ALTERACIONES EN LA EXPRESIÓN DEL
TRANSPORTADOR DE METALES DIVALENTES 1
(DMT1) COMO MECANISMO MODULADOR DEL
METABOLISMO DEL HIERRO EN LA ANEMIA
MEGALOBLÁSTICA
ALTERATIONS IN THE EXPRESSION OF DIVALENT METAL
TRANSPORTER 1 (DMT1) AS A MODULATORY MECHANISM OF
IRON METABOLISM IN MEGALOBLASTIC ANEMIA
Tania Angélica Terán Santiago
Instituto de Hematopatología
Wendy Reyna González
Centro de Investigación Facultad de Medicina UNAM-UABJO
María del Socorro Pina-Canseco
Centro de Investigación Facultad de Medicina UNAM-UABJO
Serafina Pérez Rodríguez
Centro de Investigación Facultad de Medicina UNAM-UABJO
Lilian Dolores Chel-Guerrero
Tecnológico Nacional de México
Zoila Mora Guzmán
Centro de Investigación Facultad de Medicina UNAM-UABJO
pág. 6877
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i1.22789
Alteraciones en la expresión del transportador de metales divalentes 1
(DMT1) como mecanismo modulador del metabolismo del hierro en la
anemia megaloblástica
Tania Angélica Terán Santiago 1
taniateran37@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-1052-9078
Instituto de Hematopatología, Querétaro,
México
Santa Lucía QMO Laboratorios, Oaxaca,
Mexico
Wendy Reyna González
wreyna.fmc@uabjo.mx
https://orcid.org/0000-0001-8263-0150
Centro de Investigación Facultad de Medicina
UNAM-UABJO, Facultad de Medicina y
Cirugía, Universidad Autónoma
“Benito Juárez” de Oaxaca, Oaxaca, México
María del Socorro Pina-Canseco
mpina.cat@uabjo.mx
https://orcid.org/0000-0002-9486-5093
Centro de Investigación Facultad de Medicina
UNAM-UABJO, Facultad de Medicina y
Cirugía, Universidad Autónoma “Benito
Juárez” de Oaxaca, Oaxaca, México
Serafina Pérez Rodríguez
pers860105.fmc@uabjo.mx
https://orcid.org/0000-0002-6419-5404
Centro de Investigación Facultad de Medicina
UNAM-UABJO, Facultad de Medicina y
Cirugía, Universidad Autónoma “Benito
Juárez” de Oaxaca, Oaxaca, México.
Lilian Dolores Chel-Guerrero
lilian.cg@merida.tecnm.mx
https://orcid.org/0000-0002-8012-1405
Tecnológico Nacional de México/Instituto
Tecnológico de Mérida, Yucatan
México
Zoila Mora Guzmán
zmora.fmc@uabjo.mx
https://orcid.org/0000-0002-5023-7327
Centro de Investigación Facultad de Medicina
UNAM-UABJO, Facultad de Medicina y
Cirugía
Universidad Autónoma “Benito Juárez” de
Oaxaca, Oaxaca, México
RESUMEN
La anemia megaloblástica, caracterizada tradicionalmente por defectos en la síntesis de ADN debido a
deficiencias de vitamina B12 o folato, conlleva un estado de eritropoyesis ineficaz que altera
profundamente la homeostasis del hierro. El transportador de metales divalentes 1 (DMT1) es una
proteína transmembranal crítica para la captación de hierro ferroso (Fe2) tanto a nivel intestinal como
en el endosoma eritroblástico. Esta revisión explora cómo la disrupción de la maduración nuclear en los
eritroblastos desencadena una regulación compensatoria anómala de DMT1, mediada por señales de
hipoxia (HIF-α y la supresión de hepcidina. A pesar de la disponibilidad sistémica de hierro, el aumento
en la expresión de DMT1 facilita una entrada excesiva de hierro que no se incorpora eficientemente a la
síntesis de hemo, derivando en acumulación mitocondrial, estrés oxidativo y apoptosis prematura. Se
concluye que DMT1 actúa como un modulador molecular secundario que agrava la eritropoyesis
ineficaz, posicionándose como un potencial biomarcador para el diagnóstico diferencial y la gestión
clínica de anemias complejas.
Palabras clave: DMT1, anemia megaloblástica, metabolismo del hierro, eritropoyesis ineficaz, estrés
oxidativo
1 Autor principal
Correspondencia: zmora.fmc@uabjo.mx
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i1.22789
Alteraciones en la expresión del transportador de metales divalentes 1
(DMT1) como mecanismo modulador del metabolismo del hierro en la
anemia megaloblástica
Tania Angélica Terán Santiago 1
taniateran37@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-1052-9078
Instituto de Hematopatología, Querétaro,
México
Santa Lucía QMO Laboratorios, Oaxaca,
Mexico
Wendy Reyna González
wreyna.fmc@uabjo.mx
https://orcid.org/0000-0001-8263-0150
Centro de Investigación Facultad de Medicina
UNAM-UABJO, Facultad de Medicina y
Cirugía, Universidad Autónoma
“Benito Juárez” de Oaxaca, Oaxaca, México
María del Socorro Pina-Canseco
mpina.cat@uabjo.mx
https://orcid.org/0000-0002-9486-5093
Centro de Investigación Facultad de Medicina
UNAM-UABJO, Facultad de Medicina y
Cirugía, Universidad Autónoma “Benito
Juárez” de Oaxaca, Oaxaca, México
Serafina Pérez Rodríguez
pers860105.fmc@uabjo.mx
https://orcid.org/0000-0002-6419-5404
Centro de Investigación Facultad de Medicina
UNAM-UABJO, Facultad de Medicina y
Cirugía, Universidad Autónoma “Benito
Juárez” de Oaxaca, Oaxaca, México.
Lilian Dolores Chel-Guerrero
lilian.cg@merida.tecnm.mx
https://orcid.org/0000-0002-8012-1405
Tecnológico Nacional de México/Instituto
Tecnológico de Mérida, Yucatan
México
Zoila Mora Guzmán
zmora.fmc@uabjo.mx
https://orcid.org/0000-0002-5023-7327
Centro de Investigación Facultad de Medicina
UNAM-UABJO, Facultad de Medicina y
Cirugía
Universidad Autónoma “Benito Juárez” de
Oaxaca, Oaxaca, México
RESUMEN
La anemia megaloblástica, caracterizada tradicionalmente por defectos en la síntesis de ADN debido a
deficiencias de vitamina B12 o folato, conlleva un estado de eritropoyesis ineficaz que altera
profundamente la homeostasis del hierro. El transportador de metales divalentes 1 (DMT1) es una
proteína transmembranal crítica para la captación de hierro ferroso (Fe2) tanto a nivel intestinal como
en el endosoma eritroblástico. Esta revisión explora cómo la disrupción de la maduración nuclear en los
eritroblastos desencadena una regulación compensatoria anómala de DMT1, mediada por señales de
hipoxia (HIF-α y la supresión de hepcidina. A pesar de la disponibilidad sistémica de hierro, el aumento
en la expresión de DMT1 facilita una entrada excesiva de hierro que no se incorpora eficientemente a la
síntesis de hemo, derivando en acumulación mitocondrial, estrés oxidativo y apoptosis prematura. Se
concluye que DMT1 actúa como un modulador molecular secundario que agrava la eritropoyesis
ineficaz, posicionándose como un potencial biomarcador para el diagnóstico diferencial y la gestión
clínica de anemias complejas.
Palabras clave: DMT1, anemia megaloblástica, metabolismo del hierro, eritropoyesis ineficaz, estrés
oxidativo
1 Autor principal
Correspondencia: zmora.fmc@uabjo.mx
pág. 6878
Alterations in the Expression of Divalent Metal Transporter 1 (DMT1) as a
Modulatory Mechanism of Iron Metabolism in Megaloblastic Anemia
ABSTRACT
Megaloblastic anemia, traditionally characterized by defects in DNA synthesis due to vitamin B12 or
folate deficiencies, leads to a state of ineffective erythropoiesis that profoundly alters iron homeostasis.
The divalent metal transporter 1 (DMT1) is a transmembrane protein critical for the uptake of ferrous
iron (Fe²⁺) both at the intestinal level and within the erythroblastic endosome. This review explores how
the disruption of nuclear maturation in erythroblasts triggers an abnormal compensatory regulation of
DMT1, mediated by hypoxia signaling pathways (HIF-α) and the suppression of hepcidin. Despite the
systemic availability of iron, increased DMT1 expression facilitates excessive iron uptake that is not
efficiently incorporated into heme synthesis, resulting in mitochondrial accumulation, oxidative stress,
and premature apoptosis.It is concluded that DMT1 acts as a secondary molecular modulator that
exacerbates ineffective erythropoiesis, positioning it as a potential biomarker for the differential
diagnosis and clinical management of complex anemias.
Keywords: DMT1, megaloblastic anemia, iron metabolism, ineffective erythropoiesis, oxidative stress
Artículo recibido 10 diciembre 2025
Aceptado para publicación: 10 enero 2026
Alterations in the Expression of Divalent Metal Transporter 1 (DMT1) as a
Modulatory Mechanism of Iron Metabolism in Megaloblastic Anemia
ABSTRACT
Megaloblastic anemia, traditionally characterized by defects in DNA synthesis due to vitamin B12 or
folate deficiencies, leads to a state of ineffective erythropoiesis that profoundly alters iron homeostasis.
The divalent metal transporter 1 (DMT1) is a transmembrane protein critical for the uptake of ferrous
iron (Fe²⁺) both at the intestinal level and within the erythroblastic endosome. This review explores how
the disruption of nuclear maturation in erythroblasts triggers an abnormal compensatory regulation of
DMT1, mediated by hypoxia signaling pathways (HIF-α) and the suppression of hepcidin. Despite the
systemic availability of iron, increased DMT1 expression facilitates excessive iron uptake that is not
efficiently incorporated into heme synthesis, resulting in mitochondrial accumulation, oxidative stress,
and premature apoptosis.It is concluded that DMT1 acts as a secondary molecular modulator that
exacerbates ineffective erythropoiesis, positioning it as a potential biomarker for the differential
diagnosis and clinical management of complex anemias.
Keywords: DMT1, megaloblastic anemia, iron metabolism, ineffective erythropoiesis, oxidative stress
Artículo recibido 10 diciembre 2025
Aceptado para publicación: 10 enero 2026
pág. 6879
INTRODUCCIÓN
El metabolismo del hierro constituye un proceso esencial para la hematopoyesis normal, ya que este
oligoelemento interviene de manera crítica en la síntesis del grupo hemo, en la producción de eritrocitos
y en múltiples funciones celulares relacionadas con la respiración, el crecimiento y la defensa
inmunitaria. En condiciones fisiológicas, una parte significativa del hierro utilizado en la eritropoyesis
proviene del reciclaje de eritrocitos senescentes y de la absorción intestinal de hierro dietético, lo cual
exige una regulación precisa para prevenir tanto la deficiencia como la sobrecarga férrica (Camaschella,
2020). En este contexto, la correcta coordinación entre eritropoyesis y metabolismo del hierro es clave,
pues la demanda de hierro para la síntesis de hemoglobina es elevada (Grootendorst et al., 2021).
Dentro de los mecanismos moleculares responsables de la captación, el transporte intracelular y la
distribución del hierro hacia las células eritroides, destaca el transportador de metales divalentes 1
(DMT1, por sus siglas en inglés: divalent metal transporter 1), producto del gen SLC11A2, el cual medía
la entrada de hierro ferroso (Fe²⁺) en distintos tipos celulares, incluyendo enterocitos y eritroblastos
(Yanatori et al., 2019). Su expresión y localización están reguladas por el estado férrico de la célula, así
como por mecanismos de respuesta al hierro (IRE/IRP) y factores de estrés celular (Qatato et al., 2022).
Aunque inicialmente se estudió en el contexto de la absorción intestinal de hierro, investigaciones
recientes apuntan a su papel en la eritropoyesis y en la regulación del hierro dentro de la médula ósea
(Ginzburg et al., 2023).
La integración comparativa de estos mecanismos en condiciones fisiológicas y en anemia
megaloblástica se resume en la Tabla 1, donde se destacan las principales alteraciones del eje DMT1–
hepcidina–HIF-2α y sus consecuencias fisiopatológicas en la eritropoyesis.
Tabla 1. Regulación del metabolismo del hierro en eritropoyesis normal versus anemia megaloblástica
Componente Eritropoyesis normal Anemia megaloblástica
Consecuencia
fisiopatológica
Hepcidina
Regulación acorde a
demanda eritroide
Disminuida por eritroferrona ↑ hierro plasmático
INTRODUCCIÓN
El metabolismo del hierro constituye un proceso esencial para la hematopoyesis normal, ya que este
oligoelemento interviene de manera crítica en la síntesis del grupo hemo, en la producción de eritrocitos
y en múltiples funciones celulares relacionadas con la respiración, el crecimiento y la defensa
inmunitaria. En condiciones fisiológicas, una parte significativa del hierro utilizado en la eritropoyesis
proviene del reciclaje de eritrocitos senescentes y de la absorción intestinal de hierro dietético, lo cual
exige una regulación precisa para prevenir tanto la deficiencia como la sobrecarga férrica (Camaschella,
2020). En este contexto, la correcta coordinación entre eritropoyesis y metabolismo del hierro es clave,
pues la demanda de hierro para la síntesis de hemoglobina es elevada (Grootendorst et al., 2021).
Dentro de los mecanismos moleculares responsables de la captación, el transporte intracelular y la
distribución del hierro hacia las células eritroides, destaca el transportador de metales divalentes 1
(DMT1, por sus siglas en inglés: divalent metal transporter 1), producto del gen SLC11A2, el cual medía
la entrada de hierro ferroso (Fe²⁺) en distintos tipos celulares, incluyendo enterocitos y eritroblastos
(Yanatori et al., 2019). Su expresión y localización están reguladas por el estado férrico de la célula, así
como por mecanismos de respuesta al hierro (IRE/IRP) y factores de estrés celular (Qatato et al., 2022).
Aunque inicialmente se estudió en el contexto de la absorción intestinal de hierro, investigaciones
recientes apuntan a su papel en la eritropoyesis y en la regulación del hierro dentro de la médula ósea
(Ginzburg et al., 2023).
La integración comparativa de estos mecanismos en condiciones fisiológicas y en anemia
megaloblástica se resume en la Tabla 1, donde se destacan las principales alteraciones del eje DMT1–
hepcidina–HIF-2α y sus consecuencias fisiopatológicas en la eritropoyesis.
Tabla 1. Regulación del metabolismo del hierro en eritropoyesis normal versus anemia megaloblástica
Componente Eritropoyesis normal Anemia megaloblástica
Consecuencia
fisiopatológica
Hepcidina
Regulación acorde a
demanda eritroide
Disminuida por eritroferrona ↑ hierro plasmático
pág. 6880
Componente Eritropoyesis normal Anemia megaloblástica
Consecuencia
fisiopatológica
Ferroportina Regulación fisiológica
Hiperfunción secundaria a baja
hepcidina
↑ liberación férrica
HIF-2α Activación adaptativa
Activación persistente por
hipoxia funcional
↑ transcripción DMT1
DMT1
Expresión regulada por
IRE/IRP
Posible hiperexpresión
compensatoria
↑ entrada de Fe²⁺
Utilización
mitocondrial
Incorporación eficiente a
hemo
Desacoplamiento por defecto
nuclear
Hierro libre
mitocondrial
Estrés oxidativo Controlado Aumentado (Fenton)
Apoptosis
eritroblástica
Por otra parte, la eritropoyesis ineficaz, definida como la producción incrementada de eritroblastos que
no maduran adecuadamente en eritrocitos funcionales, es un fenómeno presente en diversas anemias,
incluyendo las anemias megaloblásticas, en las cuales el defecto en la síntesis de ADN conlleva
eritroblastos grandes, inmaduros y a menudo apoptosis prematura (Yiannikourides & Latunde-Dada,
2019). En esas condiciones, la relación entre la demanda de hierro, su disponibilidad intracelular y la
funcionalidad de los transportadores de hierro puede alterarse, generando un desequilibrio que agrava
la anergia eritropoyética.
La relevancia de investigar a DMT1 como modulador molecular del metabolismo del hierro en la
eritropoyesis ineficaz de la anemia megaloblástica radica en que, aunque la literatura clásica ha
vinculado esta anemia con deficiencias de folato y vitamina B12, existen escasas investigaciones que
analicen específicamente cómo los transportadores férricos (y en particular DMT1) pueden contribuir
al fenómeno de eritropoyesis ineficaz desde la perspectiva del hierro intracelular. Delinear el papel de
DMT1 en este contexto puede ampliar la comprensión fisiopatológica de la anemia megaloblástica y
abrir ventanas para estrategias diagnósticas o terapéuticas orientadas a modular la captación y utilización
de hierro en el eritroblasto.
Componente Eritropoyesis normal Anemia megaloblástica
Consecuencia
fisiopatológica
Ferroportina Regulación fisiológica
Hiperfunción secundaria a baja
hepcidina
↑ liberación férrica
HIF-2α Activación adaptativa
Activación persistente por
hipoxia funcional
↑ transcripción DMT1
DMT1
Expresión regulada por
IRE/IRP
Posible hiperexpresión
compensatoria
↑ entrada de Fe²⁺
Utilización
mitocondrial
Incorporación eficiente a
hemo
Desacoplamiento por defecto
nuclear
Hierro libre
mitocondrial
Estrés oxidativo Controlado Aumentado (Fenton)
Apoptosis
eritroblástica
Por otra parte, la eritropoyesis ineficaz, definida como la producción incrementada de eritroblastos que
no maduran adecuadamente en eritrocitos funcionales, es un fenómeno presente en diversas anemias,
incluyendo las anemias megaloblásticas, en las cuales el defecto en la síntesis de ADN conlleva
eritroblastos grandes, inmaduros y a menudo apoptosis prematura (Yiannikourides & Latunde-Dada,
2019). En esas condiciones, la relación entre la demanda de hierro, su disponibilidad intracelular y la
funcionalidad de los transportadores de hierro puede alterarse, generando un desequilibrio que agrava
la anergia eritropoyética.
La relevancia de investigar a DMT1 como modulador molecular del metabolismo del hierro en la
eritropoyesis ineficaz de la anemia megaloblástica radica en que, aunque la literatura clásica ha
vinculado esta anemia con deficiencias de folato y vitamina B12, existen escasas investigaciones que
analicen específicamente cómo los transportadores férricos (y en particular DMT1) pueden contribuir
al fenómeno de eritropoyesis ineficaz desde la perspectiva del hierro intracelular. Delinear el papel de
DMT1 en este contexto puede ampliar la comprensión fisiopatológica de la anemia megaloblástica y
abrir ventanas para estrategias diagnósticas o terapéuticas orientadas a modular la captación y utilización
de hierro en el eritroblasto.
pág. 6881
La justificación de este estudio se sustenta en la necesidad de aportar un enfoque novedoso (molecular
y basado en transporte férrico) al estudio de la anemia megaloblástica, integrando los procesos de
metabolismo del hierro con la eritropoyesis ineficaz. Dado que la eritropoyesis ineficaz representa un
reto diagnóstico y terapéutico en la práctica clínica de hematología y laboratorios clínicos, comprender
moduladores como DMT1 puede tener impacto sobre el laboratorio clínico (por ejemplo, al interpretar
marcadores de hierro en anemias megaloblásticas) y en la prevención de secuelas de esta patología.
En cuanto a la delimitación del tema, este trabajo se orienta al estudio exploratorio del papel molecular
de DMT1 en la eritropoyesis ineficaz, específicamente en el contexto de la anemia megaloblástica. No
se abordarán aquí otros tipos de anemia con eritropoyesis ineficaz (como talasemias o anemias de
síndromes mielodisplásicos) ni se desarrollará el estudio de otras moléculas de transporte férrico (como
ferroportina o transferrina) en profundidad, salvo en la medida que interactúen directamente con DMT1.
La lógica del tema se estructura en primer lugar bajo un marco fisiológico del metabolismo del hierro y
la eritropoyesis eficiente, para luego explorar cómo la disrupción de DMT1 puede alterar la captación
de hierro en eritroblastos, conducir a acumulación o deficiencia de hierro intracelular, favorecer la
apoptosis eritroblástica o la maduración inadecuada, y con ello contribuir a la manifestación de la anemia
megaloblástica como un fenómeno de eritropoyesis ineficaz. Esta relación propone que, además de los
defectos clásicos de ADN, la regulación del hierro por transportadores como DMT1 desempeña un papel
modulador significativo en la patogénesis de esta anemia.
En síntesis, este trabajo exploratorio busca situar al transportador DMT1 en el centro de la discusión
sobre metabolismo del hierro y eritropoyesis ineficaz en la anemia megaloblástica, analizar evidencia
reciente, identificar vacíos del conocimiento y sugerir líneas de investigación y aplicaciones en el
laboratorio clínico.
Investigaciones recientes apuntan a su papel en la eritropoyesis y en la regulación del hierro dentro de
la médula ósea. Aunque la anemia megaloblástica se origina primariamente por deficiencia de vitamina
B12 o folato y por un defecto en la síntesis de ADN, la eritropoyesis ineficaz característica de esta
entidad genera un profundo desequilibrio en la homeostasis del hierro. La muerte intramedular de
eritroblastos incrementa la señal eritropoyética compensatoria, reduce la expresión de hepcidina y
favorece un aumento en la absorción y movilización sistémica del hierro. En este contexto, el
La justificación de este estudio se sustenta en la necesidad de aportar un enfoque novedoso (molecular
y basado en transporte férrico) al estudio de la anemia megaloblástica, integrando los procesos de
metabolismo del hierro con la eritropoyesis ineficaz. Dado que la eritropoyesis ineficaz representa un
reto diagnóstico y terapéutico en la práctica clínica de hematología y laboratorios clínicos, comprender
moduladores como DMT1 puede tener impacto sobre el laboratorio clínico (por ejemplo, al interpretar
marcadores de hierro en anemias megaloblásticas) y en la prevención de secuelas de esta patología.
En cuanto a la delimitación del tema, este trabajo se orienta al estudio exploratorio del papel molecular
de DMT1 en la eritropoyesis ineficaz, específicamente en el contexto de la anemia megaloblástica. No
se abordarán aquí otros tipos de anemia con eritropoyesis ineficaz (como talasemias o anemias de
síndromes mielodisplásicos) ni se desarrollará el estudio de otras moléculas de transporte férrico (como
ferroportina o transferrina) en profundidad, salvo en la medida que interactúen directamente con DMT1.
La lógica del tema se estructura en primer lugar bajo un marco fisiológico del metabolismo del hierro y
la eritropoyesis eficiente, para luego explorar cómo la disrupción de DMT1 puede alterar la captación
de hierro en eritroblastos, conducir a acumulación o deficiencia de hierro intracelular, favorecer la
apoptosis eritroblástica o la maduración inadecuada, y con ello contribuir a la manifestación de la anemia
megaloblástica como un fenómeno de eritropoyesis ineficaz. Esta relación propone que, además de los
defectos clásicos de ADN, la regulación del hierro por transportadores como DMT1 desempeña un papel
modulador significativo en la patogénesis de esta anemia.
En síntesis, este trabajo exploratorio busca situar al transportador DMT1 en el centro de la discusión
sobre metabolismo del hierro y eritropoyesis ineficaz en la anemia megaloblástica, analizar evidencia
reciente, identificar vacíos del conocimiento y sugerir líneas de investigación y aplicaciones en el
laboratorio clínico.
Investigaciones recientes apuntan a su papel en la eritropoyesis y en la regulación del hierro dentro de
la médula ósea. Aunque la anemia megaloblástica se origina primariamente por deficiencia de vitamina
B12 o folato y por un defecto en la síntesis de ADN, la eritropoyesis ineficaz característica de esta
entidad genera un profundo desequilibrio en la homeostasis del hierro. La muerte intramedular de
eritroblastos incrementa la señal eritropoyética compensatoria, reduce la expresión de hepcidina y
favorece un aumento en la absorción y movilización sistémica del hierro. En este contexto, el
pág. 6882
transportador de metales divalentes 1 (DMT1), regulado por los sistemas IRP/IRE y por señales de
hipoxia (HIF-2α), puede presentar una hiperexpresión compensatoria en los eritroblastos. Sin embargo,
debido al arresto madurativo nuclear, el hierro internalizado no es incorporado eficientemente a la
síntesis de hemo, favoreciendo acumulación mitocondrial, estrés oxidativo y apoptosis eritroblástica.
De esta manera, DMT1 no actúa como causa primaria de la anemia megaloblástica, sino como
modulador molecular que podría amplificar la disociación entre disponibilidad sistémica y utilización
eritroide del hierro, contribuyendo a la perpetuación de la eritropoyesis ineficaz. Analizar esta
interacción permite integrar el metabolismo del hierro dentro del modelo fisiopatológico clásico de la
anemia megaloblástica y abre la posibilidad de identificar marcadores moleculares complementarios
para su caracterización diagnóstica.
Bajo esta premisa, el presente trabajo tiene como propósito central analizar el papel del DMT1 como
modulador molecular del metabolismo del hierro en la eritropoyesis ineficaz de la anemia
megaloblástica, buscando esclarecer su implicación fisiopatológica y su relevancia en el laboratorio
clínico. Para alcanzar esta meta, se procederá inicialmente a describir los mecanismos fisiológicos del
metabolismo férrico y su regulación durante la eritropoyesis normal, para posteriormente identificar las
funciones moleculares y de regulación de DMT1 en la captación intracelular de hierro en los
eritroblastos. Asimismo, se examinarán los procesos que conducen a la eritropoyesis ineficaz en este
tipo de anemia y su relación directa con las alteraciones del metabolismo del metal, explorando la
evidencia científica reciente que vincula la disfunción eritroblástica con la homeostasis férrica en
estados megaloblásticos. Finalmente, se discutirá la relevancia clínica de DMT1 como posible
biomarcador o modulador terapéutico, ofreciendo una perspectiva actualizada para el estudio y
diagnóstico de anemias caracterizadas por una maduración celular defectuosa.
Para comprender con precisión cómo la disfunción de DMT1 impacta la hematopoyesis en condiciones
patológicas, es imperativo establecer primero el marco de referencia de la normalidad fisiológica. La
sincronía perfecta entre la disponibilidad sistémica de hierro y la demanda metabólica celular es el
cimiento indispensable para una producción de eritrocitos funcional. Por consiguiente, la siguiente
sección profundiza en la dinámica del hierro desde su absorción y transporte plasmático hasta su
transportador de metales divalentes 1 (DMT1), regulado por los sistemas IRP/IRE y por señales de
hipoxia (HIF-2α), puede presentar una hiperexpresión compensatoria en los eritroblastos. Sin embargo,
debido al arresto madurativo nuclear, el hierro internalizado no es incorporado eficientemente a la
síntesis de hemo, favoreciendo acumulación mitocondrial, estrés oxidativo y apoptosis eritroblástica.
De esta manera, DMT1 no actúa como causa primaria de la anemia megaloblástica, sino como
modulador molecular que podría amplificar la disociación entre disponibilidad sistémica y utilización
eritroide del hierro, contribuyendo a la perpetuación de la eritropoyesis ineficaz. Analizar esta
interacción permite integrar el metabolismo del hierro dentro del modelo fisiopatológico clásico de la
anemia megaloblástica y abre la posibilidad de identificar marcadores moleculares complementarios
para su caracterización diagnóstica.
Bajo esta premisa, el presente trabajo tiene como propósito central analizar el papel del DMT1 como
modulador molecular del metabolismo del hierro en la eritropoyesis ineficaz de la anemia
megaloblástica, buscando esclarecer su implicación fisiopatológica y su relevancia en el laboratorio
clínico. Para alcanzar esta meta, se procederá inicialmente a describir los mecanismos fisiológicos del
metabolismo férrico y su regulación durante la eritropoyesis normal, para posteriormente identificar las
funciones moleculares y de regulación de DMT1 en la captación intracelular de hierro en los
eritroblastos. Asimismo, se examinarán los procesos que conducen a la eritropoyesis ineficaz en este
tipo de anemia y su relación directa con las alteraciones del metabolismo del metal, explorando la
evidencia científica reciente que vincula la disfunción eritroblástica con la homeostasis férrica en
estados megaloblásticos. Finalmente, se discutirá la relevancia clínica de DMT1 como posible
biomarcador o modulador terapéutico, ofreciendo una perspectiva actualizada para el estudio y
diagnóstico de anemias caracterizadas por una maduración celular defectuosa.
Para comprender con precisión cómo la disfunción de DMT1 impacta la hematopoyesis en condiciones
patológicas, es imperativo establecer primero el marco de referencia de la normalidad fisiológica. La
sincronía perfecta entre la disponibilidad sistémica de hierro y la demanda metabólica celular es el
cimiento indispensable para una producción de eritrocitos funcional. Por consiguiente, la siguiente
sección profundiza en la dinámica del hierro desde su absorción y transporte plasmático hasta su
pág. 6883
incorporación mitocondrial, sentando las bases moleculares que permiten identificar, por contraste, las
rupturas homeostáticas que definen la patogénesis de la anemia megaloblástica.
DESARROLLO
La presente revisión narrativa se elaboró mediante una búsqueda estructurada de literatura científica en
las bases de datos PubMed, Scopus y Web of Science. Se utilizaron como palabras clave y términos
MeSH combinaciones de: “DMT1”, “SLC11A2”, “megaloblastic anemia”, “ineffective erythropoiesis”,
“iron metabolism”, “hepcidin”, “HIF-2α” y “erythropoiesis”, empleando operadores booleanos
(AND/OR) para optimizar la recuperación de artículos relevantes.
Se incluyeron publicaciones en idioma inglés y español correspondientes al periodo comprendido entre
2010 y 2025, priorizando estudios originales, revisiones sistemáticas y artículos de alto impacto
relacionados con la regulación molecular del hierro y su interacción con la eritropoyesis. Asimismo, se
consideraron trabajos clásicos previos cuando aportaban fundamentos esenciales sobre la fisiología del
metabolismo férrico.
Se excluyeron artículos con evidencia insuficiente, reportes sin revisión por pares y estudios no
directamente relacionados con la regulación de DMT1 o con mecanismos de eritropoyesis ineficaz. La
selección final se orientó a integrar evidencia experimental, clínica y mecanística que permitiera
sustentar el modelo fisiopatológico propuesto.
Metabolismo del hierro y eritropoyesis normal
El hierro es un elemento esencial en la biología humana, especialmente en la eritropoyesis, ya que
constituye el núcleo funcional del grupo hemo presente en la hemoglobina. En condiciones normales, el
organismo mantiene un equilibrio estricto entre la absorción, el almacenamiento y la utilización del
hierro, ya que tanto su deficiencia como su exceso pueden generar alteraciones metabólicas y
hematológicas significativas (Palomo et al., 2022).
Aproximadamente el 70 % del hierro corporal total se encuentra en la hemoglobina de los eritrocitos,
mientras que el resto se distribuye en depósitos tisulares (ferritina y hemosiderina), mioglobina y
enzimas mitocondriales (Moraleda, 2017). La homeostasis férrica depende principalmente de la
absorción intestinal en el duodeno y del reciclaje del hierro proveniente de la destrucción de eritrocitos
senescentes por los macrófagos del sistema reticuloendotelial (Arredondo & Rivera, 2022).
incorporación mitocondrial, sentando las bases moleculares que permiten identificar, por contraste, las
rupturas homeostáticas que definen la patogénesis de la anemia megaloblástica.
DESARROLLO
La presente revisión narrativa se elaboró mediante una búsqueda estructurada de literatura científica en
las bases de datos PubMed, Scopus y Web of Science. Se utilizaron como palabras clave y términos
MeSH combinaciones de: “DMT1”, “SLC11A2”, “megaloblastic anemia”, “ineffective erythropoiesis”,
“iron metabolism”, “hepcidin”, “HIF-2α” y “erythropoiesis”, empleando operadores booleanos
(AND/OR) para optimizar la recuperación de artículos relevantes.
Se incluyeron publicaciones en idioma inglés y español correspondientes al periodo comprendido entre
2010 y 2025, priorizando estudios originales, revisiones sistemáticas y artículos de alto impacto
relacionados con la regulación molecular del hierro y su interacción con la eritropoyesis. Asimismo, se
consideraron trabajos clásicos previos cuando aportaban fundamentos esenciales sobre la fisiología del
metabolismo férrico.
Se excluyeron artículos con evidencia insuficiente, reportes sin revisión por pares y estudios no
directamente relacionados con la regulación de DMT1 o con mecanismos de eritropoyesis ineficaz. La
selección final se orientó a integrar evidencia experimental, clínica y mecanística que permitiera
sustentar el modelo fisiopatológico propuesto.
Metabolismo del hierro y eritropoyesis normal
El hierro es un elemento esencial en la biología humana, especialmente en la eritropoyesis, ya que
constituye el núcleo funcional del grupo hemo presente en la hemoglobina. En condiciones normales, el
organismo mantiene un equilibrio estricto entre la absorción, el almacenamiento y la utilización del
hierro, ya que tanto su deficiencia como su exceso pueden generar alteraciones metabólicas y
hematológicas significativas (Palomo et al., 2022).
Aproximadamente el 70 % del hierro corporal total se encuentra en la hemoglobina de los eritrocitos,
mientras que el resto se distribuye en depósitos tisulares (ferritina y hemosiderina), mioglobina y
enzimas mitocondriales (Moraleda, 2017). La homeostasis férrica depende principalmente de la
absorción intestinal en el duodeno y del reciclaje del hierro proveniente de la destrucción de eritrocitos
senescentes por los macrófagos del sistema reticuloendotelial (Arredondo & Rivera, 2022).
pág. 6884
La absorción intestinal del hierro ocurre en dos etapas principales:
1. Reducción del hierro férrico (Fe³⁺) a ferroso (Fe²⁺) por la ferrirreductasa duodenal (Dcytb) en la
superficie apical de los enterocitos.
2. Transporte del Fe²⁺ al interior celular mediante el transportador DMT1 (divalent metal
transporter 1), el cual actúa como el principal canal de entrada del hierro no hemo (Sáenz
Renauld et al., 2016).
Una vez dentro del enterocito, el hierro puede almacenarse unido a ferritina o exportarse hacia la
circulación a través de ferroportina (FPN1), una proteína regulada por hepcidina, hormona hepática que
controla la disponibilidad sistémica del hierro. La hepcidina se une a la ferroportina e induce su
degradación, limitando así la salida del hierro al plasma. En el torrente sanguíneo, el hierro ferroso se
oxida nuevamente a férrico (Fe³⁺) por la hefaestina o ceruloplasmina y se une a la transferrina, la cual
lo transporta hacia tejidos dependientes, como la médula ósea (Moraleda, 2017).
En la médula ósea, el hierro es internalizado por los eritroblastos a través del receptor de transferrina
tipo 1 (TfR1), permitiendo su ingreso al endosoma, donde la acidificación favorece la liberación del Fe³⁺
y su reducción a Fe²⁺ por la ferrirreductasa STEAP3. En ese punto, DMT1 vuelve a participar,
transportando el Fe²⁺ desde el endosoma al citoplasma eritroblástico para ser utilizado en la síntesis de
hemo dentro de las mitocondrias (Hematología Analítica, 2016).
Este mecanismo de doble participación de DMT1 tanto en la absorción intestinal como en la captación
intracelular del hierro eritroide resulta fundamental para garantizar una eritropoyesis efectiva. Cuando
este equilibrio se altera, ya sea por deficiencia de hierro, bloqueo del transporte férrico o alteraciones en
los reguladores moleculares (IRE/IRP, HIF-2α o hepcidina), se compromete la maduración eritroide y
se produce eritropoyesis ineficaz (Yanatori et al., 2019; Qatato et al., 2022).
En condiciones fisiológicas, la eritropoyesis ocurre en los islotes eritroides de la médula ósea y está
regulada por la hormona eritropoyetina (EPO), producida en el riñón en respuesta a la hipoxia. La EPO
estimula la proliferación y diferenciación de los progenitores eritroides (BFU-E y CFU-E), promoviendo
la síntesis de hemoglobina, el transporte de hierro y la expresión de proteínas como DMT1, transferrina
y ferroquelatasa. En este proceso, la interacción entre el metabolismo del hierro y la señalización
eritropoyética es constante y dinámica (Palomo et al., 2022).
La absorción intestinal del hierro ocurre en dos etapas principales:
1. Reducción del hierro férrico (Fe³⁺) a ferroso (Fe²⁺) por la ferrirreductasa duodenal (Dcytb) en la
superficie apical de los enterocitos.
2. Transporte del Fe²⁺ al interior celular mediante el transportador DMT1 (divalent metal
transporter 1), el cual actúa como el principal canal de entrada del hierro no hemo (Sáenz
Renauld et al., 2016).
Una vez dentro del enterocito, el hierro puede almacenarse unido a ferritina o exportarse hacia la
circulación a través de ferroportina (FPN1), una proteína regulada por hepcidina, hormona hepática que
controla la disponibilidad sistémica del hierro. La hepcidina se une a la ferroportina e induce su
degradación, limitando así la salida del hierro al plasma. En el torrente sanguíneo, el hierro ferroso se
oxida nuevamente a férrico (Fe³⁺) por la hefaestina o ceruloplasmina y se une a la transferrina, la cual
lo transporta hacia tejidos dependientes, como la médula ósea (Moraleda, 2017).
En la médula ósea, el hierro es internalizado por los eritroblastos a través del receptor de transferrina
tipo 1 (TfR1), permitiendo su ingreso al endosoma, donde la acidificación favorece la liberación del Fe³⁺
y su reducción a Fe²⁺ por la ferrirreductasa STEAP3. En ese punto, DMT1 vuelve a participar,
transportando el Fe²⁺ desde el endosoma al citoplasma eritroblástico para ser utilizado en la síntesis de
hemo dentro de las mitocondrias (Hematología Analítica, 2016).
Este mecanismo de doble participación de DMT1 tanto en la absorción intestinal como en la captación
intracelular del hierro eritroide resulta fundamental para garantizar una eritropoyesis efectiva. Cuando
este equilibrio se altera, ya sea por deficiencia de hierro, bloqueo del transporte férrico o alteraciones en
los reguladores moleculares (IRE/IRP, HIF-2α o hepcidina), se compromete la maduración eritroide y
se produce eritropoyesis ineficaz (Yanatori et al., 2019; Qatato et al., 2022).
En condiciones fisiológicas, la eritropoyesis ocurre en los islotes eritroides de la médula ósea y está
regulada por la hormona eritropoyetina (EPO), producida en el riñón en respuesta a la hipoxia. La EPO
estimula la proliferación y diferenciación de los progenitores eritroides (BFU-E y CFU-E), promoviendo
la síntesis de hemoglobina, el transporte de hierro y la expresión de proteínas como DMT1, transferrina
y ferroquelatasa. En este proceso, la interacción entre el metabolismo del hierro y la señalización
eritropoyética es constante y dinámica (Palomo et al., 2022).
pág. 6885
Por tanto, el metabolismo del hierro no puede entenderse de forma aislada, sino como un sistema
interdependiente en el que participan diversos actores moleculares entre ellos DMT1, ferroportina,
hepcidina, transferrina y ferritina que regulan su flujo desde la absorción intestinal hasta la utilización
mitocondrial para la síntesis del grupo hemo. Cualquier disfunción en estos mecanismos puede
traducirse en una alteración del equilibrio eritropoyético, preludio de la eritropoyesis ineficaz observada
en patologías como la anemia megaloblástica.
El transportador DMT1: estructura, regulación y función molecular en la eritropoyesis
El transportador de metales divalentes 1 (DMT1), también conocido como Nramp2 o SLC11A2, es una
proteína transmembranal esencial para la homeostasis férrica celular. Su principal función consiste en
mediar el transporte de iones metálicos bivalentes, especialmente Fe²⁺, desde el lumen intestinal o desde
los endosomas hacia el citoplasma de diferentes tipos celulares (Yanatori et al., 2019). Su relevancia en
la fisiología hematológica es doble: actúa tanto en la absorción intestinal de hierro como en la captación
intracelular del hierro en eritroblastos, desempeñando así un papel determinante en la eritropoyesis
eficaz (Arredondo & Rivera, 2022).
Desde el punto de vista estructural, DMT1 posee 12 dominios transmembrana y un extremo
citoplasmático con motivos sensibles al hierro denominados IRE (Iron Responsive Elements), los cuales
permiten su regulación postranscripcional por las proteínas reguladoras del hierro (IRP1 y IRP2). Este
sistema regula la traducción del ARNm de DMT1 en función del estado férrico de la célula: en
condiciones de deficiencia de hierro, las IRP se unen al IRE e incrementan la síntesis de DMT1, mientras
que en situaciones de sobrecarga férrica se reduce su expresión (Qatato et al., 2022).
En los eritroblastos, DMT1 se localiza principalmente en la membrana del endosoma y facilita la salida
del hierro ferroso liberado desde la transferrina durante el proceso de internalización del complejo
transferrina–receptor 1 (TfR1). Este hierro intracelular es luego transferido a las mitocondrias, donde
participa en la síntesis del grupo hemo mediada por la ferroquelatasa (Palomo et al., 2022). La función
de DMT1, por tanto, se integra a la maquinaria mitocondrial y al metabolismo del hierro eritroide,
asegurando un suministro constante para la síntesis de hemoglobina.
El control de DMT1 está fuertemente influenciado por factores sistémicos y locales. A nivel sistémico,
la hormona hepcidina, producida en el hígado, regula la disponibilidad férrica global al degradar la
Por tanto, el metabolismo del hierro no puede entenderse de forma aislada, sino como un sistema
interdependiente en el que participan diversos actores moleculares entre ellos DMT1, ferroportina,
hepcidina, transferrina y ferritina que regulan su flujo desde la absorción intestinal hasta la utilización
mitocondrial para la síntesis del grupo hemo. Cualquier disfunción en estos mecanismos puede
traducirse en una alteración del equilibrio eritropoyético, preludio de la eritropoyesis ineficaz observada
en patologías como la anemia megaloblástica.
El transportador DMT1: estructura, regulación y función molecular en la eritropoyesis
El transportador de metales divalentes 1 (DMT1), también conocido como Nramp2 o SLC11A2, es una
proteína transmembranal esencial para la homeostasis férrica celular. Su principal función consiste en
mediar el transporte de iones metálicos bivalentes, especialmente Fe²⁺, desde el lumen intestinal o desde
los endosomas hacia el citoplasma de diferentes tipos celulares (Yanatori et al., 2019). Su relevancia en
la fisiología hematológica es doble: actúa tanto en la absorción intestinal de hierro como en la captación
intracelular del hierro en eritroblastos, desempeñando así un papel determinante en la eritropoyesis
eficaz (Arredondo & Rivera, 2022).
Desde el punto de vista estructural, DMT1 posee 12 dominios transmembrana y un extremo
citoplasmático con motivos sensibles al hierro denominados IRE (Iron Responsive Elements), los cuales
permiten su regulación postranscripcional por las proteínas reguladoras del hierro (IRP1 y IRP2). Este
sistema regula la traducción del ARNm de DMT1 en función del estado férrico de la célula: en
condiciones de deficiencia de hierro, las IRP se unen al IRE e incrementan la síntesis de DMT1, mientras
que en situaciones de sobrecarga férrica se reduce su expresión (Qatato et al., 2022).
En los eritroblastos, DMT1 se localiza principalmente en la membrana del endosoma y facilita la salida
del hierro ferroso liberado desde la transferrina durante el proceso de internalización del complejo
transferrina–receptor 1 (TfR1). Este hierro intracelular es luego transferido a las mitocondrias, donde
participa en la síntesis del grupo hemo mediada por la ferroquelatasa (Palomo et al., 2022). La función
de DMT1, por tanto, se integra a la maquinaria mitocondrial y al metabolismo del hierro eritroide,
asegurando un suministro constante para la síntesis de hemoglobina.
El control de DMT1 está fuertemente influenciado por factores sistémicos y locales. A nivel sistémico,
la hormona hepcidina, producida en el hígado, regula la disponibilidad férrica global al degradar la
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ferroportina. Sin embargo, estudios recientes demuestran que DMT1 también responde a la hipoxia a
través del factor HIF-2α (Hypoxia-Inducible Factor 2α), el cual estimula su transcripción bajo
condiciones de baja saturación de oxígeno o hierro. Este mecanismo asegura la entrada de hierro cuando
aumenta la demanda eritropoyética (Qatato et al., 2022).
Además, existen evidencias de que DMT1 se expresa en distintas isoformas tisulares generadas por
splicing alternativo, algunas de las cuales incluyen o excluyen secuencias IRE en el extremo 3' del
ARNm. Las isoformas con IRE son las que predominan en el intestino y en los eritroblastos, donde la
regulación dependiente del hierro es más activa (Yanatori et al., 2019). Este detalle es relevante, pues
explica por qué las alteraciones moleculares o epigenéticas que afecten a determinadas isoformas pueden
manifestarse de manera específica en tejidos hematopoyéticos.
La alteración funcional de DMT1 puede presentarse en diversos escenarios clínicos. En modelos
animales, mutaciones en el gen SLC11A2 se asocian con anemia microcítica hipocrómica y sobrecarga
férrica hepática, debido a la incapacidad para movilizar el hierro desde los endosomas hacia el
citoplasma (Moraleda, 2017). En humanos, polimorfismos del gen DMT1 también se han vinculado con
susceptibilidad a anemias refractarias y con variaciones en los parámetros séricos de hierro y ferritina.
En el contexto eritroide, DMT1 no sólo garantiza el suministro de hierro a las mitocondrias, sino que
además participa indirectamente en la señalización redox celular. El exceso o la deficiencia de hierro
intracelular pueden inducir estrés oxidativo o apoptosis en los eritroblastos, afectando la maduración
eritroide y dando lugar a eritropoyesis ineficaz (Palomo et al., 2022).
Por tanto, el transportador DMT1 se considera actualmente un nodo molecular clave en la regulación
del hierro en la eritropoyesis. Su expresión equilibrada es indispensable para la formación adecuada de
hemoglobina, y su disfunción puede constituir un mecanismo patogénico central en anemias
caracterizadas por alteraciones en la maduración eritroide, como la anemia megaloblástica.
Eritropoyesis ineficaz: mecanismos celulares y relación con el metabolismo del hierro
La eritropoyesis ineficaz se define como el aumento de la proliferación eritroide en la médula ósea sin
la correspondiente producción de eritrocitos maduros en la sangre periférica. En este proceso, los
eritroblastos sufren detención de maduración o apoptosis intramedular, lo que conduce a una producción
ferroportina. Sin embargo, estudios recientes demuestran que DMT1 también responde a la hipoxia a
través del factor HIF-2α (Hypoxia-Inducible Factor 2α), el cual estimula su transcripción bajo
condiciones de baja saturación de oxígeno o hierro. Este mecanismo asegura la entrada de hierro cuando
aumenta la demanda eritropoyética (Qatato et al., 2022).
Además, existen evidencias de que DMT1 se expresa en distintas isoformas tisulares generadas por
splicing alternativo, algunas de las cuales incluyen o excluyen secuencias IRE en el extremo 3' del
ARNm. Las isoformas con IRE son las que predominan en el intestino y en los eritroblastos, donde la
regulación dependiente del hierro es más activa (Yanatori et al., 2019). Este detalle es relevante, pues
explica por qué las alteraciones moleculares o epigenéticas que afecten a determinadas isoformas pueden
manifestarse de manera específica en tejidos hematopoyéticos.
La alteración funcional de DMT1 puede presentarse en diversos escenarios clínicos. En modelos
animales, mutaciones en el gen SLC11A2 se asocian con anemia microcítica hipocrómica y sobrecarga
férrica hepática, debido a la incapacidad para movilizar el hierro desde los endosomas hacia el
citoplasma (Moraleda, 2017). En humanos, polimorfismos del gen DMT1 también se han vinculado con
susceptibilidad a anemias refractarias y con variaciones en los parámetros séricos de hierro y ferritina.
En el contexto eritroide, DMT1 no sólo garantiza el suministro de hierro a las mitocondrias, sino que
además participa indirectamente en la señalización redox celular. El exceso o la deficiencia de hierro
intracelular pueden inducir estrés oxidativo o apoptosis en los eritroblastos, afectando la maduración
eritroide y dando lugar a eritropoyesis ineficaz (Palomo et al., 2022).
Por tanto, el transportador DMT1 se considera actualmente un nodo molecular clave en la regulación
del hierro en la eritropoyesis. Su expresión equilibrada es indispensable para la formación adecuada de
hemoglobina, y su disfunción puede constituir un mecanismo patogénico central en anemias
caracterizadas por alteraciones en la maduración eritroide, como la anemia megaloblástica.
Eritropoyesis ineficaz: mecanismos celulares y relación con el metabolismo del hierro
La eritropoyesis ineficaz se define como el aumento de la proliferación eritroide en la médula ósea sin
la correspondiente producción de eritrocitos maduros en la sangre periférica. En este proceso, los
eritroblastos sufren detención de maduración o apoptosis intramedular, lo que conduce a una producción
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insuficiente de eritrocitos funcionales y a la presencia de anemia, a pesar de que los precursores
medulares se encuentren hiperactivos (Palomo et al., 2022).
En condiciones fisiológicas, la eritropoyesis está regulada por la eritropoyetina (EPO) y por factores de
transcripción como GATA-1 y KLF1, que coordinan la diferenciación eritroide y la expresión de genes
relacionados con la hemoglobina y el metabolismo del hierro. Sin embargo, cuando ocurre un
desequilibrio entre la síntesis de ADN, el suministro de hierro y la maduración nuclear-citoplasmática,
la eritropoyesis se vuelve ineficiente, provocando acumulación de precursores eritroides anormales
(Moraleda, 2017).
El metabolismo del hierro juega un papel fundamental en la eficiencia eritropoyética. La síntesis del
grupo hemo en las mitocondrias de los eritroblastos depende de la adecuada entrega de hierro, proceso
en el que interviene DMT1, al permitir la transferencia del hierro ferroso desde el endosoma hacia el
citoplasma (Arredondo & Rivera, 2022). Cuando el flujo férrico se interrumpe ya sea por regulación
anómala del DMT1, deficiencia de hierro o bloqueo de su transporte intracelular se acumulan
eritroblastos con depósitos férricos aberrantes y menor capacidad de síntesis de hemoglobina (Yanatori
et al., 2019).
Uno de los principales mecanismos moleculares asociados a la eritropoyesis ineficaz es el estrés
oxidativo. El hierro libre (Fe²⁺) puede catalizar la formación de radicales hidroxilos mediante la reacción
de Fenton, causando daño oxidativo en membranas y ADN. En los eritroblastos, este desequilibrio redox
favorece la apoptosis prematura, una de las características distintivas de la eritropoyesis ineficaz (Qatato
et al., 2022). En este contexto, los transportadores de hierro como DMT1 y la ferritina actúan no sólo
en el metabolismo férrico sino también en la protección contra el estrés oxidativo, almacenando o
movilizando el hierro según las necesidades metabólicas.
Desde una perspectiva fisiopatológica, la eritropoyesis ineficaz implica una activación compensatoria
del eje EPO–hepcidina–ferroportina. La baja masa eritrocitaria estimula la secreción de EPO y la
producción de eritroferrona por los eritroblastos, lo que suprime la síntesis de hepcidina y aumenta la
liberación de hierro hacia la médula ósea. Sin embargo, cuando la maduración eritroide está
comprometida como en la anemia megaloblástica este hierro adicional no se aprovecha adecuadamente,
generando acumulación de hierro tisular y sobrecarga medular (Palomo et al., 2022).
insuficiente de eritrocitos funcionales y a la presencia de anemia, a pesar de que los precursores
medulares se encuentren hiperactivos (Palomo et al., 2022).
En condiciones fisiológicas, la eritropoyesis está regulada por la eritropoyetina (EPO) y por factores de
transcripción como GATA-1 y KLF1, que coordinan la diferenciación eritroide y la expresión de genes
relacionados con la hemoglobina y el metabolismo del hierro. Sin embargo, cuando ocurre un
desequilibrio entre la síntesis de ADN, el suministro de hierro y la maduración nuclear-citoplasmática,
la eritropoyesis se vuelve ineficiente, provocando acumulación de precursores eritroides anormales
(Moraleda, 2017).
El metabolismo del hierro juega un papel fundamental en la eficiencia eritropoyética. La síntesis del
grupo hemo en las mitocondrias de los eritroblastos depende de la adecuada entrega de hierro, proceso
en el que interviene DMT1, al permitir la transferencia del hierro ferroso desde el endosoma hacia el
citoplasma (Arredondo & Rivera, 2022). Cuando el flujo férrico se interrumpe ya sea por regulación
anómala del DMT1, deficiencia de hierro o bloqueo de su transporte intracelular se acumulan
eritroblastos con depósitos férricos aberrantes y menor capacidad de síntesis de hemoglobina (Yanatori
et al., 2019).
Uno de los principales mecanismos moleculares asociados a la eritropoyesis ineficaz es el estrés
oxidativo. El hierro libre (Fe²⁺) puede catalizar la formación de radicales hidroxilos mediante la reacción
de Fenton, causando daño oxidativo en membranas y ADN. En los eritroblastos, este desequilibrio redox
favorece la apoptosis prematura, una de las características distintivas de la eritropoyesis ineficaz (Qatato
et al., 2022). En este contexto, los transportadores de hierro como DMT1 y la ferritina actúan no sólo
en el metabolismo férrico sino también en la protección contra el estrés oxidativo, almacenando o
movilizando el hierro según las necesidades metabólicas.
Desde una perspectiva fisiopatológica, la eritropoyesis ineficaz implica una activación compensatoria
del eje EPO–hepcidina–ferroportina. La baja masa eritrocitaria estimula la secreción de EPO y la
producción de eritroferrona por los eritroblastos, lo que suprime la síntesis de hepcidina y aumenta la
liberación de hierro hacia la médula ósea. Sin embargo, cuando la maduración eritroide está
comprometida como en la anemia megaloblástica este hierro adicional no se aprovecha adecuadamente,
generando acumulación de hierro tisular y sobrecarga medular (Palomo et al., 2022).
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En estudios recientes, se ha demostrado que la eritropoyesis ineficaz está caracterizada por una
desconexión entre la demanda de hierro y su utilización efectiva. Mientras los eritroblastos continúan
expresando receptores de transferrina y DMT1 para captar hierro, la incapacidad de madurar y sintetizar
ADN de manera adecuada impide su uso correcto, favoreciendo la apoptosis celular. Este fenómeno se
acompaña de alteraciones morfológicas típicas, como macrocitosis y megaloblastosis (Moraleda, 2017).
En resumen, la eritropoyesis ineficaz es el resultado de múltiples fallas en la interacción entre los
procesos de diferenciación eritroide, la síntesis de ADN y el metabolismo del hierro. La desregulación
de DMT1 y otros transportadores férricos en este contexto no sólo contribuye al desequilibrio férrico
intracelular, sino que también agrava la ineficiencia eritropoyética. Comprender estos mecanismos es
clave para interpretar las alteraciones hematológicas en patologías como la anemia megaloblástica,
donde el hierro, paradójicamente, puede encontrarse elevado en los depósitos a pesar de la anemia
(Palomo et al., 2022)
Disfunción de DMT1 en la eritropoyesis ineficaz de la anemia megaloblástica
La anemia megaloblástica es una entidad caracterizada por alteraciones en la síntesis de ADN
secundarias a deficiencias de vitamina B12 (cobalamina) o ácido fólico, lo que conlleva una maduración
nuclear retardada, disociación núcleo-citoplasmática y aumento del tamaño celular en los eritroblastos.
Este fenómeno genera una producción ineficiente de eritrocitos maduros, dando lugar a la eritropoyesis
ineficaz (Moraleda, 2017). Sin embargo, más allá del clásico déficit vitamínico, la evidencia reciente
sugiere que existen factores moleculares relacionados con el metabolismo del hierro, entre ellos DMT1,
que modulan la severidad y las características fisiopatológicas de esta anemia (Palomo et al., 2022).
Durante la eritropoyesis normal, los eritroblastos en maduración requieren un suministro continuo de
hierro para la síntesis del grupo hemo. Este hierro es internalizado por el receptor de transferrina tipo 1
(TfR1) y liberado en el endosoma, donde DMT1 transporta el Fe²⁺ al citoplasma. En las anemias
megaloblásticas, la ineficiencia en la síntesis de ADN detiene la maduración nuclear antes de
completarse la citodiferenciación eritroide, lo que altera la regulación de múltiples genes dependientes
de hierro, incluidos SLC11A2 (DMT1), TFRC (receptor de transferrina) y ALAS2 (aminolevulinato
sintetasa eritroide) (Yanatori et al., 2019).
En estudios recientes, se ha demostrado que la eritropoyesis ineficaz está caracterizada por una
desconexión entre la demanda de hierro y su utilización efectiva. Mientras los eritroblastos continúan
expresando receptores de transferrina y DMT1 para captar hierro, la incapacidad de madurar y sintetizar
ADN de manera adecuada impide su uso correcto, favoreciendo la apoptosis celular. Este fenómeno se
acompaña de alteraciones morfológicas típicas, como macrocitosis y megaloblastosis (Moraleda, 2017).
En resumen, la eritropoyesis ineficaz es el resultado de múltiples fallas en la interacción entre los
procesos de diferenciación eritroide, la síntesis de ADN y el metabolismo del hierro. La desregulación
de DMT1 y otros transportadores férricos en este contexto no sólo contribuye al desequilibrio férrico
intracelular, sino que también agrava la ineficiencia eritropoyética. Comprender estos mecanismos es
clave para interpretar las alteraciones hematológicas en patologías como la anemia megaloblástica,
donde el hierro, paradójicamente, puede encontrarse elevado en los depósitos a pesar de la anemia
(Palomo et al., 2022)
Disfunción de DMT1 en la eritropoyesis ineficaz de la anemia megaloblástica
La anemia megaloblástica es una entidad caracterizada por alteraciones en la síntesis de ADN
secundarias a deficiencias de vitamina B12 (cobalamina) o ácido fólico, lo que conlleva una maduración
nuclear retardada, disociación núcleo-citoplasmática y aumento del tamaño celular en los eritroblastos.
Este fenómeno genera una producción ineficiente de eritrocitos maduros, dando lugar a la eritropoyesis
ineficaz (Moraleda, 2017). Sin embargo, más allá del clásico déficit vitamínico, la evidencia reciente
sugiere que existen factores moleculares relacionados con el metabolismo del hierro, entre ellos DMT1,
que modulan la severidad y las características fisiopatológicas de esta anemia (Palomo et al., 2022).
Durante la eritropoyesis normal, los eritroblastos en maduración requieren un suministro continuo de
hierro para la síntesis del grupo hemo. Este hierro es internalizado por el receptor de transferrina tipo 1
(TfR1) y liberado en el endosoma, donde DMT1 transporta el Fe²⁺ al citoplasma. En las anemias
megaloblásticas, la ineficiencia en la síntesis de ADN detiene la maduración nuclear antes de
completarse la citodiferenciación eritroide, lo que altera la regulación de múltiples genes dependientes
de hierro, incluidos SLC11A2 (DMT1), TFRC (receptor de transferrina) y ALAS2 (aminolevulinato
sintetasa eritroide) (Yanatori et al., 2019).
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Estudios recientes han demostrado que los niveles de expresión de DMT1 en médula ósea pueden
encontrarse elevados en anemias megaloblásticas, como mecanismo compensatorio ante la deficiencia
funcional del hierro disponible para la síntesis del grupo hemo. Este aumento, sin embargo, no se traduce
en una eritropoyesis efectiva, ya que el hierro liberado al citoplasma no es adecuadamente incorporado
a la mitocondria ni a la hemoglobina debido al arresto madurativo eritroblástico. Como consecuencia,
puede producirse acumulación relativa de hierro intracelular no incorporado eficientemente al grupo
hemo. No obstante, es importante precisar que la presencia de sideroblastos anulares no constituye un
hallazgo característico de la anemia megaloblástica pura, sino que es más frecuente en anemias
sideroblásticas y síndromes mielodisplásicos. En el contexto megaloblástico, la alteración principal
radica en el desacoplamiento entre maduración nuclear y citoplasmática, pudiendo coexistir alteraciones
en la distribución del hierro sin que necesariamente se configuren sideroblastos anulares típicos (Palomo
et al., 2022; Qatato et al., 2022). En casos excepcionales pueden observarse alteraciones mixtas cuando
coexisten deficiencias nutricionales múltiples o trastornos clonales, pero esto no representa el patrón
clásico de la anemia megaloblástica.
El exceso de hierro mitocondrial genera estrés oxidativo y desencadena vías apoptóticas mediadas por
especies reactivas de oxígeno (ROS), amplificando la pérdida de precursores eritroides. La participación
de DMT1 en este contexto se considera patogénica indirecta, ya que, aunque su función de transporte se
mantiene activa, la incapacidad del eritroblasto para coordinar el uso del hierro conduce a toxicidad
intracelular. Este mecanismo explica por qué en la anemia megaloblástica pueden observarse niveles
séricos de hierro normales o elevados, pese a la deficiencia funcional del metal en los eritroblastos
(Arredondo & Rivera, 2022).
Por otra parte, la deficiencia de cobalamina y folato también altera las rutas de metilación del ADN y
de síntesis proteica, afectando la estabilidad del ARNm de DMT1 y su regulación por las proteínas
IRP/IRE. En modelos celulares, la deficiencia de B12 reduce la capacidad del ARNm de SLC11A2 para
responder a los cambios del hierro intracelular, alterando la homeostasis férrica y contribuyendo a la
apoptosis eritroblástica (Ginzburg et al., 2023).
Desde la perspectiva molecular, la disfunción de DMT1 en la anemia megaloblástica puede considerarse
un mecanismo secundario de eritropoyesis ineficaz. No es el déficit de DMT1 , lo que origina la anemia,
Estudios recientes han demostrado que los niveles de expresión de DMT1 en médula ósea pueden
encontrarse elevados en anemias megaloblásticas, como mecanismo compensatorio ante la deficiencia
funcional del hierro disponible para la síntesis del grupo hemo. Este aumento, sin embargo, no se traduce
en una eritropoyesis efectiva, ya que el hierro liberado al citoplasma no es adecuadamente incorporado
a la mitocondria ni a la hemoglobina debido al arresto madurativo eritroblástico. Como consecuencia,
puede producirse acumulación relativa de hierro intracelular no incorporado eficientemente al grupo
hemo. No obstante, es importante precisar que la presencia de sideroblastos anulares no constituye un
hallazgo característico de la anemia megaloblástica pura, sino que es más frecuente en anemias
sideroblásticas y síndromes mielodisplásicos. En el contexto megaloblástico, la alteración principal
radica en el desacoplamiento entre maduración nuclear y citoplasmática, pudiendo coexistir alteraciones
en la distribución del hierro sin que necesariamente se configuren sideroblastos anulares típicos (Palomo
et al., 2022; Qatato et al., 2022). En casos excepcionales pueden observarse alteraciones mixtas cuando
coexisten deficiencias nutricionales múltiples o trastornos clonales, pero esto no representa el patrón
clásico de la anemia megaloblástica.
El exceso de hierro mitocondrial genera estrés oxidativo y desencadena vías apoptóticas mediadas por
especies reactivas de oxígeno (ROS), amplificando la pérdida de precursores eritroides. La participación
de DMT1 en este contexto se considera patogénica indirecta, ya que, aunque su función de transporte se
mantiene activa, la incapacidad del eritroblasto para coordinar el uso del hierro conduce a toxicidad
intracelular. Este mecanismo explica por qué en la anemia megaloblástica pueden observarse niveles
séricos de hierro normales o elevados, pese a la deficiencia funcional del metal en los eritroblastos
(Arredondo & Rivera, 2022).
Por otra parte, la deficiencia de cobalamina y folato también altera las rutas de metilación del ADN y
de síntesis proteica, afectando la estabilidad del ARNm de DMT1 y su regulación por las proteínas
IRP/IRE. En modelos celulares, la deficiencia de B12 reduce la capacidad del ARNm de SLC11A2 para
responder a los cambios del hierro intracelular, alterando la homeostasis férrica y contribuyendo a la
apoptosis eritroblástica (Ginzburg et al., 2023).
Desde la perspectiva molecular, la disfunción de DMT1 en la anemia megaloblástica puede considerarse
un mecanismo secundario de eritropoyesis ineficaz. No es el déficit de DMT1 , lo que origina la anemia,
pág. 6890
sino la incapacidad del eritroblasto megaloblástico para coordinar la captación, el almacenamiento y la
utilización del hierro. Este fenómeno genera un “círculo vicioso férrico”: aumento de la absorción
intestinal (mediada por DMT1 y ferroportina) ante la señal de hipoxia, incremento de hierro plasmático
y sobrecarga en tejidos, sin que ello se traduzca en una producción efectiva de eritrocitos (Palomo et al.,
2022).
La comprensión de este eje DMT1–hierro–eritropoyesis abre nuevas posibilidades diagnósticas y
terapéuticas. En el laboratorio clínico, la detección simultánea de anemia macrocítica con hierro sérico
elevado, ferritina normal o aumentada y reticulocitos bajos debe orientar a un proceso de eritropoyesis
ineficaz con posible desregulación de los mecanismos de transporte férrico. En el futuro, la evaluación
de la expresión de DMT1 mediante técnicas de biología molecular o inmunohistoquímica podría
consolidarse como un biomarcador complementario en el diagnóstico diferencial de anemias refractarias
o megaloblásticas.
Regulación molecular del hierro: interacción de DMT1 con hepcidina, ferroportina y HIF-2α
El metabolismo del hierro es un proceso coordinado por una compleja red de proteínas reguladoras que
aseguran el equilibrio entre su absorción, transporte, almacenamiento y utilización. Entre estas, destacan
hepcidina, ferroportina y HIF-2α, cuyos mecanismos de acción se interrelacionan estrechamente con la
función del transportador DMT1. Esta interacción molecular garantiza el flujo adecuado del hierro desde
la absorción intestinal hasta su incorporación al eritroblasto durante la eritropoyesis (Palomo et al.,
2022).
Hepcidina y ferroportina: eje sistémico de regulación del hierro
La hepcidina es un péptido de 25 aminoácidos sintetizado en el hígado que actúa como el principal
regulador sistémico del hierro. Se une a su receptor, la ferroportina (FPN1) la única proteína exportadora
de hierro identificada hasta ahora, promoviendo su internalización y degradación lisosomal. Este
proceso reduce la salida de hierro desde los enterocitos y macrófagos hacia el plasma, limitando así la
disponibilidad férrica para la eritropoyesis (Arredondo & Rivera, 2022).
En condiciones de eritropoyesis activa o deficiente, la regulación de la hepcidina se ve modificada.
Cuando existe eritropoyesis ineficaz, los eritroblastos secretan eritroferrona, una hormona que suprime
la expresión hepática de hepcidina. Este descenso de hepcidina aumenta la liberación de hierro desde
sino la incapacidad del eritroblasto megaloblástico para coordinar la captación, el almacenamiento y la
utilización del hierro. Este fenómeno genera un “círculo vicioso férrico”: aumento de la absorción
intestinal (mediada por DMT1 y ferroportina) ante la señal de hipoxia, incremento de hierro plasmático
y sobrecarga en tejidos, sin que ello se traduzca en una producción efectiva de eritrocitos (Palomo et al.,
2022).
La comprensión de este eje DMT1–hierro–eritropoyesis abre nuevas posibilidades diagnósticas y
terapéuticas. En el laboratorio clínico, la detección simultánea de anemia macrocítica con hierro sérico
elevado, ferritina normal o aumentada y reticulocitos bajos debe orientar a un proceso de eritropoyesis
ineficaz con posible desregulación de los mecanismos de transporte férrico. En el futuro, la evaluación
de la expresión de DMT1 mediante técnicas de biología molecular o inmunohistoquímica podría
consolidarse como un biomarcador complementario en el diagnóstico diferencial de anemias refractarias
o megaloblásticas.
Regulación molecular del hierro: interacción de DMT1 con hepcidina, ferroportina y HIF-2α
El metabolismo del hierro es un proceso coordinado por una compleja red de proteínas reguladoras que
aseguran el equilibrio entre su absorción, transporte, almacenamiento y utilización. Entre estas, destacan
hepcidina, ferroportina y HIF-2α, cuyos mecanismos de acción se interrelacionan estrechamente con la
función del transportador DMT1. Esta interacción molecular garantiza el flujo adecuado del hierro desde
la absorción intestinal hasta su incorporación al eritroblasto durante la eritropoyesis (Palomo et al.,
2022).
Hepcidina y ferroportina: eje sistémico de regulación del hierro
La hepcidina es un péptido de 25 aminoácidos sintetizado en el hígado que actúa como el principal
regulador sistémico del hierro. Se une a su receptor, la ferroportina (FPN1) la única proteína exportadora
de hierro identificada hasta ahora, promoviendo su internalización y degradación lisosomal. Este
proceso reduce la salida de hierro desde los enterocitos y macrófagos hacia el plasma, limitando así la
disponibilidad férrica para la eritropoyesis (Arredondo & Rivera, 2022).
En condiciones de eritropoyesis activa o deficiente, la regulación de la hepcidina se ve modificada.
Cuando existe eritropoyesis ineficaz, los eritroblastos secretan eritroferrona, una hormona que suprime
la expresión hepática de hepcidina. Este descenso de hepcidina aumenta la liberación de hierro desde
pág. 6891
los tejidos hacia la médula ósea, intentando compensar la anemia (Ginzburg et al., 2023). Sin embargo,
en la anemia megaloblástica, esta respuesta se vuelve contraproducente: la sobrecarga férrica resultante
agrava la toxicidad intracelular en los eritroblastos y eleva el estrés oxidativo, contribuyendo aún más a
la ineficiencia eritropoyética (Palomo et al., 2022).
En este escenario, DMT1 actúa de manera complementaria a la ferroportina, controlando la entrada del
hierro al enterocito y su transferencia intracelular en los eritroblastos. Una regulación anómala de DMT1
junto con niveles inadecuadamente bajos de hepcidina favorece un aumento descontrolado de la
absorción intestinal de hierro, lo cual explica la coexistencia de anemia con depósitos tisulares elevados,
situación típica de las anemias con eritropoyesis ineficaz (Qatato et al., 2022).
HIF-2α: sensor de hipoxia y regulador transcripcional de DMT1
El HIF-2α desempeña un papel crítico en la regulación del metabolismo del hierro, actuando como un
sensor celular de oxígeno y hierro. Bajo condiciones de hipoxia o deficiencia férrica, HIF-2α se
estabiliza en el citoplasma y se transloca al núcleo, donde activa la transcripción de genes implicados
en la absorción intestinal y el transporte de hierro, entre ellos DMT1, Dcytb y ferroportina (Yanatori et
al., 2019).
Este mecanismo permite que, durante los estados anémicos, se incremente la captación intestinal de
hierro y la movilización hacia los tejidos hematopoyéticos. No obstante, en la anemia megaloblástica,
la persistencia del estímulo hipóxico sin eritropoyesis efectiva lleva a una hiperexpresión crónica de
DMT1 mediada por HIF-2α, aumentando la entrada de hierro a las células sin que este sea
funcionalmente utilizado. El resultado es un desequilibrio férrico intracelular, con aumento de hierro
libre y daño oxidativo (Qatato et al., 2022; Ginzburg et al., 2023).
Además, se ha observado que la interacción entre DMT1 y HIF-2α puede ser modulada por el estado
metabólico del eritroblasto, particularmente por la disponibilidad de folato y cobalamina. Estas
vitaminas influyen en la síntesis de SAM (S-adenosilmetionina), un donador de grupos metilo esencial
para la regulación epigenética. Alteraciones en este sistema pueden afectar la metilación del promotor
del gen SLC11A2, modificando la expresión de DMT1 en estados megaloblásticos (Palomo et al., 2022).
los tejidos hacia la médula ósea, intentando compensar la anemia (Ginzburg et al., 2023). Sin embargo,
en la anemia megaloblástica, esta respuesta se vuelve contraproducente: la sobrecarga férrica resultante
agrava la toxicidad intracelular en los eritroblastos y eleva el estrés oxidativo, contribuyendo aún más a
la ineficiencia eritropoyética (Palomo et al., 2022).
En este escenario, DMT1 actúa de manera complementaria a la ferroportina, controlando la entrada del
hierro al enterocito y su transferencia intracelular en los eritroblastos. Una regulación anómala de DMT1
junto con niveles inadecuadamente bajos de hepcidina favorece un aumento descontrolado de la
absorción intestinal de hierro, lo cual explica la coexistencia de anemia con depósitos tisulares elevados,
situación típica de las anemias con eritropoyesis ineficaz (Qatato et al., 2022).
HIF-2α: sensor de hipoxia y regulador transcripcional de DMT1
El HIF-2α desempeña un papel crítico en la regulación del metabolismo del hierro, actuando como un
sensor celular de oxígeno y hierro. Bajo condiciones de hipoxia o deficiencia férrica, HIF-2α se
estabiliza en el citoplasma y se transloca al núcleo, donde activa la transcripción de genes implicados
en la absorción intestinal y el transporte de hierro, entre ellos DMT1, Dcytb y ferroportina (Yanatori et
al., 2019).
Este mecanismo permite que, durante los estados anémicos, se incremente la captación intestinal de
hierro y la movilización hacia los tejidos hematopoyéticos. No obstante, en la anemia megaloblástica,
la persistencia del estímulo hipóxico sin eritropoyesis efectiva lleva a una hiperexpresión crónica de
DMT1 mediada por HIF-2α, aumentando la entrada de hierro a las células sin que este sea
funcionalmente utilizado. El resultado es un desequilibrio férrico intracelular, con aumento de hierro
libre y daño oxidativo (Qatato et al., 2022; Ginzburg et al., 2023).
Además, se ha observado que la interacción entre DMT1 y HIF-2α puede ser modulada por el estado
metabólico del eritroblasto, particularmente por la disponibilidad de folato y cobalamina. Estas
vitaminas influyen en la síntesis de SAM (S-adenosilmetionina), un donador de grupos metilo esencial
para la regulación epigenética. Alteraciones en este sistema pueden afectar la metilación del promotor
del gen SLC11A2, modificando la expresión de DMT1 en estados megaloblásticos (Palomo et al., 2022).
pág. 6892
Integración molecular del eje DMT1–hepcidina–HIF-2α
La coordinación entre DMT1, hepcidina, ferroportina y HIF-2α constituye un sistema integrado de
retroalimentación. Cuando la eritropoyesis es eficaz, este eje mantiene un equilibrio estable entre la
absorción intestinal, la disponibilidad sérica y la utilización intracelular del hierro. En cambio, en la
eritropoyesis ineficaz, como la observada en la anemia megaloblástica, este circuito pierde su sincronía:
la disminución de hepcidina y la hiperactivación de HIF-2α potencian la expresión de DMT1 y la entrada
de hierro, sin que exista un consumo efectivo en la síntesis de hemoglobina. Este desajuste resulta en
toxicidad férrica, apoptosis eritroblástica y perpetuación del ciclo de ineficiencia eritropoyética
(Ginzburg et al., 2023).
Implicaciones diagnósticas y terapéuticas de DMT1 en la anemia megaloblástica
El estudio del transportador de metales divalentes 1 (DMT1) no solo tiene relevancia fisiopatológica,
sino también un potencial valor diagnóstico y terapéutico dentro del contexto de la anemia
megaloblástica. Su papel como modulador molecular del metabolismo del hierro ofrece nuevas
perspectivas para la interpretación de parámetros de laboratorio, la comprensión del daño eritroide y la
posible identificación de biomarcadores que orienten estrategias personalizadas de tratamiento (Palomo
et al., 2022).
Implicaciones diagnósticas
En la práctica hematológica, la anemia megaloblástica se diagnostica tradicionalmente mediante la
observación de macrocitosis, neutrófilos hipersegmentados y médula ósea megaloblástica, acompañada
de alteraciones bioquímicas como niveles bajos de vitamina B12 o folato sérico. Sin embargo, en los
últimos años se ha reconocido que algunos casos presentan discrepancias entre la morfología y los
valores del hierro sérico, con concentraciones normales o elevadas de ferritina y saturación de
transferrina, indicativas de una eritropoyesis ineficaz (Moraleda, 2017).
En este escenario, la evaluación del perfil férrico ampliado (hierro sérico, ferritina, capacidad total de
fijación del hierro, saturación de transferrina y receptor soluble de transferrina) puede ser insuficiente
para distinguir entre deficiencia funcional y sobrecarga férrica intracelular. Por ello, la expresión o
actividad de transportadores como DMT1 se ha propuesto como un biomarcador molecular
complementario. Técnicas como la citometría de flujo multiparamétrica, la inmunohistoquímica en
Integración molecular del eje DMT1–hepcidina–HIF-2α
La coordinación entre DMT1, hepcidina, ferroportina y HIF-2α constituye un sistema integrado de
retroalimentación. Cuando la eritropoyesis es eficaz, este eje mantiene un equilibrio estable entre la
absorción intestinal, la disponibilidad sérica y la utilización intracelular del hierro. En cambio, en la
eritropoyesis ineficaz, como la observada en la anemia megaloblástica, este circuito pierde su sincronía:
la disminución de hepcidina y la hiperactivación de HIF-2α potencian la expresión de DMT1 y la entrada
de hierro, sin que exista un consumo efectivo en la síntesis de hemoglobina. Este desajuste resulta en
toxicidad férrica, apoptosis eritroblástica y perpetuación del ciclo de ineficiencia eritropoyética
(Ginzburg et al., 2023).
Implicaciones diagnósticas y terapéuticas de DMT1 en la anemia megaloblástica
El estudio del transportador de metales divalentes 1 (DMT1) no solo tiene relevancia fisiopatológica,
sino también un potencial valor diagnóstico y terapéutico dentro del contexto de la anemia
megaloblástica. Su papel como modulador molecular del metabolismo del hierro ofrece nuevas
perspectivas para la interpretación de parámetros de laboratorio, la comprensión del daño eritroide y la
posible identificación de biomarcadores que orienten estrategias personalizadas de tratamiento (Palomo
et al., 2022).
Implicaciones diagnósticas
En la práctica hematológica, la anemia megaloblástica se diagnostica tradicionalmente mediante la
observación de macrocitosis, neutrófilos hipersegmentados y médula ósea megaloblástica, acompañada
de alteraciones bioquímicas como niveles bajos de vitamina B12 o folato sérico. Sin embargo, en los
últimos años se ha reconocido que algunos casos presentan discrepancias entre la morfología y los
valores del hierro sérico, con concentraciones normales o elevadas de ferritina y saturación de
transferrina, indicativas de una eritropoyesis ineficaz (Moraleda, 2017).
En este escenario, la evaluación del perfil férrico ampliado (hierro sérico, ferritina, capacidad total de
fijación del hierro, saturación de transferrina y receptor soluble de transferrina) puede ser insuficiente
para distinguir entre deficiencia funcional y sobrecarga férrica intracelular. Por ello, la expresión o
actividad de transportadores como DMT1 se ha propuesto como un biomarcador molecular
complementario. Técnicas como la citometría de flujo multiparamétrica, la inmunohistoquímica en
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médula ósea y los ensayos de PCR cuantitativa para SLC11A2 han permitido observar alteraciones en
la expresión de DMT1 en anemias con eritropoyesis ineficaz (Ginzburg et al., 2023).
Desde el punto de vista morfológico, la coexistencia de megaloblastos y sideroblastos anulares puede
ser interpretada como una evidencia indirecta de alteración en el transporte y utilización del hierro,
donde el exceso de hierro mitocondrial refleja una hiperactividad compensatoria de DMT1 no
acompañada de eritropoyesis funcional (Palomo et al., 2022). De esta manera, DMT1 podría contribuir
al diagnóstico diferencial entre anemia megaloblástica pura y formas mixtas con componente
sideroblástico, permitiendo una mejor correlación clínico-molecular.
Implicaciones terapéuticas
El conocimiento del papel de DMT1 en la anemia megaloblástica abre la posibilidad de modular su
actividad para restaurar el equilibrio férrico y mejorar la eficiencia eritropoyética. En estudios
experimentales, se ha observado que algunos inhibidores de la absorción intestinal de hierro (como el
quercetol o la lactoferrina) pueden disminuir la expresión de DMT1 y reducir la toxicidad oxidativa
asociada al exceso férrico intracelular (Qatato et al., 2022). Sin embargo, en el contexto de la anemia
megaloblástica, el enfoque terapéutico principal sigue siendo la suplementación vitamínica (B12 y
folato), ya que la corrección del defecto en la síntesis de ADN restaura de manera indirecta la regulación
normal del metabolismo del hierro.
La identificación de una hiperexpresión compensatoria de DMT1 podría tener implicaciones para ajustar
el tratamiento, evitando la suplementación innecesaria de hierro en pacientes que no presentan
deficiencia real, lo cual podría agravar el daño oxidativo medular. Además, el estudio de la vía HIF-2α–
DMT1 plantea el potencial uso de agentes moduladores de hipoxia, como los inhibidores de la prolil
hidroxilasa, que en algunos modelos han demostrado corregir parcialmente la ineficiencia eritropoyética
al equilibrar la homeostasis férrica (Ginzburg et al., 2023).
Desde la perspectiva del laboratorio clínico, la integración del perfil molecular de DMT1 con los
parámetros hematimétricos y bioquímicos permitiría avanzar hacia una hematología de precisión, capaz
de distinguir entre anemias de origen vitamínico, metabólico o mixto. Esta línea de investigación podría
favorecer la personalización del tratamiento y la reducción de las complicaciones por sobrecarga férrica
secundaria.
médula ósea y los ensayos de PCR cuantitativa para SLC11A2 han permitido observar alteraciones en
la expresión de DMT1 en anemias con eritropoyesis ineficaz (Ginzburg et al., 2023).
Desde el punto de vista morfológico, la coexistencia de megaloblastos y sideroblastos anulares puede
ser interpretada como una evidencia indirecta de alteración en el transporte y utilización del hierro,
donde el exceso de hierro mitocondrial refleja una hiperactividad compensatoria de DMT1 no
acompañada de eritropoyesis funcional (Palomo et al., 2022). De esta manera, DMT1 podría contribuir
al diagnóstico diferencial entre anemia megaloblástica pura y formas mixtas con componente
sideroblástico, permitiendo una mejor correlación clínico-molecular.
Implicaciones terapéuticas
El conocimiento del papel de DMT1 en la anemia megaloblástica abre la posibilidad de modular su
actividad para restaurar el equilibrio férrico y mejorar la eficiencia eritropoyética. En estudios
experimentales, se ha observado que algunos inhibidores de la absorción intestinal de hierro (como el
quercetol o la lactoferrina) pueden disminuir la expresión de DMT1 y reducir la toxicidad oxidativa
asociada al exceso férrico intracelular (Qatato et al., 2022). Sin embargo, en el contexto de la anemia
megaloblástica, el enfoque terapéutico principal sigue siendo la suplementación vitamínica (B12 y
folato), ya que la corrección del defecto en la síntesis de ADN restaura de manera indirecta la regulación
normal del metabolismo del hierro.
La identificación de una hiperexpresión compensatoria de DMT1 podría tener implicaciones para ajustar
el tratamiento, evitando la suplementación innecesaria de hierro en pacientes que no presentan
deficiencia real, lo cual podría agravar el daño oxidativo medular. Además, el estudio de la vía HIF-2α–
DMT1 plantea el potencial uso de agentes moduladores de hipoxia, como los inhibidores de la prolil
hidroxilasa, que en algunos modelos han demostrado corregir parcialmente la ineficiencia eritropoyética
al equilibrar la homeostasis férrica (Ginzburg et al., 2023).
Desde la perspectiva del laboratorio clínico, la integración del perfil molecular de DMT1 con los
parámetros hematimétricos y bioquímicos permitiría avanzar hacia una hematología de precisión, capaz
de distinguir entre anemias de origen vitamínico, metabólico o mixto. Esta línea de investigación podría
favorecer la personalización del tratamiento y la reducción de las complicaciones por sobrecarga férrica
secundaria.
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En síntesis, la comprensión de DMT1 como modulador molecular del metabolismo del hierro no solo
amplía la visión fisiopatológica de la anemia megaloblástica, sino que también representa una
oportunidad para desarrollar estrategias diagnósticas más sensibles y terapias complementarias dirigidas
al control del hierro intracelular y la optimización de la eritropoyesis.
Discusión Integral y Perspectivas Futuras
Síntesis fisiopatológica: El "Vicioso Férrico" en la Maduración Megaloblástica
Como se resume en la Tabla 1, el desacoplamiento entre captación y utilización del hierro constituye el
núcleo fisiopatológico del denominado “círculo vicioso férrico”. La evidencia analizada sugiere que la
anemia megaloblástica debe dejar de ser vista únicamente como un defecto de síntesis de precursores
de ADN. El papel de DMT1 como modulador secundario revela una paradoja metabólica: el eritroblasto,
al censar una maduración incompleta, hiperactiva sus mecanismos de captación (vía HIF-2α y supresión
de hepcidina), pero es incapaz de canalizar ese hierro hacia la síntesis de hemo. Este exceso de hierro
no utilizado se convierte en una fuente de toxicidad mediada por la reacción de Fenton, lo que precipita
la apoptosis que ya estaba latente por el defecto nuclear.
Desde una perspectiva traslacional, el reconocimiento de DMT1 como nodo central abre dos vertientes:
1. Diagnóstica: La expresión aberrante de DMT1 podría explicar por qué ciertos pacientes con
deficiencia de B12 presentan una sobrecarga férrica intramedular desproporcionada a sus
niveles de ferritina sérica.
2. Terapéutica: Aunque la reposición vitamínica es el estándar, el control del estrés oxidativo
inducido por la hiperexpresión de DMT1 podría ser una terapia adyuvante en casos de
recuperación lenta o daño medular severo.
Futuras investigaciones deberían emplear modelos de edición génica (CRISPR/Cas9) para silenciar
selectivamente las isoformas de DMT1 en modelos de deficiencia de folato y observar si la reducción
de la entrada de hierro mitiga la apoptosis intramedular.
Con el fin de validar experimentalmente el modelo fisiopatológico propuesto, se plantean las siguientes
aproximaciones específicas:
En síntesis, la comprensión de DMT1 como modulador molecular del metabolismo del hierro no solo
amplía la visión fisiopatológica de la anemia megaloblástica, sino que también representa una
oportunidad para desarrollar estrategias diagnósticas más sensibles y terapias complementarias dirigidas
al control del hierro intracelular y la optimización de la eritropoyesis.
Discusión Integral y Perspectivas Futuras
Síntesis fisiopatológica: El "Vicioso Férrico" en la Maduración Megaloblástica
Como se resume en la Tabla 1, el desacoplamiento entre captación y utilización del hierro constituye el
núcleo fisiopatológico del denominado “círculo vicioso férrico”. La evidencia analizada sugiere que la
anemia megaloblástica debe dejar de ser vista únicamente como un defecto de síntesis de precursores
de ADN. El papel de DMT1 como modulador secundario revela una paradoja metabólica: el eritroblasto,
al censar una maduración incompleta, hiperactiva sus mecanismos de captación (vía HIF-2α y supresión
de hepcidina), pero es incapaz de canalizar ese hierro hacia la síntesis de hemo. Este exceso de hierro
no utilizado se convierte en una fuente de toxicidad mediada por la reacción de Fenton, lo que precipita
la apoptosis que ya estaba latente por el defecto nuclear.
Desde una perspectiva traslacional, el reconocimiento de DMT1 como nodo central abre dos vertientes:
1. Diagnóstica: La expresión aberrante de DMT1 podría explicar por qué ciertos pacientes con
deficiencia de B12 presentan una sobrecarga férrica intramedular desproporcionada a sus
niveles de ferritina sérica.
2. Terapéutica: Aunque la reposición vitamínica es el estándar, el control del estrés oxidativo
inducido por la hiperexpresión de DMT1 podría ser una terapia adyuvante en casos de
recuperación lenta o daño medular severo.
Futuras investigaciones deberían emplear modelos de edición génica (CRISPR/Cas9) para silenciar
selectivamente las isoformas de DMT1 en modelos de deficiencia de folato y observar si la reducción
de la entrada de hierro mitiga la apoptosis intramedular.
Con el fin de validar experimentalmente el modelo fisiopatológico propuesto, se plantean las siguientes
aproximaciones específicas:
pág. 6895
Análisis de expresión de SLC11A2 en médula ósea humana
Evaluar la expresión de ARNm y proteína DMT1 en aspirados de médula ósea de pacientes con anemia
megaloblástica antes y después del tratamiento con vitamina B12 o folato, utilizando PCR cuantitativa,
Western blot e inmunohistoquímica. La comparación longitudinal permitiría determinar si la
normalización de la síntesis de ADN restaura la regulación fisiológica de DMT1.
Cuantificación de hierro mitocondrial eritroblástico
Emplear microscopía electrónica de transmisión combinada con tinción de Perls modificada para
identificar y cuantificar depósitos de hierro en mitocondrias eritroblásticas, correlacionando dichos
hallazgos con niveles de expresión de DMT1.
Evaluación de estrés oxidativo eritroide
Determinar niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS), glutatión reducido/oxidado y
marcadores de peroxidación lipídica en eritroblastos, correlacionándolos con la expresión de DMT1 y
con parámetros clínicos de severidad anemia.
Modelos in vitro de deficiencia vitamínica con silenciamiento de DMT1
Desarrollar cultivos eritroides humanos bajo condiciones de deficiencia de folato o cobalamina,
incorporando técnicas de silenciamiento génico (siRNA) dirigidas contra SLC11A2. Esto permitiría
determinar si la reducción experimental de DMT1 atenúa la acumulación férrica intracelular y la
apoptosis eritroblástica.
Estas aproximaciones proporcionarían evidencia directa para confirmar o refutar el papel modulador de
DMT1 en la eritropoyesis ineficaz megaloblástica, fortaleciendo la transición desde un modelo
conceptual hacia una validación experimental traslacional.
Delimitación de la evidencia y alcance del modelo propuesto
Si bien el presente manuscrito plantea que la hiperexpresión de DMT1 podría amplificar la eritropoyesis
ineficaz en la anemia megaloblástica, es necesario delimitar el alcance de la evidencia disponible. Hasta
el momento, la evidencia directa que demuestre una sobreexpresión específica de DMT1 en médula ósea
de pacientes con anemia megaloblástica humana es limitada. La mayoría de los estudios experimentales
sobre regulación de DMT1 provienen de modelos de deficiencia de hierro, eritropoyesis ineficaz en
talasemias, síndromes mielodisplásicos o modelos murinos con alteraciones en el metabolismo férrico.
Análisis de expresión de SLC11A2 en médula ósea humana
Evaluar la expresión de ARNm y proteína DMT1 en aspirados de médula ósea de pacientes con anemia
megaloblástica antes y después del tratamiento con vitamina B12 o folato, utilizando PCR cuantitativa,
Western blot e inmunohistoquímica. La comparación longitudinal permitiría determinar si la
normalización de la síntesis de ADN restaura la regulación fisiológica de DMT1.
Cuantificación de hierro mitocondrial eritroblástico
Emplear microscopía electrónica de transmisión combinada con tinción de Perls modificada para
identificar y cuantificar depósitos de hierro en mitocondrias eritroblásticas, correlacionando dichos
hallazgos con niveles de expresión de DMT1.
Evaluación de estrés oxidativo eritroide
Determinar niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS), glutatión reducido/oxidado y
marcadores de peroxidación lipídica en eritroblastos, correlacionándolos con la expresión de DMT1 y
con parámetros clínicos de severidad anemia.
Modelos in vitro de deficiencia vitamínica con silenciamiento de DMT1
Desarrollar cultivos eritroides humanos bajo condiciones de deficiencia de folato o cobalamina,
incorporando técnicas de silenciamiento génico (siRNA) dirigidas contra SLC11A2. Esto permitiría
determinar si la reducción experimental de DMT1 atenúa la acumulación férrica intracelular y la
apoptosis eritroblástica.
Estas aproximaciones proporcionarían evidencia directa para confirmar o refutar el papel modulador de
DMT1 en la eritropoyesis ineficaz megaloblástica, fortaleciendo la transición desde un modelo
conceptual hacia una validación experimental traslacional.
Delimitación de la evidencia y alcance del modelo propuesto
Si bien el presente manuscrito plantea que la hiperexpresión de DMT1 podría amplificar la eritropoyesis
ineficaz en la anemia megaloblástica, es necesario delimitar el alcance de la evidencia disponible. Hasta
el momento, la evidencia directa que demuestre una sobreexpresión específica de DMT1 en médula ósea
de pacientes con anemia megaloblástica humana es limitada. La mayoría de los estudios experimentales
sobre regulación de DMT1 provienen de modelos de deficiencia de hierro, eritropoyesis ineficaz en
talasemias, síndromes mielodisplásicos o modelos murinos con alteraciones en el metabolismo férrico.
pág. 6896
En consecuencia, parte del razonamiento expuesto en esta revisión se basa en inferencias
fisiopatológicas derivadas de la integración de estos modelos con el conocimiento clásico del
desacoplamiento núcleo-citoplasmático característico de la anemia megaloblástica.
En este sentido, es importante distinguir tres niveles de evidencia: (1) está sólidamente demostrado que
DMT1 es un regulador clave de la captación intracelular de hierro y que su expresión responde a señales
mediadas por IRP/IRE y HIF-2α; (2) es fisiopatológicamente plausible que la eritropoyesis ineficaz
induzca una regulación compensatoria de transportadores férricos, incluyendo DMT1, como ocurre en
otros estados anémicos; y (3) constituye una hipótesis conceptual que, en la anemia megaloblástica
humana, dicha regulación compensatoria contribuya directamente al aumento del hierro intracelular y
al estrés oxidativo eritroblástico. Por lo tanto, el modelo propuesto debe interpretarse como una
integración mecanística sustentada en evidencia indirecta, que requiere validación experimental
específica en médula ósea megaloblástica humana. La jerarquización del nivel de evidencia disponible
se resume en la Tabla 2.
Tabla 2. Niveles de evidencia que sustentan el papel de DMT1 en anemia megaloblástica
Nivel de
evidencia
Hallazgo Tipo de estudio
Aplicabilidad a anemia
megaloblástica
Evidencia
sólida
Regulación de DMT1 por IRP/IRE
y HIF-2α
Estudios moleculares en
modelos celulares y
animales
Generalizable
Evidencia
indirecta
Hiperexpresión de DMT1 en
eritropoyesis ineficaz (talasemias,
MDS)
Estudios clínicos y
modelos murinos
Extrapolable
Evidencia
limitada
Alteraciones de DMT1 en médula
megaloblástica humana
Reportes aislados /
inferencia
Requiere validación
Hipótesis
conceptual
DMT1 amplifica estrés oxidativo
en anemia megaloblástica
Integración mecanística
Propuesta del presente
trabajo
En consecuencia, parte del razonamiento expuesto en esta revisión se basa en inferencias
fisiopatológicas derivadas de la integración de estos modelos con el conocimiento clásico del
desacoplamiento núcleo-citoplasmático característico de la anemia megaloblástica.
En este sentido, es importante distinguir tres niveles de evidencia: (1) está sólidamente demostrado que
DMT1 es un regulador clave de la captación intracelular de hierro y que su expresión responde a señales
mediadas por IRP/IRE y HIF-2α; (2) es fisiopatológicamente plausible que la eritropoyesis ineficaz
induzca una regulación compensatoria de transportadores férricos, incluyendo DMT1, como ocurre en
otros estados anémicos; y (3) constituye una hipótesis conceptual que, en la anemia megaloblástica
humana, dicha regulación compensatoria contribuya directamente al aumento del hierro intracelular y
al estrés oxidativo eritroblástico. Por lo tanto, el modelo propuesto debe interpretarse como una
integración mecanística sustentada en evidencia indirecta, que requiere validación experimental
específica en médula ósea megaloblástica humana. La jerarquización del nivel de evidencia disponible
se resume en la Tabla 2.
Tabla 2. Niveles de evidencia que sustentan el papel de DMT1 en anemia megaloblástica
Nivel de
evidencia
Hallazgo Tipo de estudio
Aplicabilidad a anemia
megaloblástica
Evidencia
sólida
Regulación de DMT1 por IRP/IRE
y HIF-2α
Estudios moleculares en
modelos celulares y
animales
Generalizable
Evidencia
indirecta
Hiperexpresión de DMT1 en
eritropoyesis ineficaz (talasemias,
MDS)
Estudios clínicos y
modelos murinos
Extrapolable
Evidencia
limitada
Alteraciones de DMT1 en médula
megaloblástica humana
Reportes aislados /
inferencia
Requiere validación
Hipótesis
conceptual
DMT1 amplifica estrés oxidativo
en anemia megaloblástica
Integración mecanística
Propuesta del presente
trabajo
pág. 6897
CONCLUSIÓN
El metabolismo del hierro y la eritropoyesis constituyen procesos estrechamente interdependientes cuya
regulación fina es esencial para el mantenimiento de la homeostasis hematológica. En este marco, el
DMT1 destaca como un componente central no sólo de la absorción intestinal de hierro, sino también
de su manejo intracelular durante la maduración eritroide, al facilitar principalmente el tránsito de Fe²⁺
desde el endosoma hacia el citosol en el ciclo de la transferrina.
A partir de la revisión exploratoria realizada, se consolida que DMT1 participa como modulador
molecular relevante del metabolismo férrico en la eritropoyesis, con una expresión sujeta a mecanismos
dependientes del hierro (sistema IRE/IRP), a señales de hipoxia (vías asociadas a HIF, particularmente
en el eje de absorción y disponibilidad) y a la regulación sistémica mediada por el eje hepcidina–
ferroportina. Esta red permite ajustar la entrada, el tráfico y la utilización del hierro para sostener una
eritropoyesis eficiente. Sin embargo, cuando dicho equilibrio se altera —como ocurre en la anemia
megaloblástica— se instaura un escenario de eritropoyesis ineficaz con consecuencias metabólicas y
oxidativas.
Es fundamental subrayar que la anemia megaloblástica no corresponde a una anemia ferropénica; aun
así, la eritropoyesis ineficaz puede desorganizar profundamente la homeostasis del hierro. La expansión
eritroide medular, junto con el aumento de señales eritropoyéticas, tiende a suprimir la hepcidina (a
través de mediadores eritroides) y, por ende, a incrementar la disponibilidad sistémica de hierro
mediante mayor liberación desde macrófagos y mayor flujo intestinal. En este contexto, DMT1 —como
transportador clave de Fe²⁺ en el compartimento eritroide— puede aumentar su expresión de forma
compensatoria ante una “demanda funcional” de hierro que, en realidad, no se traduce en una utilización
eficaz.
No obstante, el defecto primario de la anemia megaloblástica reside en la alteración de la síntesis de
ADN y en el bloqueo de la maduración nuclear, lo que condiciona un desacoplamiento entre
proliferación/hemoglobinización y maduración celular. Así, aunque el hierro esté disponible e incluso
aumente su entrada a la célula, los eritroblastos megaloblásticos pueden no incorporarlo de manera
eficiente a la síntesis de hemo y a la producción efectiva de eritrocitos maduros. Como resultado, el
incremento del influjo férrico puede favorecer acumulación intracelular —incluida la
CONCLUSIÓN
El metabolismo del hierro y la eritropoyesis constituyen procesos estrechamente interdependientes cuya
regulación fina es esencial para el mantenimiento de la homeostasis hematológica. En este marco, el
DMT1 destaca como un componente central no sólo de la absorción intestinal de hierro, sino también
de su manejo intracelular durante la maduración eritroide, al facilitar principalmente el tránsito de Fe²⁺
desde el endosoma hacia el citosol en el ciclo de la transferrina.
A partir de la revisión exploratoria realizada, se consolida que DMT1 participa como modulador
molecular relevante del metabolismo férrico en la eritropoyesis, con una expresión sujeta a mecanismos
dependientes del hierro (sistema IRE/IRP), a señales de hipoxia (vías asociadas a HIF, particularmente
en el eje de absorción y disponibilidad) y a la regulación sistémica mediada por el eje hepcidina–
ferroportina. Esta red permite ajustar la entrada, el tráfico y la utilización del hierro para sostener una
eritropoyesis eficiente. Sin embargo, cuando dicho equilibrio se altera —como ocurre en la anemia
megaloblástica— se instaura un escenario de eritropoyesis ineficaz con consecuencias metabólicas y
oxidativas.
Es fundamental subrayar que la anemia megaloblástica no corresponde a una anemia ferropénica; aun
así, la eritropoyesis ineficaz puede desorganizar profundamente la homeostasis del hierro. La expansión
eritroide medular, junto con el aumento de señales eritropoyéticas, tiende a suprimir la hepcidina (a
través de mediadores eritroides) y, por ende, a incrementar la disponibilidad sistémica de hierro
mediante mayor liberación desde macrófagos y mayor flujo intestinal. En este contexto, DMT1 —como
transportador clave de Fe²⁺ en el compartimento eritroide— puede aumentar su expresión de forma
compensatoria ante una “demanda funcional” de hierro que, en realidad, no se traduce en una utilización
eficaz.
No obstante, el defecto primario de la anemia megaloblástica reside en la alteración de la síntesis de
ADN y en el bloqueo de la maduración nuclear, lo que condiciona un desacoplamiento entre
proliferación/hemoglobinización y maduración celular. Así, aunque el hierro esté disponible e incluso
aumente su entrada a la célula, los eritroblastos megaloblásticos pueden no incorporarlo de manera
eficiente a la síntesis de hemo y a la producción efectiva de eritrocitos maduros. Como resultado, el
incremento del influjo férrico puede favorecer acumulación intracelular —incluida la
pág. 6898
compartimentalización mitocondrial—, potenciar la generación de especies reactivas de oxígeno,
intensificar el estrés oxidativo y facilitar la apoptosis intramedular, contribuyendo al fenotipo de
eritropoyesis ineficaz. En este sentido, DMT1 no constituye el factor etiológico principal de la anemia
megaloblástica, pero puede actuar como modulador secundario que amplifica la disfunción al
incrementar la carga férrica en un contexto donde el cuello de botella está en la maduración eritroide
dependiente de la síntesis de ADN.
Desde la perspectiva del laboratorio clínico, esta integración fisiopatológica abre un campo de interés:
la evaluación de la dinámica del hierro en anemias con eritropoyesis ineficaz y la potencial utilidad de
DMT1 como marcador molecular complementario. Su análisis, en combinación con ferritina, hierro
sérico, saturación de transferrina, receptor soluble de transferrina, reticulocitos e índices hematimétricos,
podría fortalecer el diagnóstico diferencial entre anemia ferropénica, anemia megaloblástica y otros
estados con disrregulación del hierro. Asimismo, comprender la respuesta adaptativa del eje hepcidina–
ferroportina y el posible aumento de DMT1 puede ayudar a evitar intervenciones inadecuadas, como la
suplementación férrica innecesaria en pacientes con anemia megaloblástica y parámetros férricos
normales o elevados, situación que podría aumentar el estrés oxidativo y agravar la lesión celular.
Finalmente, este estudio subraya la necesidad de profundizar en el papel de DMT1 dentro de la
hematología molecular, especialmente en trastornos caracterizados por eritropoyesis ineficaz. Integrar
su evaluación en protocolos diagnósticos y en investigación traslacional puede contribuir al desarrollo
de una hematología de precisión, capaz de vincular señales sistémicas del hierro con eventos
intracelulares eritroides y, en consecuencia, orientar estrategias terapéuticas más racionales y
personalizadas para mejorar los desenlaces clínicos y la calidad de vida de los pacientes
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Camaschella, C. (2020). Iron metabolism and iron disorders revisited in the hepcidin era.
Haematologica, 105(2), 260–272. https://doi.org/10.3324/haematol.2019.232124
Ginzburg, Y., Rivella, S., & colleagues. (2023). Normal and dysregulated crosstalk between iron
metabolism and erythropoiesis. eLife, 12, e90189. https://doi.org/10.7554/eLife.90189
Li, Y., Zhao, B., & Wang, X. (2020). Regulation of iron homeostasis and related diseases. Oxidative
Medicine and Cellular Longevity, 2020, 1–16. https://doi.org/10.1155/2020/8943710
compartimentalización mitocondrial—, potenciar la generación de especies reactivas de oxígeno,
intensificar el estrés oxidativo y facilitar la apoptosis intramedular, contribuyendo al fenotipo de
eritropoyesis ineficaz. En este sentido, DMT1 no constituye el factor etiológico principal de la anemia
megaloblástica, pero puede actuar como modulador secundario que amplifica la disfunción al
incrementar la carga férrica en un contexto donde el cuello de botella está en la maduración eritroide
dependiente de la síntesis de ADN.
Desde la perspectiva del laboratorio clínico, esta integración fisiopatológica abre un campo de interés:
la evaluación de la dinámica del hierro en anemias con eritropoyesis ineficaz y la potencial utilidad de
DMT1 como marcador molecular complementario. Su análisis, en combinación con ferritina, hierro
sérico, saturación de transferrina, receptor soluble de transferrina, reticulocitos e índices hematimétricos,
podría fortalecer el diagnóstico diferencial entre anemia ferropénica, anemia megaloblástica y otros
estados con disrregulación del hierro. Asimismo, comprender la respuesta adaptativa del eje hepcidina–
ferroportina y el posible aumento de DMT1 puede ayudar a evitar intervenciones inadecuadas, como la
suplementación férrica innecesaria en pacientes con anemia megaloblástica y parámetros férricos
normales o elevados, situación que podría aumentar el estrés oxidativo y agravar la lesión celular.
Finalmente, este estudio subraya la necesidad de profundizar en el papel de DMT1 dentro de la
hematología molecular, especialmente en trastornos caracterizados por eritropoyesis ineficaz. Integrar
su evaluación en protocolos diagnósticos y en investigación traslacional puede contribuir al desarrollo
de una hematología de precisión, capaz de vincular señales sistémicas del hierro con eventos
intracelulares eritroides y, en consecuencia, orientar estrategias terapéuticas más racionales y
personalizadas para mejorar los desenlaces clínicos y la calidad de vida de los pacientes
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pág. 6899
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prevails during iron deficiency. The Journal of Clinical Investigation, 132(6), e151683.
https://doi.org/10.1172/JCI151683
Schwartz, A. J., Das, N. K., Ramakrishnan, S. K., et al. (2019). Hepatic hepcidin/intestinal HIF-2α axis
maintains iron absorption during iron deficiency and overload. The Journal of Clinical
Investigation, 129(1), 336–348. https://doi.org/10.1172/JCI122359
Țichil, I., Tănasie, C., & Popp, R. A. (2024). A review of key regulators of steady-state and ineffective
erythropoiesis. Journal of Clinical Medicine, 13(9), 2585. https://doi.org/10.3390/jcm13092585
Vallet, N., Veyssier, P., & Rondeau, E. (2021). Megaloblastic anemia-related iron overload and
erythroid regulators: A case report. Journal of Medical Case Reports, 15, 454.
https://doi.org/10.1186/s13256-021-03065-0
Yanatori, I., & Kishi, F. (2019). DMT1 and iron transport. Free Radical Biology and Medicine, 133,
55–63. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.07.021
Palomo, I., Pereira, J., & Fuentes, E. (Eds.). (2022). Hematología: fisiología y fisiopatología. Editorial
Universidad de Talca.
Pregrado de Hematología (SEHH, 2017) y Hematología Analítica (EDNASSS, 2016).
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prevails during iron deficiency. The Journal of Clinical Investigation, 132(6), e151683.
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