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PERFILES DE EXPRESIÓN EN CÁNCER: DEL
RNA A TRATAMIENTOS PERSONALIZADOS
EXPRESSION PROFILES IN CANCER: FROM RNA TO
PERSONALIZED TREATMENTS
Jimena Garibay
Universidad Autónoma del Estado de México
Yarah P. Ángeles Cortes
Universidad Autónoma del Estado de México
Jonnathan G. Santillán Benitez
Universidad Autónoma del Estado de México
Jesús E. Sánchez Flores
Universidad Autónoma del Estado de México
pág. 7135
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v9i6.21861
Perfiles de Expresión en Cáncer: Del RNA a Tratamientos Personalizados
Jimena Garibay1
jimegarcia@uaemex.mx
https://orcid.org/0009-0001-4442-4820
Universidad Autónoma del Estado de México
Yarah P. Ángeles Cortes
yarahcortes@uaemex.mx
Universidad Autónoma del Estado de México
Jonnathan G. Santillán Benitez
jonnathangsb@yahoo.com
https://orcid.org/0000-0003-3574-1231
Universidad Autónoma del Estado de México
Jesús E. Sánchez Flores
jesús_e@uaemex.mx
https://orcid.org/0000-0002-4564-9976
Universidad Autónoma del Estado de México
RESUMEN
El RNA desempeña un papel crucial en la expresión de los genes. Dentro del grupo de los RNA, se
encuentran los miRNA, pequeñas moléculas de RNA que tienen la capacidad de regular la actividad de
los genes. A diferencia del RNA mensajero (RNAm), que codifica proteínas, los miRNA no se traducen
en proteínas, sino que se unen a RNAm específicos para regular su expresión. Estos pequeños
fragmentos de RNA pueden inhibir la traducción del RNAm o inducir su degradación, lo que lleva a
una disminución en la producción de la proteína codificada por ese RNAm. En este capítulo,
exploraremos en detalle la fascinante función de los miRNA en la regulación génica, la interacción entre
las mismas moléculas y su implicación en el cáncer. Investigaremos cómo los miRNA pueden influir
en el desarrollo, diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama y cómo su estudio podría abrir nuevas
perspectivas terapéuticas en el campo de la medicina.
Palabras clave: miRNA, regulación génica, biogénesis del miRNA, interacciones del miRNA, cáncer
1
Autor principal
Correspondencia: jimegarcia@uaemex.mx
pág. 7136
Expression Profiles in Cancer: From RNA to Personalized
Treatments
ABSTRACT
RNA plays a crucial role in gene expression. Within the RNA group are microRNAs (miRNAs), small
RNA molecules that have the ability to regulate gene activity. Unlike messenger RNA (mRNA), which
encodes proteins, miRNAs are not translated into proteins; instead, they bind to specific mRNAs to
regulate their expression. These small RNA fragments can inhibit mRNA translation or induce its
degradation, leading to a reduction in the production of the protein encoded by that mRNA. This chapter
explores in detail the fascinating role of miRNAs in gene regulation, the interactions among these
molecules, and their involvement in cancer. It also examines how miRNAs can influence the
development, diagnosis, and treatment of breast cancer, and how their study may open new therapeutic
perspectives in the field of medicine.
Keywords: miRNA, , miRNA biogenesis, miRNA interactions, cancer
Artículo recibido 10 noviembre 2025
Aceptado para publicación: 27 diciembre 2025
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INTRODUCCIÓN
Los ácidos nucleicos
Los ácidos nucleicos son macromoléculas poliméricas fundamentales en la vida, esenciales para el
almacenamiento, la transmisión y la expresión de la información genética en organismos. Estos
biopolímeros están formados de nucleótidos unidos en largas cadenas mediante enlaces fosfodiéster.
Estructura y tipos
El ácido desoxirribonucleico (DNA) es el portador de la información hereditaria en la mayoría de los
organismos. La mayor parte del DNA se encuentra en el núcleo celular, aunque también hay una
pequeña cantidad, de arquitectura distinta, en las mitocondrias (ADNmt). La secuencia de bases
determina la información necesaria para construir y mantener un organismo (Coll, 2007). Las cuatro
bases nitrogenadas son adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G). Estas bases se emparejan
en pares de bases: A-T y C-G. Las cadenas se organizan en dos hebras largas que adoptan una estructura
de doble hélice (Coll, 2007).
Figura 1: Historia de los ácidos nucleicos
Una característica destacada del DNA es su capacidad para hacer copias exactas de sí mismo. Cada
hebra de DNA en la doble hélice sirve como molde para duplicar la secuencia de bases, cada nueva
célula hija obtiene una réplica fiel del ADN de la célula madre.
Por otra parte, el ácido ribonucleico (RNA) se compone igualmente de cuatro bases nitrogenadas:
adenina (A), citosina (C), guanina (G) y uracilo (U). Este último es el que se parea con la adenina en
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este ácido nucleico. El RNA desempeña diversas funciones en la célula, dependiendo de su tipo, ya que
existen diferentes tipos de RNA presentes en las células: RNA mensajero (RNAm), RNA ribosómico
(RNAr) y RNA de transferencia (RNAt) además de otros que desempeñan roles esenciales en la
regulación de la expresión génica y funcionamiento de la célula, mientras que ciertos virus utilizan
RNA como su material genómico propio. (Coll, 2007; McEwen, n.d.). Algunos de ellos se describen en
la tabla 1.
Tabla 1: Tipos de RNA y características principales.
Tipo de RNA
Características
RNA mensajero
(RNAm)
Transmite información genética desde el DNA en el núcleo hacia los
ribosomas en el citoplasma, donde se lleva a cabo la traducción.
RNA ribosómico
(RNAr)
Forma parte de la estructura de los ribosomas, esencial para la síntesis
de proteínas.
RNA de transferencia
(ARNt)
Transporta aminoácidos hacia los ribosomas durante la síntesis de
proteínas. Cada tipo de RNAt se une a un aminoácido específico y
reconoce los codones correspondientes en el RNAm durante la
traducción.
RNA pequeños
nucleares (RNAsn)
Componentes esenciales del spliceosoma, que elimina los intrones y une
los exones durante el procesamiento del ARN precursor del RNAm.
RNA interferente
pequeño (ARNip)
Participa en la interferencia de RNA, degradando selectivamente
RNAm específicos, brindando un nivel adicional de control en la
expresión génica.
RNA largo no
codificante (ARNlnc)
No se traduce en proteínas, pero regula la expresión génica y la
estructura cromosómica. Interactúa con otras moléculas de ARN.
GigaRNA
RNA no codificante de gran tamaño superior a 200 nucleótidos,
implicado en la regulación génica y el desarrollo embrionario y celular.
RNA de regiones ultra
conservadas
RNA no codificante altamente conservado evolutivamente en diversas
especies que podría estar involucrado en la estabilidad y la regulación
de genes clave.
piwiRNA
Interactúan con proteínas de la familia Piwi. Regula elementos
genéticos móviles y protege el genoma contra la inserción y
proliferación de elementos dañinos. Desempeñan un papel en la
regulación de la expresión génica durante el desarrollo germinal.
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microRNA (miRNA)
Regula la expresión génica a través de la unión complementaria a
secuencias específicas de ARNm, ejerciendo control sobre procesos
celulares como el desarrollo y la respuesta inmunológica.
Los miRNA inhiben la traducción del RNAm o promueven su degradación, ejerciendo un control
preciso sobre diversos procesos celulares, incluyendo el desarrollo, la diferenciación y la respuesta
inmunológica, como se verá en esta revisión sistemática.
miRNA
Por décadas se ha creído que solo el 10-20% del DNA tenía una función biológica. Sin embargo, desde
su publicación en 2001, el proyecto del genoma humano ha ayudado a demostrar que el DNA tiene un
papel crucial en el almacenamiento a largo plazo del código genético y es estable, ordenado e inerte. Se
transcribe en RNA mensajero para un almacenamiento a corto plazo, pero este es muy inestable, por lo
que se requiere la síntesis de más RNA y sus reguladores. Las proteínas resultantes son las
manifestaciones físicas de la información genética contenida en el genoma. Además, se ha dilucidado
el objetivo de pequeños ARN no codificantes que habían pasado por “basura” anteriormente (Robinson,
2009).
Los microRNA (miRNA) son una clase especial de RNA no codificante, que actúan como interruptores
finamente sintonizados. Controlan la expresión génica al unirse a RNAm específicos y afectando su
traducción o degradación. Estos pequeños ácidos nucleicos han revelado un nivel adicional de
complejidad en la regulación de la actividad génica, desempeñando un papel fundamental en procesos
biológicos como el desarrollo embrionario, la diferenciación celular y la respuesta a enfermedades.
Por ejemplo, los miRNA que se expresan en el tejido cerebral de mamífero presentan una regulación
temporal que está relacionada directamente con momentos específicos del desarrollo del sistema
nervioso central, actuando como represores de la síntesis de proteínas y regulando la formación y
desarrollo de la corteza cerebral en la que un número elevado de tipos neuronales distintos a nivel
morfológico y funcional se organiza en diferentes láminas para controlar de manera coordinada las
funciones cerebrales. Estas neuronas son producidas durante el desarrollo embrionario y el número
exacto de cada tipo neuronal se regula de manera precisa por mecanismos de proliferación, migración,
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diferenciación y muerte celular. Las instrucciones de todo este mecanismo están odificadas en el DNA
de cada célula y la decodificación de ello está regulada por miRNA (Lamadrid-Romero et al., 2013).
HISTORIA
Los primeros miRNAs en ser reportados en 1998 y 2000 respectivamente, fueron llamados lin-4 y let-
7 y se encontraron en el nemátodo Caenorhabdit elegans, lin-4 se encarga de la regulación de los
diferentes estadios del desarrollo de la larva. (Lee et al., 1993) El equipo de investigación que trabajaba
en la molécula, encontró cadenas de RNA contrasentido complementarias a varios sitios de el gen lin-
14, esta zona resultó presente en una región de 3´UTR que había sido propuesta previamente como un
sitio de regulación del gen. Se demostró posteriormente que la regulación del gen lin-14 por lin-4 reduce
significativamente la cantidad de la proteína LIN-14 sin cambiar los niveles del RNAm lin-14. El
modelo se completó encontrando que el RNA lin-4 se une al 3´UTR de lin-14 para causar la represión
traslacional específica de lin-14 como parte de la cascada de regulación que activa la transición de la
división celular de la primera etapa larvaria a la segunda (Bartel, 2004).
Durante un tiempo, esto quedó como una curiosidad científica solo aplicable al mundo de los nemátodos
al cual C. elegans es perteneciente, pero en más tarde, se descubrió un segundo “RNA regulatorio”
perteneciente al mismo organismo que, además tenía homólogos en el género Drosophila y, más aún,
en otras 12 especies incluida la especie humana (Amy E. Pasquinelli et al., 2000). El gen let-7, codifica
para un miRNA que promueve la transición del estado avanzado de larva a células adultas de una forma
parecida a lin-4 (Reinhart et al., 2000; Slack et al., 2000).
Los laboratorios continuaron con la investigación de estas estructuras, reportándose muy pronto una
gran cantidad de pequeños RNA, especialmente de mosca, nemátodos y humanos, que contaban con las
mismas características de ser no codificantes y de alrededor 22 nucleótidos. Expresados endógenamente
y procesados a partir de un bucle precursor, además estaban conservados evolutivamente. En el
siguiente año se encontraron aproximadamente 20 nuevos genes en Drosophila, 60 en nemátodos y 30
en humanos (Lagos-quintana et al., 2001; Lau et al., 2001). La única diferencia encontrada es que no
todos estaban relacionados con distintos estados del desarrollo embrionario del organismo en cuestión,
sino que algunos de ellos estaban expresados en diferentes tipos de células maduras particulares
también.
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Con el paso del tiempo, algunos grupos de investigación reportaron la existencia de miRNA en todo
tipo de organismos, que van desde plantas a animales, tanto peces como insectos, y encontraron,
además, que éstos se conservan en muchos otros organismos, incluidos los seres humanos (Aravin et
al., 2003; Dostie et al., 2003; Lagos-Quintana et al., 2001).
Biogenesis
La biogénesis y maduración de los miRNA son procesos muy complejos y estrechamente regulados por
múltiples factores celulares sensibles a los estados fisiopatológicos de las células y su entorno. Para
empezar, cada una de las moléculas involucradas forman parte de este mecanismo de control para la
producción de los miRNA, ver figura 2.
Figura 2: Bucles predichos para los miRNAs lin-4 y let-7.
Se muestran en el cuadro gris las bases que se conservan en a los miRNA maduros
Los miRNA se producen a partir de genes endógenos localizados en todo el genoma humano. Se trata
de moléculas de 21 a 23 nucleótidos que, inicialmente, se transcriben en el núcleo por la RNA
polimerasa II como transcriptos primarios relativamente largos (pri-miRNA) a partir de DNA genómico
o de intrones de una proteína, más tarde son procesados para formar los miRNA maduros con el fin de
que regulen la estabilidad o eficacia de la transcripción en el punto específico del ARNm para el cual
fueron creados y que a su vez, regulará la diferenciación, proliferación o apoptosis celular a través de
las proteínas creadas (O’Donnell et al., 2005; Rana, 2007).
Cada gen que contenga miRNA tiene la capacidad de ser codificado para al menos dos miRNA maduros
que no son necesariamente complementarios, uno para cada extremo de la cadena. En el núcleo, el DNA
genómico se transcribe para generar el miRNA primario denominado pri-miRNA en el cual se forma
un bucle que contiene el miARN maduro que es reconocido por un complejo de enzimas, incluidas las
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endorribonucleasa específica de RNA de doble cadena (Drosha) y el gen 8 de la región crítica del
síndrome de DiGeorge (DGCR8) y escindido, formando el pre-miRNA, precursor de miRNA. Éste
último consta de aproximadamente 70 nucleótidos de largo y toma la forma de un nuevo bucle de ARN
el cual se transporta al citoplasma vía el receptor de exportación nuclear exportín-5 y se escinde a su
vez mediante una segunda RNAsa III, ribonucleasa llamada Dicer y cofactores como el activador de
proteínas de la proteína quinasa R (PACT) o la proteína de unión a RNA de respuesta de activación
trans (TRBP), en un dsARN corto. Mas tarde, la pareja de miRNA maduro se carga en un complejo
multiproteico, el complejo de silenciamiento inducido por RNA (RISC) por la interacción con
secuencias proteicas parcialmente complementarias, regiones no traducidas (UTR) 3´ del RNAm blanco
y una hebra de miRNA seleccionada (-5p o -3p), se une a la proteína Argonauta (AGO) la cual guía el
complejo a su RNAm diana para inducir el silenciamiento inducido por miRNA, impidiendo la
traslación del ARNm o degradando directamente el miRNA diana. Con ello se seleccionó una hebra
generando el miARN monocatenario maduro de 19 a 23 nucleótidos aproximadamente, mientras que la
otra se degrada o secuestra (Kozak, 2008; J. Liu et al., 2022).
La mayoría de los miRNA interactúan con las regiones UTR 3´de los ARNm objetivo para inhibir su
expresión, pero se han descrito también interacciones de miARN con promotores de genes, 5´UTR o
secuencias codificantes con resultados distintos, lo que es parte de la regulación de la molécula (O’Brien
et al., 2018; Vasudevan et al., 2007; Xiao et al., 2017).
Tanto los cambios en los pri-miRNA como en los pre-miRNA son mecanismos clave que regulan la
biosíntesis y maduración de miRNA específicos, y también tienen un impacto significativo en las
funciones de los miRNA en sus objetivos. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y el control
epigenético de la transcripción a través de los mecanismos clásicos de acetilación y metilación de
DNA/histonas, por ejemplo, representan una primera capa de regulación de los miRNA (de Sousa et
al., 2019).
En unión al miRNA maduro, pueden formarse los miRNA secundarios totalmente funcionales,
mencionados previamente por medio de una vía no canónica. Cada miRNA puede regular varios genes
y a su vez, ser regulado por un conjunto de miRNA. También pueden generarse mirtrones generados
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por empalme de pre-miRNA y miRNA generados a partir precursores de RNA pequeño nucleolar
(snoRNA) (Saliminejad et al., 2019)
Un solo miRNA puede regular redes proteicas muy complejas por estar dirigido a cientos de RNAm al
mismo tiempo, aspecto que puede tener varias consecuencias, por ejemplo el que varios factores,
incluidos los miRNA compitan por el mismo sitio de unión en un RNAm o que las la interacción
esperada entre el miRNA y su RNAm se vea afectada por las variaciones en la estequiometría de los
objetivos para un miRNA específico o la localización de estos objetivos dentro de distintos
compartimentos celulares (Gjorgjieva et al., 2019).
La existencia de estos diversos mecanismos sugiere que la expresión y la actividad biológica de un
miRNA específico pueden estar desconectadas en un tipo de célula o tejido particular. Esto significa
que las alteraciones observadas en la expresión de un miRNA no siempre reflejan su actividad funcional
real. Es importante destacar que esta falta de correlación puede llevar a una interpretación errónea de la
relevancia de dicho miRNA en condiciones fisiopatológicas (Pu et al., 2019) .
En otras palabras, solo porque un miRNA muestra cambios en su nivel de expresión en una enfermedad
o condición determinada, no necesariamente significa que esté directamente involucrado en los
procesos biológicos subyacentes o que sea el principal actor en la enfermedad. Puede haber una serie
de factores adicionales que afecten la actividad del miRNA, como modificaciones post-
transcripcionales, interacciones con otras moléculas o regulación a nivel de la proteína objetivo (L.
Chen et al., 2019).
Por lo tanto, es fundamental considerar cuidadosamente la función biológica de un miRNA específico
y no basarse únicamente en sus niveles de expresión para determinar su relevancia en condiciones
fisiopatológicas. Se requiere un enfoque integral que incluya estudios funcionales y experimentos
adicionales para comprender plenamente el papel y la contribución de un miRNA en un contexto
biológico específico (Ha & Kim, 2014).
En relación con esto, se han creado diversas herramientas con el propósito de evaluar tanto la
disponibilidad como la actividad de un miRNA específico en paralelo a su nivel de expresión. Un
ejemplo de estas herramientas son las construcciones de genes informadores, que contienen múltiples
elementos de respuesta a miRNA (MRE, por sus siglas en inglés) para el miRNA de interés. Estas
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construcciones permiten realizar una evaluación simultánea de la biodisponibilidad y la actividad del
miRNA en cuestión (Krützfeldt et al., 2006).
El que tan específica es la unión entre el complejo RISC y los RNAm depende de que tan
complementarios son entre ellos. El grado de complementariedad entre estos elementos, que son
llamados elementos de respuesta de miRNA (MRE) y la secuencia original es quien determina que parte
del RNAm se degrada o que parte es bloqueada para que no se traduzca, indicándonos que el contexto
y entorno celular en constante cambio también regulan la expresión génica de los miRNA maduros. La
hebra del miRNA (hebra -5p o -3p), que podría degradarse (hebra pasajera) o incorporarse al complejo
RISC (hebra guía) determina el conjunto de mRNA blanco (Bhaskaran & Mohan, 2014; Sobolewski et
al., 2015).
Se ha sugerido que aproximadamente un cuarto de los genes que codifican para miRNA encontrados
hasta el momento, no se transcriben de sus promotores, sino que se procesan a partir de los intrones
directamente. Se ha llegado a esta conclusión ya que se ha encontrado que dichos intrones se encuentran
en la misma orientación que el su correspondiente mRNA (Bartel, 2004).
Por otro lado, la mayoría de los genes que codifican para miRNA provienen de regiones del genoma
que de hecho están alejadas del gen que controlan, tal es el caso de los dos primeros miRNA
descubiertos. Esto denota que provienen de unidades de transcripción totalmente independientes, pero
también se ha notado que los miRNA pueden ser encontrados bastante juntos entre ellos, en grupos de
dos o mas que pueden o no pertenecer al grupo de control de un gen o “clusters”, es decir, pueden o no
estar relacionados entre ellos. Además, aquellos que están relacionados no siempre se encuentran en el
mismo cluster (Bartel, 2004).
La mayoría de los de los genes que codifican para miRNA en humanos se encuentran separados entre
ellos, no en grupos, mientras que los de organismos como la Drosophila mas de la mitad se encuentran
en clusters. Se piensa que la separación que existe entre lin-4 y let-7 en nemátodos como la C. elegans
es específica de los nemátodos, esto se debe a que sus homólogos en Drosophila y en humanos se
encuentran agrupados y se co-expresan del mismo transcripto primario (Lagos-Quintana et al., 2001).
La forma en la que los diferentes miRNA están codificados puede estar relacionada al control que
ejercen sobre la expresión de las proteínas que regulan. Esto explica también la relación que existe entre
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los miARN y su correspondiente mARN incluso en especies que están evolutivamente separadas como
es el caso de nemátodos, moscas y humanos.
Interacciones
Los miARN se unen de manera imperfecta a regiones específicas de los ARNm objetivo para regular
la expresión génica pos-transcripcional, generalmente lo hacen en la región 3'-no traducible. Mediante
esta unión se bloquea y por tanto, controlando la síntesis de proteínas y sus niveles al desestabilizar el
ARNm y reprimir la traducción regulando genes diana, sus vías de señalamiento, así como de los
procesos fisiológicos en los que están involucradas las células (Jackson & Standart, 2007).
Los microARN (miARN) exhiben capacidad para transitar entre diversos compartimentos
intracelulares, como el núcleo, el citoplasma, los gránulos de estrés y las mitocondrias e incluso a
líquidos corporales como suero, plasma, saliva, leche y orina. Esta capacidad se ha observado en
situaciones de estrés celular, como la inanición o la hipoxia (X. Chen et al., 2012; Turunen et al., 2019).
En condiciones de estrés, los miARN pueden desplazarse al núcleo y regular directamente la
transcripción génica, influyendo en la producción de ARNm en primera instancia. Una vez que los
miARN se generan y procesan en el núcleo, pueden translocarse hacia el citoplasma, donde interactúan
con los ARNm objetivo y bloquean la síntesis de proteínas. Además, se ha descubierto que los miARN
pueden dirigirse hacia gránulos de estrés, donde participan en la regulación de la estabilidad de los
ARNm y la traducción selectiva durante situaciones de estrés celular (Valadi et al., 2007).
Asimismo, se ha observado que los miARN pueden ser liberados al entorno extracelular, ya sea a través
de vesículas extracelulares o como miARN solubles. Estos miARN secretados pueden funcionar como
factores paracrinos, es decir, pueden ser captados por células cercanas o distantes, y así mediar la
comunicación intercelular. Esta transferencia de miARN entre células puede influir en procesos
biológicos clave, como la proliferación celular, la diferenciación y la respuesta inmune.
Por sus características, se ha señalado la posible utilidad de la administración de siARN/miARN como
una estrategia terapéutica para el tratamiento de enfermedades. Los miARN secretados
extracelularmente pueden funcionar activamente en diversos procesos en las células de origen, por
ejemplo, como supresores de tumor o como parte del proceso inmunológico, lo que sugiere su potencial
como biomarcadores diagnósticos de enfermedades (X. Chen et al., 2012).
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Las interacciones pueden darse también entre dos miARN maduros, esto en dos contextos diferentes:
en el citoplasma, se pueden producir interacciones entre dos miARN maduros, mientras que, en el
núcleo, estas interacciones pueden ocurrir entre una horquilla de miARN primario y un miARN maduro.
Estas interacciones nucleares tienen como resultado la prevención de la unión del microprocesador, lo
que a su vez bloquea la maduración del miARN primario. Como resultado, los niveles de este miARN
primario se reducen y no se silencia su ARNm objetivo (Hill & Tran, 2021).
En el citoplasma, la interacción entre las secuencias de dos miARN maduros es altamente específica y
reúne a dos complejos de silenciamiento inducido por ARN unido a miARN (miRISC). Sin embargo,
aún no se comprenden por completo las consecuencias funcionales de esta interacción en la actividad
de miRISC.
El descubrimiento de que los miARN pueden influir en la producción de sus propias formas inmaduras
resalta un nivel adicional de complejidad en la regulación de la expresión génica. Estas interacciones
miARN:miARN implican que un miARN maduro puede tener la capacidad de influir en la expresión y
maduración de su propia forma inmadura. Esta retroalimentación autónoma proporciona un mecanismo
de control interno para ajustar la cantidad y la actividad de los miARN en la célula.
La autorregulación a través de interacciones miARN:miARN puede ser particularmente relevante en
condiciones en las que se requiere un equilibrio fino en la expresión de miARN. Por ejemplo, en
situaciones de estrés celular o cambios en el entorno celular, esta autorregulación podría permitir una
respuesta adaptativa precisa para garantizar una homeostasis adecuada (Hill & Tran, 2021).
Estudios centrados en las interacciones miARN:miARN han demostrado que el reconocimiento y la
unión de un miARN maduro a un pri-miARN impide la unión del microprocesador y evita la escisión
de pri-miARN, lo que disminuye su abundancia. En análisis de cardiomiocitos murinos se encontró
que la secuencia pri-miR-484 contiene un sitio de unión para miR-361 dentro de su transcripción, y que
esta unión impidió la escisión de pri-miR-484 por parte de Drosha dentro del núcleo, lo que a su vez
impidió la apoptosis de los cardiomiocitos (K. Wang et al., 2014).
Hablando de las interacciones en patologías, miR-21 es un regulador conocido del gen PDCD4
(Programmed Cell Death factor 4) encargado de la muerte celular programada (K. Wang et al., 2014).
El sitio de reconocimiento de miR-122 dentro de la transcripción pri-miR-21 se encuentra dentro de la
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región reconocida por Drosha. La unión de miR-122 a pri-miR-21 bloquea la escisión y el
procesamiento mediados por Drosha, lo que en última instancia reduce la cantidad de miR-21 maduro
en la célula con implicaciones significativas para el crecimiento y la proliferación celular. Se ha
comprobado la promoción del desarrollo tumoral en condiciones de laboratorio: en un modelo de ratón
con hepatoma, en el que la adición de miR-122 y pri-miR-21 mutante aumentó el crecimiento tumoral
en comparación con pri-miR-21 de tipo salvaje. La mutación de pri-miR-21 en este caso evitó la
regulación a la baja dirigida por miR-122 y aumentó los niveles generales de miR-21 para promover el
desarrollo tumoral (D. Wang et al., 2018).
Otra forma de interacción directa miARN:miARN es a través del reconocimiento de secuencias
complementarias dentro de dos miARN maduros como es el caso de miR-107 que se une a una
secuencia complementaria dentro del miARN let-7 supresor de tumores, lo que da como resultado la
supresión del let-7 maduro. El dúplex formado por estos dos miRNA maduros tiene una serie de
protuberancias dentro de su estructura, de las cuales el bucle interno es vital para la interacción (P. S.
Chen et al., 2011). La unión directa de dos miARN puede ayudar a la estabilización y la prevención de
la degradación de miARN. El estudio de Flamand et al., demostró que los residuos de aminoácidos
dentro de Argonauta 2 (AGO2) pueden permitir que los miARN se unan a objetivos no canónicos y
ayudar en la cooperación de miARN (Flamand et al., 2017).
Hablando específicamente del cáncer de mama tenemos la interacción con lncRNA H19, involucrado
en el desarrollo embrionario. Müller, et al, encontraron que los niveles de H19 estaban aumentados en
el plasma de pacientes con cáncer de mama, en particular, su aumento se pudo observar en el subtipo
de HER2+ con ganglios linfáticos negativos y agresivos en comparación con mujeres sanas. Aun
cuando miR-675 se deriva y procesa a partir de H19, no se detectaron niveles desregulados del miRNA
en la cohorte, sugiriendo que la escisión de miR-675 fuera de H19 ocurre con menos frecuencia en la
población. Además, los experimentos de cultivo celular muestran que H19 estimuló la proliferación e
inhibió la apoptosis en células MCF-7, mientras que miR-675 no tuvo efecto en ninguno de ambos
procesos (Müller et al., 2019).
Por otro lado, lncRNA GAS5 está involucrado en la regulación epigenética de genes, proteínas y
miRNAs incluidos miR-21, miR-222, miR-221-3p, miR-196a -5p y miR-378a-5p. GAS5 está regulado
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a la baja en múltiples tipos de cáncer y actúa como un supresor de tumores en el cáncer de mama. Tiene
la capacidad de reunir estos miARN oncogénicos para la regulación positiva de las proteínas supresoras
en el cáncer de mama. A través de estas interacciones, lncRNA GAS5 puede aumentar la sensibilidad
a diferentes fármacos y mejorar el tratamiento de quimioterapia de pacientes con cáncer de mama
(Filippova et al., 2021).
En resumen, se producen interacciones nucleares y citoplásmicas que afectan la maduración y la
actividad de los miARN. Estas interacciones desempeñan un papel importante en la regulación de la
expresión génica y en el proceso de silenciamiento de los ARNm objetivo, pero todavía hay aspectos
que requieren una mayor comprensión para desentrañar completamente sus implicaciones funcionales.
Cáncer
El cáncer es una enfermedad caracterizada por una proliferación celular descontrolada y la capacidad
invasiva de las células tumorales. La alteración de la expresión génica es una característica en el cáncer
y contribuye a la adquisición de características malignas.
Los miRNA desempeñan un papel crucial en la regulación post-transcripcional de la expresión génica
al unirse a los RNAm correspondientes, lo que conduce a la degradación del RNAm o la inhibición de
la traducción de proteínas. En el contexto del cáncer, los miRNA pueden actuar como supresores de
tumores al inhibir la expresión de genes oncogénicos o como promotores de tumores al silenciar genes
supresores de tumores. Estos miRNA alterados pueden contribuir a la transformación maligna al
perturbar las vías de señalización clave y promover la proliferación celular descontrolada, la invasión y
la metástasis (Lin & Gregory, 2015a).
Las más recientes investigaciones apuntan a que la expresión alterada de miARN tiene como resultado
la perdida de “identidad celular”, lo que apunta a el aumento de riesgo de cáncer. Esto se explica con
relativa facilidad si pensamos que los miARN tienen como función regular la producción de todo tipo
de proteínas. En caso de una falla en la transcripción de miARN, las vías de señalamiento de el ARN
que debe regular, se verán afectadas también y por lo tanto todos los procesos relacionados con la
proteína para la cual está codificado ese ARN. Toda esta cascada de sucesos explica la pérdida o
ganancia de la función original de la célula blanco. Por lo tanto, los miARN pueden influir en múltiples
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etapas del proceso tumoral, desde la iniciación hasta la metástasis, y su disfunción se ha relacionado
con una variedad de tipos de cáncer.
Esos datos han sido confirmados en los últimos 10 años por medio de experimentos de deleción de
bases, modelos en ratones transgénicos y realización de perfiles genéticos de miARN. Estas
investigaciones apuntan a que los miARN están involucrados a tal grado que pueden funcionar como
oncogenes o como genes supresores de tumores o en su caso, la expresión anómala de los miARN puede
originarse a partir de modificaciones en los factores oncogénicos o supresores de tumores, que actúan
como reguladores transcripcionales responsables de controlar la transcripción de los pri-miARN (Rossi
et al., 2008).
Estos factores pueden funcionar tanto como activadores que estimulan la expresión de pri-miARN como
represores que la inhiben. Los cambios en la actividad o la presencia de estos factores pueden conducir
a una desregulación en la transcripción de los pri-miARN, lo que a su vez resulta en alteraciones en la
expresión de los miARN correspondientes. Esta disfunción en la expresión de miARN puede tener
consecuencias significativas en la regulación de los procesos celulares y contribuir al desarrollo y
progresión del cáncer (Lin & Gregory, 2015b).
La expresión de miARN en el cáncer está estrechamente regulada por diversos factores. Por ejemplo,
la familia de miARN miR-34 es impulsada por la proteína p53 y su expresión refleja el estado de p53
en los cánceres humanos. Los miARN miR-34a, miR-34b y miR-34c actúan como supresores del
crecimiento celular, coordinándose con otros miembros de la red supresora de tumores p53 para inhibir
la proliferación celular descontrolada y promover la apoptosis (Bommer et al., 2007).
Por otro lado, la protooncoproteína MYC activa la expresión de miRNA oncogénicos, como el grupo
miR-17~92, en el cáncer. Estos miRNA, objetivos de MYC, promueven la progresión del cáncer al
regular la expresión de genes como E2F1, trombospondina 1 (THBS1) y factor de crecimiento del tejido
conectivo (CTGF), que controlan la progresión del ciclo celular y la angiogénesis. MYC también puede
contribuir a la represión generalizada de miARN supresores de tumores en el linfoma de células B
(McCarthy, 2005).
Entre los cambios dados en tumores humanos esta la supresión de la familia de miARN miR-200 por
lo que esta familia se ha reportado como uno de los marcadores tumorales mejor valorados para el
pág. 7150
diagnóstico y pronóstico de cáncer (Jo et al., 2022; Klicka et al., 2022). Estos miARN se dirigen
directamente a los ARNm que codifican los factores de transcripción ZEB1 y ZEB2, los cuales
suprimen la expresión de genes epiteliales y promueven la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT).
ZEB1 y ZEB2, a su vez, se unen directamente a un elemento regulador en el promotor miR-200, creando
un bucle de retroalimentación reguladora negativa que fomenta la EMT. Varios factores de
transcripción asociados con el cáncer también regulan anormalmente la transcripción de miARN en el
cáncer. En consecuencia, la desregulación transcripcional, ya sea por pérdida genética de los genes de
miARN o por actividad aberrante de factores de transcripción, se revela como un mecanismo crucial en
la expresión alterada de miARN en el contexto del cáncer (Maleki et al., 2019).
Un gran número de genes de miARN humanos se localizan en regiones genómicas frágiles o en sitios
que son propensos a sufrir deleciones, amplificaciones o translocaciones. Estas modificaciones
genómicas impactan la transcripción de los pri-miARN y la expresión de los miARN resultantes, lo que
a su vez provoca una expresión anormal de los ARNm diana, alteraciones que pueden promover la
aparición y la progresión del cáncer. Ejemplo de ello es el locus que incluye miR-15 y miR-16 en el
cromosoma 13q14 se elimina con frecuencia en el linfoma linfocitico crónico, lo que da como resultado
la pérdida o reducción de la expresión de estos dos miARN en ~70 % de los casos. Otro ejemplo de ello
es una mutación puntual en el gen miR-128b (o 128-2) que bloquea el procesamiento de pri-miR-128b
y reduce los niveles de miR-128b maduro, lo que lleva a la resistencia a los glucocorticoides en
pacientes con células de leucemia linfoblásticas aguda con la translocación de leucemia de linaje mixto
(MLL)–AF4 (Calin et al., 2002, 2004; Cimmino et al., 2005; Kotani et al., 2010; L. Zhang et al., 2006).
En el estudio de Fridrichova y Zmetakova se encontraron niveles significativamente reducidos de
proteína ITGA2 y una mayor expresión de miR-373 en cáncer de mama. Se demostró que dos quinasas,
PAK1 y la quinasa de adhesión focal (FAK), estaban directamente dirigidas por miR-7 dependiente de
HoXD10, y la regulación negativa combinada de este miRNA, PAK1 y la regulación positiva de la
proteína FAK se asoció con un fenotipo más invasivo. También se observó una disminución más
evidente de miR-7 en pacientes con cáncer de mama metastásico y se demostró que miR221/222 son
los principales reguladores de la proliferación e invasión de células de cáncer de mama (Fridrichova &
Zmetakova, 2019).
pág. 7151
Los miARN también están involucrados en procesos de control de células intra tumorales. Por ejemplo,
Petri y Klinge informan que miR-182–5p es pro-metastásico; sin embargo, la sobreexpresión de miR-
182–5p inhibió las propiedades agresivas invasivas de las células MDA-MB-231 in vitro. Del mismo
modo, la sobreexpresión de miR-182–5p en células epiteliales mamarias inmortalizadas MCF-10A
aumentó la E-cadherina y disminuyó la vimentina in vitro. Reportaron también que los miembros de la
familia miR-29 tenían una mayor expresión en los tumores de mama Luminal A y B en comparación
con los tumores basales (Petri & Klinge, 2020).
Interacciones directas y cáncer
El hecho de que haya interacciones entre miRNA y miRNA implica que los cambios hechos por éstos
pueden tener un papel importante en el desarrollo de enfermedades incluido el cáncer. Está el ejemplo
del ya antes mencionado miARN let-7. El miARN maduro, que es un supresor de tumores, está
controlado por miR-107. Su regulación a la baja o supresión por miR-107 contribuye a la tumorigénesis
por la abundancia de sus oncogenes objetivo (K. Wang et al., 2012).
MiR-21 es otro miRNA oncogénico. Se sobreexpresa en la mayoría de las neoplasias malignas sólidas.
MiR-21 está bajo inhibición mediada por miR-122 en células hepáticas no cancerosas, lo que aumenta
la expresión del gen PDCD4 controlando la proliferación celular. En caso de que haya una pérdida de
la regulación de miR-122, aumenta la expresión de miR-21, lo que conduce a una disminución en los
niveles de PDCD4 y, por lo tanto, contribuye a un fenotipo de cáncer. Si se regula positivamente miR-
21 afecta la proliferación y el tamaño de las células, y permite el crecimiento y la supervivencia
continuos de las células cancerosas. La interacción específica entre miR-122 y pri-miR-21 es necesaria
para mantener la homeostasis celular, evitando la sobreexpresión de miR-21 y los posibles efectos
oncogénicos asociados. Esta interacción contribuye a regular el ciclo celular, asegurando una división
celular adecuada y evitando el desarrollo de cambios patológicos (D. Wang et al., 2018).
Interacciones indirectas y cáncer
Por otro lado, también existen las interacciones indirectas entre miARN. Estas interacciones ocurren a
través de la supresión de los componentes de la ruta de biogénesis de miARN o los reguladores
transcripcionales dirigidos por miARN lo que tiene consecuencias en la producción de miARN
pág. 7152
específicos. Los reguladores transcripcionales dirigidos pueden incluir factores de transcripción, ADN
metiltransferasas y represores (Hill & Tran, 2021).
Una de esas vías de interacción miARN:miARN es el control de la transcripción lo que tiene impacto
en la producción de miARN. Un miARN puede modular la expresión de otro miARN controlando su
transcripción o vías reguladoras como parte de una red reguladora de genes. Para ello, los miRNA se
dirigen a los 3'UTR de los mRNA que codifican los reguladores transcripcionales, como los factores de
transcripción y metilación, para inducir cambios en su expresión. En consecuencia, esta interacción
miRNA:miRNA es causada por un control transcripcional secundario, en lugar de una interacción
directa (Song et al., 2015).
Un estudio reciente en células de cáncer de pulmón encontró que el supresor de tumores miR-660-5p
controla la expresión de miR-486-5p a través del gen MDM2 (por sus siglas en inglés: Murine Double
Minute 2), el cual codifica a la proteína ubiquitina ligasa E3, y p53 (TP53). Esta red demuestra el
impacto más amplio de la modulación miRNA:miRNA a través de su control de la regulación
transcripcional de la siguiente manera: miR-660 silencia su objetivo directo MDM2, lo que en
consecuencia da como resultado un aumento en p53. Debido a que p53 es un factor de transcripción
involucrado en la biogénesis de miARN y es un potente supresor de tumores, su activación tras el
silenciamiento de MDM2 inicia la transcripción de miR-486-5p, miR-29 y la familia miR-34 (Borzi et
al., 2017).
Se realizó un estudio en el cáncer de ovario epitelial que demostró la capacidad del miARN-98-5p para
regular la expresión del miARN-152 mediante la interacción indirecta con la transcripción del ARNm
de Dicer. Este hallazgo revela que los miARN pueden influir en la expresión de los componentes
implicados en la ruta de biogénesis de miARN, lo cual a su vez afecta la producción de varios miARN
y puede tener un impacto en la abundancia global de miARN en el sistema celular estudiado. Es
importante destacar que, debido a la participación de Dicer en esta vía, es probable que los niveles de
expresión de la mayoría de los miARN en este sistema se vean afectados. Por lo tanto, esta forma de
regulación no se limita exclusivamente al miARN-152, ya que el estudio demostró que los niveles de
miARN-152 cambian tanto en respuesta a la sobreexpresión del miARN-98 como a la disminución de
pág. 7153
Dicer. Esto tiene implicaciones sobre la morfología y las características resistentes a la terapia de las
células cancerosas en el cáncer de ovario epitelial (Y. Wang et al., 2018).
En el cáncer de ovario, se observaron niveles altos de miR-98 junto con niveles bajos de miR-152, lo
que da como resultado la regulación positiva del gen de reparación del ADN RAD51, lo que promueve
la resistencia a la quimioterapia. Los modelos in vivo en ratones mostraron que los tumores tratados
con miR-152 y cisplatino eran significativamente más pequeños y mostraban una menor proliferación
celular en comparación con los que se trataron con miR-152 o cisplatino solo (Y. Wang et al., 2018).
Se ha descubierto que el miARN oncogénico miR-21 participa en diversas interacciones
miARN:miARN, contribuyendo a la perpetuación de cambios tumorigénicos mediante su regulación
indirecta de la expresión de miR-145 en el cáncer de colon. El aumento de miR-21 desencadena la
señalización de K-Ras, activando el factor de transcripción conocido como Ras-responsive element
binding protein (RREBP, RREB1), el cual, a su vez, inhibe la transcripción de miR-145. Como resultado,
el incremento en los niveles de miR-21 en el cáncer provoca una reducción en la expresión de miR-145,
intensificando los cambios oncogénicos.
Otras interacciones
Se han encontrado también lo que se consideran interacciones globales entre miARN:miARN, o
sinergismo. Se refiere a un “regulador maestro”, un miARN que tiene influencia sobre la mayoría de
los miARN del sistema celular. Cualquier cambio en la expresión del regulador maestro alteraría
también el funcionamiento de los miARN de su red. En el caso de reguladores transcripcionales trabaja
de la misma forma: los miARN que se dirigen a los reguladores transcripcionales pueden alterar la
actividad transcripcional de los miARN que tienen una función similar para ayudar en una respuesta
coordinada (Ooi et al., 2017).
El descubrimiento y la comprensión de estas interacciones globales entre miARN:miARN y su
influencia en el sistema celular nos brindan información valiosa sobre los mecanismos subyacentes en
la regulación génica y las respuestas celulares coordinadas. Estos hallazgos también sugieren nuevas
oportunidades para el desarrollo de enfoques terapéuticos que puedan modular estas interacciones y así
influir en la expresión génica de manera específica y controlada.
pág. 7154
Es importante destacar que, aunque las investigaciones en el campo de las interacciones globales
miRNA:miRNA y su relevancia en el cáncer son aún limitadas, se están realizando esfuerzos
significativos para comprender mejor estos procesos en el contexto del cáncer. Los avances en la
tecnología y las técnicas de secuenciación de próxima generación están permitiendo una exploración
más exhaustiva de los perfiles de expresión de miARN y las redes de regulación génica asociadas en
diferentes tipos de cáncer. Estos estudios están arrojando luz sobre los mecanismos moleculares
subyacentes y están abriendo nuevas oportunidades para el desarrollo de terapias dirigidas a través de
la manipulación de las interacciones miRNA:miRNA. A medida que se profundiza en nuestra
comprensión de estos complejos procesos, se espera que se acelere la investigación en este campo
prometedor para lograr avances significativos en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer.
miRNA y la progresión del cáncer
La desregulación de los miRNA también puede vincularse a alteraciones en los genes que gobiernan la
progresión del cáncer. Por ejemplo, durante el inicio y progresión del cáncer gástrico, la expresión de
miR-1269 aumenta, lo que promueve la proliferación de células cancerosas, así como la transición G1-
S del ciclo celular y suprime la apoptosis celular mediante la regulación de la vía de señalización de
AKT y Bax/Bcl-2. Además, la sobre expresión de miR-1269 reduce la expresión de RASSF9, gen que
codifica a una proteína involucrada en la regulación de la homeostasis epidérmica y la inhibición de
miR-1269 incrementa la expresión de RASSF9 (W. L. Liu et al., 2019).
En pacientes diagnosticados con carcinoma oral de células escamosas (OSCC), se ha observado una
regulación a la baja del miR-9. Esta disminución en la expresión de miR-9 ha demostrado inducir una
detención del ciclo celular en la fase G0/G1. Por otro lado, se ha observado que la introducción de miR-
9 en células OSCC imita de manera significativa la detención de la proliferación celular, logrando
suprimir la actividad de la quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6) y la ciclina D1 (Shang et al., 2018).
Varios miARN pueden participar en la muerte celular programada, especialmente en la apoptosis de las
células cancerosas. Se ha informado ampliamente que la pérdida de la regulación adecuada de p53 en
las células cancerosas tiene como consecuencia la supresión de la apoptosis, un proceso clave para la
eliminación de células dañadas o cancerosas. En el contexto del mieloma múltiple, se ha observado una
disminución en la expresión de miR-192, miR-194 y miR-215. Esta baja expresión de estos miRNAs
pág. 7155
se ha asociado con la desregulación de p53 y puede contribuir a la resistencia de las células cancerosas
a la apoptosis en el mieloma múltiple.
En un estudio sobre sarcoma de tejidos blandos y cáncer de mama, se ha demostrado que la
diversificación de p53 está mediada por varios miARN. Estos miRNA desempeñan un papel crucial en
la regulación de la actividad de p53 y en la generación de su diversidad funcional. A través de la
interacción con p53, estos miRNA contribuyen a la plasticidad y heterogeneidad de los tumores, lo que
puede tener implicaciones importantes en la progresión de la enfermedad y en la respuesta a la terapia.
Estos hallazgos resaltan la complejidad de la red de regulación de p53 y su interacción con los miRNA
en la patología del cáncer (Deng et al., 2019).
En relación con miRNA de virus de Epstein-Barr viral, se ha sugerido su participación en los
mecanismos de desarrollo y progresión de cáncer de nasofaringe y en el cáncer gástrico, por su papel
como moduladores de la actividad de p53. El estudio de estas interacciones entre los miARN del EBV
y p53 ofrece perspectivas prometedoras para comprender mejor la patogénesis y buscar estrategias
terapéuticas específicas para estas enfermedades (X. Zheng et al., 2018).
Por otro lado, se encontró que FasL es el objetivo directo de miR-21-5p, y la expresión de su RNAm y
proteína puede verse influenciada negativamente por la regulación positiva de miR-21-5p en las células
de carcinoma hepatocelular (S. Chen et al., 2019). MiR-205 y miR-338-3p pueden frenar la apoptosis
de las células de cáncer de próstata al dirigirse a uno de sus genes de inhibición, el linfoma de células
B tipo 2. En la vía apoptótica extrínseca, los miARN pueden inhibir elementos fundamentales como el
ligando Fas (FasL) (X. Zhang et al., 2019).
Además, miARN como miR-210 y miR-519c están implicados en el control de la angiogénesis tumoral
en condiciones hipóxicas mediante la modulación del factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α) y el
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)(Omar et al., 2019).
Los estudios resaltados anteriormente, han demostrado de manera consistente que los miRNA
desempeñan un papel fundamental en la progresión tumoral. Estos pequeños RNA están involucrados
en una amplia variedad de procesos clave para el desarrollo y crecimiento del cáncer, como la regulación
del ciclo celular, la proliferación celular, la apoptosis, la angiogénesis, la transición epitelial-
mesenquimal (EMT) y la invasión tumoral. Su participación en estas funciones críticas refleja la
pág. 7156
complejidad de la red reguladora en los diferentes tipos de cáncer. Los miRNA actúan como reguladores
maestros y su disfunción puede tener efectos significativos en la fisiología celular, contribuyendo a la
progresión y agresividad de los cánceres. La comprensión de las funciones específicas de los miARN
en la red reguladora del cáncer es esencial para el desarrollo de enfoques terapéuticos más efectivos y
estrategias de diagnóstico mejoradas en la lucha contra esta enfermedad devastadora.
MiRNA y cáncer de mama
Alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama son de origen hereditario y se deben a mutaciones en
genes relacionados con la reparación del daño del ADN, como BRCA1, BRCA2, PTEN, CHEK2, ATM
y PALB2. El otro lado de la moneda es el 85 al 90% de los casos de cáncer de mama, casos se consideran
esporádicos y están relacionados con el estilo de vida y las condiciones de la paciente, como la obesidad,
la menopausia tardía y el consumo de alcohol, entre otros (Anand et al., 2008).
Un número creciente de evidencia sugiere que la expresión anormal de miRNAs puede ser de utilidad
clínica en padecimientos difíciles de tratar como es el caso del cáncer de mama triple negativo, que
carece tanto de marcadores predictivos como de posibles objetivos terapéuticos (Piasecka et al., 2018).
Los miRNAs pueden clasificarse en dos categorías: miRNAs oncogénicos (que también han sido
llamados oncomiRs) y miRNAs supresores. Algunos de estos miRNAs aparecen en la tabla 2. La propia
proteína DICER, la cual es un actor principal en la maduración de los miARN es un supresor de tumores
en cáncer de mama (Hata & Kashima, 2016).
miR-191/425, en el cromosoma 3p21.31 en tumores de mama está relacionada con baja supervivencia.
El trabajo de Zhang X. et al, demostró que grupo miR-191/425 se une a la región 3 'no traducida de la
transcripción de DICER1 y reprime postranscripcionalmente la expresión de DICER1, lo que afecta la
biogénesis global de miARN promoviendo, por un lado, el crecimiento, la invasión y la metástasis de
tumores de mama in vivo. Por otro lado, la expresión forzada de miR-191 o miR-425 estimuló la
proliferación, supervivencia, migración e invasión de las células de cáncer de mama, mientras que la
inhibición de miR-191 o miR-425 suprimió estos comportamientos oncogénicos de las células de cáncer
de mama, de una manera dependiente de la regulación a la baja de DICER1 mediada por miR-191/425.
Tabla 2: Ejemplos de miARN que funcionan como oncogenes y como genes supresores de tumores
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miARN
Clasificación
miR-21
Oncogénico
miR-25-3p
Oncogénico
miR-93
Oncogénico
miR-455-3p
Oncogénico
miR-29c
Supresor de tumor
miR-30a-5p
Supresor de tumor
miR-34ª
Supresor de tumor
miR-101
Supresor de tumor
Con información de (Xu et al., 2020)
Los miARNs y sus perfiles de expresión, no solo se han visto relacionados con tumores primarios de
cáncer de mama, sino también con metástasis proporcionando información sobre los procesos de
iniciación, progresión y mantenimiento del cáncer de mama. Los principales órganos afectados son
hueso, pulmones, cerebro e hígado, pero también pueden encontrarse en otros sitios. (Jordan-Alejandre
et al., 2023).
Se ha demostrado que la restauración de la expresión de miRNA individual que se ha observado perdido
en modelos de cáncer de mama (como miR-31, miR-126 o miR-335) puede suprimir las metástasis in
vivo. Además, se ha sugerido que las células madre del cáncer pueden influir en la metástasis lo que
contribuiría aún más a cualquier perfil de miRNA de cáncer de mama (McGuire et al., 2015).
El hueso, uno de los sitios comunes de metástasis en el cáncer de mama, especialmente en los subtipos
luminal A y B y HER2, con una prevalencia de hasta el 50%. Se ha observado una sobreexpresión de
la sialoproteína de unión a integrina de la matriz ósea (IBSP) y miR-19a exosomal en pacientes con
cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y metástasis óseas. Además, se ha descubierto
pág. 7158
que miR-19a promueve la función de IBSP en el hueso, facilitando la formación de osteoclastos y
creando un entorno favorable para la colonización ósea (Wu et al., 2021).
Otro miRNA involucrado en metástasis ósea es miR-214-3p derivado de osteoclastos. El nivel de
expresión de miR-214-3p en muestras de fracturas óseas patológicas de pacientes con cáncer de mama
y metástasis óseas es mayor que el de pacientes con cáncer de mama sin metástasis óseas osteolíticas e
incluso más elevado en comparación con los niveles de miR-214-3p en muestras de fracturas óseas de
pacientes libres de cáncer.
Por otro lado, los niveles de expresión de miR-218-5p aumentan en las muestras de pacientes con
metástasis óseas en comparación con los controles óseos sanos y los tumores de mama primarios. La
sobreexpresión de miR-218-5p en células MDA-MB-231 aumenta la proliferación celular in vitro,
mientras que la regulación negativa de miR-218-5p da como resultado una proliferación reducida de
células MDA-MB-231 in vitro y reduce el crecimiento tumoral y de osteoclastos.
Por otro lado, la incidencia de metástasis pulmonares oscila entre el 12 y el 27%. Estudios que examinan
los mecanismos moleculares de la metástasis han encontrado que los miRNA son de gran importancia.
Por ejemplo, se ha encontrado la importancia de ocho miRNA (miR-663, miR-210, miR-1, miR-301a,
miR-135b, miR-451, miR-30a y miR-199a-5p) que pueden predecir la metástasis en el pulmón en
pacientes con este cáncer. Mediante una predicción de metástasis pulmonar utilizando las bases de datos
METABRIC y TCGA se evalúan los tratamientos a elegir. Apoyándose en este modelo, los médicos y
otros profesionales pueden evaluar el riesgo de metástasis pulmonar en pacientes, optimizando el
régimen terapéutico (L. Zhang et al., 2021).
El cerebro es un órgano particularmente sensible. Cualquier malfuncionamiento conlleva terribles
consecuencias en la vida del paciente por lo que la metástasis a este tiene la peor prognosis, peor aún
en pacientes triple negativos y HER2+, quienes tienen una sobrevida de 4 a 14 meses. En el caso de las
investigaciones acerca de las metástasis a cerebro, la tendencia no es la de hacer paneles de diagnostico
sino mas bien enfocarse a un solo miARN. En un análisis tanto in vivo como in vitro se encontró la
utilidad de miR-10b como biomarcador potencial de metástasis en el cerebro en pacientes con cáncer
de mama. In vivo se observó una mayor expresión en tejidos tumorales primarios de los pacientes,
pág. 7159
mientras que in vitro se demostró que miR-10b estimula la capacidad invasiva de las células (Ahmad
et al., 2014).
El cuarto órgano con más metástasis es el hígado con una incidencia del 15 al 17%. Los trabajos sobre
la relación de miARNs y este tipo de metástasis apenas van comenzando, pero se ha encontrado que
modelos de xenoinjerto tumoral derivado de pacientes con cáncer de mama implantados en ratón son
muy útiles. En este contexto se ha observado que miR-25, miR-93, y miR-106b son mucho más bajos
en las células cancerosas humanas CD44+ con metástasis en el hígado que aquellos en el sitio primario.
Además, la sobreexpresión de miR-93 suprimió la capacidad invasiva y de formación del organoide 3D
de las células de cáncer de mama in vitro y suprimió significativamente su capacidad metastásica en el
hígado in vivo. Por otro lado, su interacción con el gen WASF3 sugieren que miR-93 funciona como
un supresor de metástasis al suprimir tanto la capacidad de invasión como las propiedades de células
madre cancerosas en los cánceres de mama (Shibuya et al., 2020).
Hablando de estudios de marcadores emergentes podemos mencionar a Zheng et. Al, cuyos resultados
del análisis diferencial, obtuvieron un total de diez miRNAs diferentes de interés en el cáncer de mama:
hsa-miR-148a-3p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-331-3p, hsa-miR-181a-5p, hsa-miR-181b-5p, hsa-miR-
181c-5p, hsa-miR-181d-5p, hsa-miR-200a-5p, hsa-miR-141-3p y hsa-miR-425-5p. Estos miARN se
expresaron de manera anormal en los tejidos de cáncer de mama en comparación con los tejidos
normales. Los resultados mostraron que estos miARN están relacionados con la necroptosis, una forma
de muerte celular programada que tiene un papel esencial en la metástasis de cáncer de mama. Además,
el miRNA hsa-miR-331-3p, que se asoció con un mejor pronóstico para predecir genes diana, con 23
genes diana. El miR-186-5p y miR-548c-3p promueven la migración e invasión celular afectando las
tasas de supervivencia de los pacientes con triple negativo. Para has-miR-331-3p, SNHG20 conduce a
la activación de HER2 en tumores al interactuar con él, mejorando la invasión y migración de células
tumorales (L. Zheng et al., 2022).
miRNA en el diagnóstico de cáncer de mama
En los últimos años, ha habido un creciente interés en el estudio de los microRNA (miRNA) como
potenciales biomarcadores en el diagnóstico y pronóstico del cáncer de mama. Su presencia en el plasma
y otros fluidos corporales, así como su estabilidad y capacidad para reflejar los cambios moleculares en
pág. 7160
las células cancerosas, los convierten en candidatos prometedores para el desarrollo de pruebas no
invasivas y precisas para la detección temprana y el seguimiento del cáncer de mama. En este sentido,
numerosos estudios han investigado la expresión y el perfil de miRNA específicos en muestras de
pacientes con este tipo de cáncer lo que ha llevado a avances significativos en el campo del diagnóstico
y la estratificación de esta enfermedad.
Un ejemplo es el estudio de cuatro fases de casos y controles realizado por Li et. Alen el 2019. En él se
evaluó la expresión de miARN en muestras de plasma. Se identificaron cinco miRNAs (let-7b-5p, miR-
122-5p, miR-146b-5p, miR-210-3p y miR-215-5p) cuyos niveles difirieron significativamente entre los
pacientes con cáncer de mama y los controles normales, construyéndose con ello un panel de 5 miRNAs
en plasma con alta sensibilidad y especificidad para detectar el cáncer de mama (Li et al., 2019).
Del mismo modo, un estudio realizado en mujeres iraníes informó sobre el uso de miR-9 y miR-34a
como biomarcadores diagnósticos en el cáncer de mama, demostrando niveles de expresión de miR-9
y miR-34a estaban significativamente regulados a la baja en los tejidos tumorales en comparación con
los tejidos sanos, especialmente en pacientes con un tamaño de tumor mayor a 5 cm para miR-9 y en
pacientes en etapas más avanzadas (lll y lV) en los niveles de expresión de miR-34ª. Estos datos podrían
usarse en la detección de tumores e incluso en la etapificación de muestras de tumores de cáncer de
mama (Orangi & Motovali-Bashi, 2019).
El equipo de Zhang et. Al. creó un panel capaz de diferenciar a los pacientes con cáncer de mama de
aquellos sin el padecimiento. Utilizando miR-26b-5p, miR-106b-5p, miR-142-3p, miR-142-5p, miR-
185-5p, y miR-362-5p como blancos de análisis. El análisis bioinformático mostró que estos miARN
están involucrados en varias vías relacionadas con el cáncer incluyendo la vía de señalización de la
proteína quinasa activada por mitógeno, la vía de señalización del factor nuclear kappa B y la vía de
señalización del factor de crecimiento transformante beta. Además, se encontró que la sobre expresión
de estos seis miARN está relacionada con una mala prognosis al padecimiento (K. Zhang et al., 2021).
Por otro lado, un estudio en suero de pacientes con cáncer de mama, pacientes con padecimientos
benignos e individuos sanos, se investigó el papel diagnóstico de miRNA-17-5p, miR-155 y miRNA-
222. Se encontró que niveles medios de los marcadores investigados estaban relacionados con un
aumento significativo en el cáncer de mama primario seguido de los grupos de mama benigna y control.
pág. 7161
Hubo también una relación clínica entre los miARN investigados y las etapas clínicas, así como la
clasificación histológica, mientras que solo miRNA-17-5p mostró una relación significativa con los
receptores hormonales. Al comparar los miARN investigados con marcadores tumorales usados
actualmente, la sensibilidad para el diagnóstico de cáncer de mama de los miARN fue superior,
especialmente en etapas tempranas y en pacientes con cáncer de mama de bajo grado. Concluyendo que
la detección de los niveles de expresión de miRNA-17-5p, miR-155 y miRNA-222 en muestras de suero
es un prometedor marcador molecular significativo para el diagnóstico temprano del cáncer de mama
(Swellam et al., 2019).
En resumen, los microARN (miARN) se proponen como biomarcadores prometedores en el diagnóstico
y pronóstico del cáncer de mama (Ho et al., 2022). Su presencia en fluidos corporales y su capacidad
para reflejar los cambios moleculares en las células cancerosas los convierten en candidatos ideales para
pruebas no invasivas de detección temprana y seguimiento de la enfermedad. Estudios han identificado
miARN específicos que pueden diferenciar a los pacientes con cáncer de mama de los controles
normales, lo que ha llevado a avances significativos en el campo del diagnóstico y estratificación del
cáncer de mama. Además, se ha demostrado la utilidad de paneles de miARN en la detección y
pronóstico del cáncer de mama, y se ha observado su relación con la expresión de receptores hormonales
y etapas clínicas. En el futuro, se espera que el estudio de miARN en el cáncer de mama siga
evolucionando y brinde nuevas perspectivas en la lucha contra esta enfermedad.
MiRNA como blanco terapéutico del cáncer de mama
En la actualidad, el diagnóstico preciso del cáncer sigue siendo un proceso desafiante. Se utilizan varias
técnicas de diagnóstico por imágenes, como radiografías, ultrasonidos y resonancias magnéticas, que
son relativamente no invasivas. Sin embargo, para obtener un diagnóstico definitivo, todavía se requiere
la realización de biopsias. A pesar de este enfoque, existen limitaciones significativas, como una alta
tasa de resultados falsos positivos o negativos, especialmente debido a la variabilidad en la densidad
del tejido, lo que aumenta la probabilidad de ocultar la presencia de cáncer subyacente. Esta falta de
precisión en el diagnóstico plantea desafíos para los médicos y destaca la necesidad de seguir
investigando y desarrollando enfoques más efectivos y confiables para la detección y el diagnóstico
temprano.
pág. 7162
Actualmente, las subpoblaciones heterogéneas de células madre de cáncer de mama específicas de
células cancerosas invasivas han sido caracterizadas, encontrándose que son capaces de autorrenovarse,
diferenciarse, realizar tumorigénesis y quimiorresistencia, todos ellos aspectos esenciales para la
progresión del cáncer de mama, su recaída, metástasis y mal pronóstico. Las células normales, por el
contrario, inician los múltiples cambios en la expresión génica involucrados en las vías asociadas a la
invasión como resultado de varios mecanismos, incluida la biogénesis anormal de miARN (Fan et al.,
2017).
Un número creciente de estudios ha encontrado que varios tipos de RNAnc se pueden usar como
biomarcadores, incluidos tRNA, rRNA, piwi-RNA y miRNA. La última versión de la base de datos de
miRNA (miRBase) ha catalogado 434 miRNA tan solo en Caenorhabditis elegans, 466 en Drosophila
melanogaster y 2588 en humanos (Ha & Kim, 2014). Estos datos revelan la complejidad y la
importancia de los miRNA en la regulación génica y sugieren su relevancia como biomarcadores en la
investigación y diagnóstico de enfermedades como el cáncer, enfermedades neurodegenerativas y
cardiovasculares, entre otras.
La expresión aberrante de miRNA en el cáncer ha llevado al desarrollo de enfoques de detección y
diagnóstico basados en perfiles de expresión de miARN. Estos perfiles pueden servir como
biomarcadores para la detección temprana, el pronóstico y la predicción de la respuesta al tratamiento.
Además, los miARN también han surgido como una nueva clase de objetivos terapéuticos prometedores
específicamente en esta enfermedad.
En 2002, se demostró la deleción y baja expresión de miR-15 y miR-16 en la leucemia linfocítica
crónica, sugiriendo en primer lugar el papel de los miARN en la progresión de los cánceres lo que ha
llevado a investigar estrategias de terapia génica basadas en miARN, incluida la administración de
miARN sintéticos para restaurar la función supresora de tumores o la inhibición de miARN oncogénicos
para bloquear la proliferación celular maligna. Se han relacionado miARN a prácticamente todos los
procesos relacionados con el cáncer (Cimmino et al., 2005).
Algunos otros hallazgos pueden proporcionar nuevas estrategias de tratamiento prometedoras en la
terapia del cáncer. Se ha encontrado que el miR-145 dirigido a la desintegrina A y la metaloproteinasa
17 (ADAM17) podría inhibir dicho proceso en las células de cáncer de hígado. Otro estudio sobre el
pág. 7163
carcinoma hepatocelular (HCC) mostró que la sobreexpresión de miR-487a ocurrió en pacientes con
mal pronóstico, lo que aumenta la proliferación celular mediante la señalización de AKT inducida por
la subunidad reguladora 1 de la fosfoinositida-3-quinasa (PIK3R1).
Dada la conexión entre los miARN y el desarrollo de resistencia a la quimioterapia. Se han llevado a
cabo estudios de PCR, secuenciación o microarreglos. En el estudio de Decker et al., se desarrolló un
sistema para el monitoreo a gran escala de la actividad dinámica de los miARN y se aplicó para
identificar la contribución de la actividad de los miARN en el desarrollo de resistencia al trastuzumab
en un modelo de células de cáncer de mama HER2+ (Decker et al., 2018).
Tras el tratamiento con el trastuzumab, se observaron alteraciones significativas en la actividad de 11
miARN en las células BT474 y en 20 miARN en la línea celular BT474R resistentes al trastuzumab, se
identificó al miR-21 como un factor clave en la respuesta a ese quimioterapéutico. Los resultados
indicaron que la disminución de la actividad de miR-21 se asociaba con la resistencia, lo cual se
confirmó en una tercera línea celular de cáncer de mama HER2+, SKBR3. Las mediciones y análisis
de la actividad dinámica de los miARN proporcionaron un sistema para identificar nuevos posibles
blancos terapéuticos en los cánceres resistentes al tratamiento (Decker et al., 2018).
El objetivo de otros estudios es mas bien analizar la respuesta a regímenes terapéuticos como lo es la
quimioterapia neoadyuvante, esto lo logran mediante la correlación entre la expresión de miARN con
la respuesta a la quimioterapia contra el cáncer de mama. Por ejemplo, se ha informado que el aumento
de la expresión de miR-23a-3p, miR-200c-3p, miR-214-3p y la reducción de la expresión de miR-451a
y miR-638 se correlacionan con la quimiorresistencia (Xing et al., 2021).
Varios estudios recientes correlacionan los perfiles de expresión de miARN con la respuesta a
quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de mama: Xing et al. informaron que el aumento de la
expresión de miR-23a-3p, miR-200c-3p, miR-214-3p y la reducción de la expresión de miR-451a y
miR-638 se correlacionaron con la quimiorresistencia, los estudios de investigación traslacional han
correlacionado recientemente la expresión disminuida de miR-18a, miR-1207-5p y miR- 5195-3p son
predictores de resistencia a paclitaxel o docetaxel en cáncer de mama triple negativo.
Además, Wu et al. identificó que la sobreexpresión de miR-620 facilita la resistencia tumoral a las
quimioterapias basadas en gemcitabina en cancer de mama triple negativo a través de la regulación
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negativa de la expresión de dCMP desaminasa. Se ha demostrado que MiR-24 induce
quimiorresistencia en el cáncer de mama temprano al obstaculizar la apoptosis inducida por
quimioterapia y aumentar la resistencia celular a la hipoxia a través de la vía del factor 1 inducible por
hipoxia (HIF-1).
Por otro lado, miR-155 ha sido implicado en varios estudios como un jugador en la resistencia a los
medicamentos y la promoción del cáncer a través de la regulación de la señalización de FOXO3a,
interrumpiendo el TGF- beta , facilitando la transición epitelio-mesenquimatosa e induciendo la
resistencia a los medicamentos a través de la señalización de RhoA así como el miR-221 promueve la
resistencia del cáncer de mama a la adriamicina a través de la modulación de la vía de señalización
PTEN/Akt/mTOR en 25 muestras de cáncer de mama.
Finalmente, debemos subrayar la existencia de estudios que ayudan a discriminar entre los pacientes
con buen pronóstico de los de mal pronóstico. Tal es el caso del estudio de Baoquan Liu y colaboradores,
que usaron el análisis de la expresión de miR-21 después de 2 ciclos de quimioterapia, encontrando que
los cambios de la expresión de miARN están correlacionados significativamente con la respuesta y la
sobrevivencia del paciente. Además, los pacientes con ser-miR-21 disminuida desde el inicio al final
del segundo ciclo de quimioterapia tuvieron mejor sobrevivencia y sobrevida libre de la enfermedad
(B. Liu et al., 2019).
Otro ejemplo es el de Farré et. Al. que proporciona nueva evidencia de miRNAs y genes que podrían
usarse en el estudio de la agresividad y el pronóstico de cáncer de mama. Se descubrió que tanto hsa-
miR-21-5p como miR-106b-5p estan regulados al alza en tejido de cáncer de mama en ratones y
muestras humanas. En consecuencia, ocho genes diana de miARN (GAB1, GNG12, HBP1, MEF2A,
PAFAH1B1, PPP1R3B, RPS6KA3 y SESN1) se regularon a la baja en comparación con el tejido normal
adyacente en los pacientes. Además, hsa-miR-106b-5p es un miembro del grupo 106b-25 se encontró
amplificado o sobreexpresado en varios tumores, incluido el de cáncer de mama, pudiendo predecir la
presencia de metástasis. Se encontró que los pacientes que tenían una mayor expresión de hsa-miR-21
y miR-106b tenían menor supervivencia y peor pronóstico. En conjunto, estos resultados proponen hsa-
miR-21-5p y miR-106b-5p como nuevos biomarcadores para el pronóstico de cáncer de mama (Farré
et al., 2021).
pág. 7165
CONCLUSIÓN
El descubrimiento de los miRNA ha revelado un nuevo nivel de complejidad en la regulación génica.
Se ha demostrado que los miRNA están involucrados en una amplia variedad de procesos biológicos,
como el desarrollo embrionario, la diferenciación celular, la respuesta inmunitaria y la progresión de
enfermedades incluido el cáncer. Estas moléculas pueden actuar como interruptores finamente
sintonizados, ajustando la expresión génica en respuesta a señales ambientales o desequilibrios en el
organismo.
Los microRNA (miRNA) presentan un gran potencial en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del
cáncer. Su papel en la regulación génica y su participación en procesos clave del cáncer los convierten
en biomarcadores prometedores. La expresión aberrante de algunos miRNA se ha asociado con la
resistencia a la quimioterapia y la progresión de diferentes tipos de cáncer. El monitoreo de la actividad
dinámica de los miRNA ha revelado cambios significativos en respuesta a tratamientos, como el
trastuzumab, y ha identificado miRNA específicos como factores clave en la respuesta terapéutica.
Además, el análisis de la expresión de miARN puede predecir la respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante y la supervivencia del paciente. Estos hallazgos respaldan la importancia de los miRNA
como objetivos terapéuticos y como herramientas para mejorar la precisión del diagnóstico y el diseño
de estrategias de tratamiento personalizadas en el cáncer.
Los estudios realizados al respecto brindan información valiosa sobre los mecanismos moleculares
subyacentes y pueden ayudar a identificar nuevos objetivos terapéuticos. A medida que se realizan más
investigaciones, se espera que los miRNA desempeñen un papel cada vez más relevante en la lucha
contra el cáncer y contribuyan a mejorar los resultados clínicos en los pacientes.
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