, p= < 0.00001).
Si bien es cierto la heterogeneidad es alta (𝐼2 = 84%) sin embargo, podría estar relacionada con las
estrategias de monitorización, dosis-fármaco o principalmente con la falta de datos unificados o grados
específicos de neutropenia de algunos estudios. Para Ji et al., 2024 las dosis de ribociclib entre 50 a
1200 mg se asocian con una mayor probabilidad de neutropenia grado ≥ 3, por lo que recomienda
mitigar el efecto con reducción en las dosis. Además, un análisis de covariables mostró que el efecto de
ribocicilb no se ve afectado por la edad, raza, peso corporal o uso de letrozol, anastrozol o fulvestrant
(Ji et al., 2024).
En el caso de la evaluación de la prolongación del intervalo QT el presente meta-análisis mostró un
Risk Ratio de 2,08 [IC del 95 %: 1.00 a 4.33], lo que sugiere una duplicación del riesgo en el grupo de
ribociclib más terapia endocrina. Los resultados demostraron significancia estadística (p=0.05), aunque
no existió heterogeneidad (𝐼2 = 0 %) entre los estudios incluidos, debido a que todos midieron está
variable de forma clara y concisa. Para Wekking et al., 2023 la cardiotoxicidad se atribuye
principalmente a los efectos de ribociclib sobre los canales de potasio y sodio. Al inhibir la expresión
de KCNH2, un gen que codifica el canal de potasio, y aumentar la expresión SCN5A Y SNTA1, que
codifica los canales de sodio y sintrofina-α1 produce una prolongación del intervalo QT. El resultado
tiene significancia estadística por lo que es de suma importancia mantener un monitoreo continuó con
electrocardiograma de forma periódica al administrar el fármaco.
La toxicidad hepática fue valorada con la suma de eventos hepáticos que incluyó la elevación de
transaminasas y hepatoxicidad. Los resultados del meta-análisis revelan que no hubo diferencia
estadísticamente significativa en el riesgo de toxicidad hepática en el grupo de ribociclib más terapia
endocrina versus terapia endocrina sola. El Risk Ratio fue de 2,01 [IC del 95 %: 0,83 a 4,84] lo que
sugiere una tendencia a duplicar el riesgo en el grupo experimental, pero con un valor p de 0.12 que
pág. 17653
confirma la ausencia de significancia estadística. De forma análoga se observó, alta heterogeneidad
(𝐼2 = 92 %) por lo que la variabilidad abrumadora entre los estudios es evidente y podría estar
relacionada a las definiciones de toxicidad hepática utilizadas que fue diferente en todos los estudios y
al número de eventos reportados. En un meta-análisis donde se comparó los eventos adversos de todos
los inhibidores CDK4/6, el ribociclib mostró un mayor riesgo de toxicidad hepática que palmociclib y
amebaciclib principalmente para eventos adversos grado 3-4, siendo la tasa de toxicidad mayor en
pacientes metastásicos(Onesti & Jerusalem, 2021). Por lo tanto la alta variabilidad y heterogeneidad
sugieren la vigilancia de la función hepática de forma continúa para velar la seguridad del paciente e
individualizar su manejo.
A pesar que los cinco ensayos clínicos aleatorizados incluidos presentaron un riesgo bajo de sesgo según
la herramienta RoB2 de Cochrane, se reconoce las limitaciones del presente meta-análisis basadas
principalmente en la heterogeneidad poblacional, tiempo de tratamiento, fármacos utilizados como
terapia endocrina, etapa de cáncer de mama y reporte variable de eventos adversos. Estas variables
podrían haber influido en la magnitud del efecto estimado. Se utilizó un diagrama de embudo (funnel
plot) para explorar el sesgo de publicación. La simetría observada sugiere baja probabilidad de sesgo,
aunque debe ser tomado con cautela debido al número reducido de estudios incluidos.
En cuantó a la calidad de la evidencia de los desenlaces valorados mediante el sistema GRADE, es alta
para la eficacia de ribociclib en contexto de cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2- , y
la valoración en el desenlace de seguridad para la neutropenia fue moderada, para la prolongación del
intervalo QT alta y para los eventos adversos hepáticos agrupados baja. Finalmente, este meta-análisis
ofrece evidencia robusta para respaldar el uso de ribociclib más terapia endocrina como una estrategia
eficaz para mejorar la supervivencia libre de progresión/muerte en mujeres pre y postmenopaúsicas con
cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2-.
CONCLUSIONES
En conclusión, el presente meta-análisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados ha consolidado
evidencia que confirma el impacto clínico significativo de ribociclib en combinación con terapia
endocrina para el tratamiento de cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2-.
confirma la ausencia de significancia estadística. De forma análoga se observó, alta heterogeneidad
(𝐼2 = 92 %) por lo que la variabilidad abrumadora entre los estudios es evidente y podría estar
relacionada a las definiciones de toxicidad hepática utilizadas que fue diferente en todos los estudios y
al número de eventos reportados. En un meta-análisis donde se comparó los eventos adversos de todos
los inhibidores CDK4/6, el ribociclib mostró un mayor riesgo de toxicidad hepática que palmociclib y
amebaciclib principalmente para eventos adversos grado 3-4, siendo la tasa de toxicidad mayor en
pacientes metastásicos(Onesti & Jerusalem, 2021). Por lo tanto la alta variabilidad y heterogeneidad
sugieren la vigilancia de la función hepática de forma continúa para velar la seguridad del paciente e
individualizar su manejo.
A pesar que los cinco ensayos clínicos aleatorizados incluidos presentaron un riesgo bajo de sesgo según
la herramienta RoB2 de Cochrane, se reconoce las limitaciones del presente meta-análisis basadas
principalmente en la heterogeneidad poblacional, tiempo de tratamiento, fármacos utilizados como
terapia endocrina, etapa de cáncer de mama y reporte variable de eventos adversos. Estas variables
podrían haber influido en la magnitud del efecto estimado. Se utilizó un diagrama de embudo (funnel
plot) para explorar el sesgo de publicación. La simetría observada sugiere baja probabilidad de sesgo,
aunque debe ser tomado con cautela debido al número reducido de estudios incluidos.
En cuantó a la calidad de la evidencia de los desenlaces valorados mediante el sistema GRADE, es alta
para la eficacia de ribociclib en contexto de cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2- , y
la valoración en el desenlace de seguridad para la neutropenia fue moderada, para la prolongación del
intervalo QT alta y para los eventos adversos hepáticos agrupados baja. Finalmente, este meta-análisis
ofrece evidencia robusta para respaldar el uso de ribociclib más terapia endocrina como una estrategia
eficaz para mejorar la supervivencia libre de progresión/muerte en mujeres pre y postmenopaúsicas con
cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2-.
CONCLUSIONES
En conclusión, el presente meta-análisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados ha consolidado
evidencia que confirma el impacto clínico significativo de ribociclib en combinación con terapia
endocrina para el tratamiento de cáncer de mama temprano y metastásico HR+/HER2-.
pág. 17654
Se demostró un retraso estadísticamente significativo de 32 % en cuanto a la progresión/muerte
(HR=0,68; IC del 95 %: 0,58 a 0,79) al incluir ribociclib con terapia endocrina en el manejo de cáncer
de mama temprano y metastásico HR+/HER2 – tanto en pacientes premenopaúsicas y
postmenopaúsicas, un hallazgo respaldado por una valoración GRADE alta para este desenlace de
eficacia.
El perfil de seguridad reveló que la adición de ribociclib a la terapia endocrina se asocia con un aumento
altamente significativo de neutropenia de 29 veces mayor que en las personas que reciben terapia
endocrina sola, un efecto consistente con el mecanismo de acción del fármaco y que requiere en la
práctica clínica de una monitorización periódica que permita la modificación o reducción de dosis de
ribociclib. Por otro lado, se evidenció un riesgo de dos veces mayor riesgo para la prolongación del
intervalo QT (2.08; IC del 95 %: 1.00 a 4.33) que alcanzo significancia estadística y eventos hepáticos
agrupados (201; IC del 95 %: 0.83 a 4.84), los hallazgos de este meta-análisis no alcanzaron
significancia estadística. La heterogeneidad fue nula para la prolongación del intervalo QT con una
certeza de la evidencia alta pero baja para la toxicidad hepática con una alta heterogeneidad. Sin
embargo, a pesar de que no hay significancia estadística para este evento, se subraya la importancia de
la vigilancía clínica y de laboratorio de perfil hepático.
En síntesis, adicionar ribociclib a la terapia endocrina en el manejo de cáncer de mama HR+/HER2-
representa un manejo terapéutico efectivo con la necesidad de monitorización continua valores
hematológicos, electrocardiograma y función hepática. Estudios futuros deberían validar aún más estos
hallazgos sobre todo el uso de inhibidores CDK4/6 en cáncer de mama en estadios tempranos junto con
el perfil de seguridad, lo que permitirá evaluar de forma mas precisa el beneficio-riesgo en
subpoblaciones específicas, contribuyendo a un manejo más efectivo y humanizado del cáncer de
mama.
Financiación
Los autores declarán que no recibierón apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación
de este artículo.
Se demostró un retraso estadísticamente significativo de 32 % en cuanto a la progresión/muerte
(HR=0,68; IC del 95 %: 0,58 a 0,79) al incluir ribociclib con terapia endocrina en el manejo de cáncer
de mama temprano y metastásico HR+/HER2 – tanto en pacientes premenopaúsicas y
postmenopaúsicas, un hallazgo respaldado por una valoración GRADE alta para este desenlace de
eficacia.
El perfil de seguridad reveló que la adición de ribociclib a la terapia endocrina se asocia con un aumento
altamente significativo de neutropenia de 29 veces mayor que en las personas que reciben terapia
endocrina sola, un efecto consistente con el mecanismo de acción del fármaco y que requiere en la
práctica clínica de una monitorización periódica que permita la modificación o reducción de dosis de
ribociclib. Por otro lado, se evidenció un riesgo de dos veces mayor riesgo para la prolongación del
intervalo QT (2.08; IC del 95 %: 1.00 a 4.33) que alcanzo significancia estadística y eventos hepáticos
agrupados (201; IC del 95 %: 0.83 a 4.84), los hallazgos de este meta-análisis no alcanzaron
significancia estadística. La heterogeneidad fue nula para la prolongación del intervalo QT con una
certeza de la evidencia alta pero baja para la toxicidad hepática con una alta heterogeneidad. Sin
embargo, a pesar de que no hay significancia estadística para este evento, se subraya la importancia de
la vigilancía clínica y de laboratorio de perfil hepático.
En síntesis, adicionar ribociclib a la terapia endocrina en el manejo de cáncer de mama HR+/HER2-
representa un manejo terapéutico efectivo con la necesidad de monitorización continua valores
hematológicos, electrocardiograma y función hepática. Estudios futuros deberían validar aún más estos
hallazgos sobre todo el uso de inhibidores CDK4/6 en cáncer de mama en estadios tempranos junto con
el perfil de seguridad, lo que permitirá evaluar de forma mas precisa el beneficio-riesgo en
subpoblaciones específicas, contribuyendo a un manejo más efectivo y humanizado del cáncer de
mama.
Financiación
Los autores declarán que no recibierón apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación
de este artículo.
pág. 17655
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Braal, C. L., Jongbloed, E. M., Wilting, S. M., Mathijssen, R. H. J., Koolen, S. L. W., & Jager, A. (2021).
Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities
and Differences. Drugs, 81(3), 317-331. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01461-2
Cao, L.-Q., Sun, H., Xie, Y., Patel, H., Bo, L., Lin, H., & Chen, Z.-S. (2024). Therapeutic evolution in
HR+/HER2- breast cancer: From targeted therapy to endocrine therapy. Frontiers in
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