DISFUNCIÓN ENDOTELIAL COMO EJE FISIOPATOLÓGICO
COMÚN EN ENFERMEDADES CRÓNICAS NO
TRANSMISIBLES: UNA REVISIÓN NARRATIVA CON
PERSPECTIVA DESDE LA ATENCIÓN PRIMARIA
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS A COMMON PATHOPHYSIOLOGICAL
AXIS IN CHRONIC NON-COMMUNICABLE DISEASES: A NARRATIVE
REVIEW FROM A PRIMARY CARE PERSPECTIVE
Brenda Natalia leon Osorio
Universidad metropolitana de Barranquilla, Colombia
Luisa Fernanda Remolina Yáñez
Universidad de Boyaca, Colombia
Maria Catalina Vargas Quintero
Universidad de Santander UDES, Colombia
Anggie Marcela Rueda Riaño
Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia
Juan Nicolás ortiz Beltrán
Universidad autónoma de Bucaramanga, Colombia
Daniel Esteban Vega López
Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia
Michel Jousep Chedraui Ardila
Universidad Industrial de Santander , Colombia
Antonia Isabella Manrique Acosta
Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia
pág. 2115
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i3.24199
Disfunción Endotelial como Eje Fisiopatológico común en Enfermedades
Crónicas No Transmisibles: Una Revisión Narrativa con Perspectiva desde
la Atención Primaria
Brenda Natalia leon Osorio1
Nata-leon@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0008-4754-7130
Universidad metropolitana de Barranquilla
Colombia
Luisa Fernanda Remolina Yáñez
Medluisafer@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-1155-9677
Medica General
Universidad de Boyaca
Colombia
Maria Catalina Vargas Quintero
mcatavargas@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-8511-5999
Medica General
Universidad de Santander UDES
Colombia
Anggie Marcela Rueda Riaño
anggiemar06@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-0578-3283
Medica General
Universidad Pedagógica y Tecnológica de
Colombia
Juan Nicolás Ortiz Beltrán
jortiz373@unab.edu.co
https://orcid.org/0000-0002-01216175
Medico General
Universidad autónoma de Bucaramanga
Colombia
Daniel Esteban Vega López
dvega796@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0007-8568-6150
Medico General
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Colombia
Michel Jousep Chedraui Ardila
mche98@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-3636-2061
Medico General
Universidad Industrial de Santander
Colombia
Antonia Isabella Manrique Acosta
amanriquez209@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0004-3558-9932
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Colombia
1 Autor principal
Correspondencia: Nata-leon@hotmail.com
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i3.24199
Disfunción Endotelial como Eje Fisiopatológico común en Enfermedades
Crónicas No Transmisibles: Una Revisión Narrativa con Perspectiva desde
la Atención Primaria
Brenda Natalia leon Osorio1
Nata-leon@hotmail.com
https://orcid.org/0009-0008-4754-7130
Universidad metropolitana de Barranquilla
Colombia
Luisa Fernanda Remolina Yáñez
Medluisafer@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-1155-9677
Medica General
Universidad de Boyaca
Colombia
Maria Catalina Vargas Quintero
mcatavargas@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-8511-5999
Medica General
Universidad de Santander UDES
Colombia
Anggie Marcela Rueda Riaño
anggiemar06@gmail.com
https://orcid.org/0009-0004-0578-3283
Medica General
Universidad Pedagógica y Tecnológica de
Colombia
Juan Nicolás Ortiz Beltrán
jortiz373@unab.edu.co
https://orcid.org/0000-0002-01216175
Medico General
Universidad autónoma de Bucaramanga
Colombia
Daniel Esteban Vega López
dvega796@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0007-8568-6150
Medico General
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Colombia
Michel Jousep Chedraui Ardila
mche98@gmail.com
https://orcid.org/0009-0007-3636-2061
Medico General
Universidad Industrial de Santander
Colombia
Antonia Isabella Manrique Acosta
amanriquez209@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0004-3558-9932
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Colombia
1 Autor principal
Correspondencia: Nata-leon@hotmail.com
pág. 2116
RESUMEN
Antecedentes. Las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT) concentran la mayor carga global
de mortalidad prematura y discapacidad ajustada por años de vida (AVAD). Pese a su heterogeneidad
clínica, comparten un sustrato fisiopatológico recurrente: la disfunción endotelial (DE), entendida como
la pérdida del fenotipo vasodilatador, antiinflamatorio, antitrombótico y antiproliferativo del endotelio.
Objetivo. Sintetizar críticamente la evidencia que sustenta a la DE como eje patogénico común a las
principales ECNT —hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), enfermedad
cardiovascular aterosclerótica (ECVA), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
(ICFEp), enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
enfermedades reumáticas inmunomediadas (ERIM), obesidad/síndrome metabólico y secuelas post-
agudas de COVID-19 (PASC)— y derivar implicaciones operativas para la atención primaria con
énfasis en el contexto latinoamericano. Métodos. Revisión narrativa estructurada con búsqueda no
sistemática en PubMed/MEDLINE, Scopus, EMBASE, Cochrane y LILACS (enero 2010–enero 2026;
última actualización 30 de abril de 2026). Se priorizaron metaanálisis, ensayos clínicos pivotales, guías
de práctica clínica vigentes (EULAR 2022, ESC 2024, ADA 2026, KDIGO 2024) y evidencia
mecanística posterior a 2020. Resultados. La DE puede conceptualizarse como un cuarteto mecanístico
unificado: (i) reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) por desacoplamiento de eNOS y
aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS); (ii) inflamación vascular crónica de bajo grado
mediada por NF-κB, inflamasoma NLRP3 e interferón tipo I; (iii) deterioro del glicocálix y pérdida de
la integridad de la barrera endotelial; y (iv) senescencia endotelial con fenotipo secretor asociado a
senescencia (SASP) y transición endotelio-mesenquimal (EndMT). Tres moduladores emergentes —el
eje microbiota-intestino-endotelio, la regulación epigenética (miRNAs, lncRNAs) y la cronobiología
endotelial— actúan como integradores upstream. Estos mecanismos son detectables antes de la
enfermedad clínicamente manifiesta y constituyen dianas explotadas por estatinas, inhibidores del
SRAA, iSGLT2, agonistas del receptor GLP-1, sacubitril/valsartán, finerenona, colchicina e inhibidores
de PCSK9, con evidencia traslacional creciente en 2023–2026. Conclusiones. La DE constituye un
punto de convergencia mecanística que justifica una aproximación clínica integradora desde la atención
primaria. Su consideración explícita en la estratificación de riesgo, la selección farmacoterapéutica y la
educación al paciente con multimorbilidad cardiometabólica abre oportunidades para una medicina
preventiva basada en mecanismos compartidos, particularmente relevante en escenarios
latinoamericanos con transición epidemiológica acelerada y recursos diagnósticos limitados.
Palabras clave: endotelio vascular, enfermedades no transmisibles, aterosclerosis, óxido nítrico,
inflamación
RESUMEN
Antecedentes. Las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT) concentran la mayor carga global
de mortalidad prematura y discapacidad ajustada por años de vida (AVAD). Pese a su heterogeneidad
clínica, comparten un sustrato fisiopatológico recurrente: la disfunción endotelial (DE), entendida como
la pérdida del fenotipo vasodilatador, antiinflamatorio, antitrombótico y antiproliferativo del endotelio.
Objetivo. Sintetizar críticamente la evidencia que sustenta a la DE como eje patogénico común a las
principales ECNT —hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), enfermedad
cardiovascular aterosclerótica (ECVA), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
(ICFEp), enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
enfermedades reumáticas inmunomediadas (ERIM), obesidad/síndrome metabólico y secuelas post-
agudas de COVID-19 (PASC)— y derivar implicaciones operativas para la atención primaria con
énfasis en el contexto latinoamericano. Métodos. Revisión narrativa estructurada con búsqueda no
sistemática en PubMed/MEDLINE, Scopus, EMBASE, Cochrane y LILACS (enero 2010–enero 2026;
última actualización 30 de abril de 2026). Se priorizaron metaanálisis, ensayos clínicos pivotales, guías
de práctica clínica vigentes (EULAR 2022, ESC 2024, ADA 2026, KDIGO 2024) y evidencia
mecanística posterior a 2020. Resultados. La DE puede conceptualizarse como un cuarteto mecanístico
unificado: (i) reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) por desacoplamiento de eNOS y
aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS); (ii) inflamación vascular crónica de bajo grado
mediada por NF-κB, inflamasoma NLRP3 e interferón tipo I; (iii) deterioro del glicocálix y pérdida de
la integridad de la barrera endotelial; y (iv) senescencia endotelial con fenotipo secretor asociado a
senescencia (SASP) y transición endotelio-mesenquimal (EndMT). Tres moduladores emergentes —el
eje microbiota-intestino-endotelio, la regulación epigenética (miRNAs, lncRNAs) y la cronobiología
endotelial— actúan como integradores upstream. Estos mecanismos son detectables antes de la
enfermedad clínicamente manifiesta y constituyen dianas explotadas por estatinas, inhibidores del
SRAA, iSGLT2, agonistas del receptor GLP-1, sacubitril/valsartán, finerenona, colchicina e inhibidores
de PCSK9, con evidencia traslacional creciente en 2023–2026. Conclusiones. La DE constituye un
punto de convergencia mecanística que justifica una aproximación clínica integradora desde la atención
primaria. Su consideración explícita en la estratificación de riesgo, la selección farmacoterapéutica y la
educación al paciente con multimorbilidad cardiometabólica abre oportunidades para una medicina
preventiva basada en mecanismos compartidos, particularmente relevante en escenarios
latinoamericanos con transición epidemiológica acelerada y recursos diagnósticos limitados.
Palabras clave: endotelio vascular, enfermedades no transmisibles, aterosclerosis, óxido nítrico,
inflamación
pág. 2117
Endothelial Dysfunction as a Common Pathophysiological Axis in Chronic
Non-Communicable Diseases: A Narrative Review From a Primary Care
Perspective
ABSTRACT
Background. Non-communicable diseases (NCDs) account for the largest share of premature mortality
and disability-adjusted life-years (DALYs) worldwide. Despite their phenotypic heterogeneity, they
converge upon a recurrent pathophysiological substrate: endothelial dysfunction (ED), defined as the
loss of the vasodilatory, anti-inflammatory, antithrombotic and antiproliferative endothelial phenotype.
Objective. To critically synthesize the evidence supporting ED as a shared mechanistic axis across
major NCDs and to derive operational implications for primary care, with emphasis on Latin American
settings. Methods. Structured narrative review with non-systematic searches in PubMed/MEDLINE,
Scopus, EMBASE, Cochrane and LILACS (January 2010–January 2026), prioritizing meta-analyses,
pivotal clinical trials, current clinical practice guidelines and post-2020 mechanistic evidence. Results.
ED may be conceptualized as a unified mechanistic quartet: (i) reduced nitric oxide bioavailability
driven by eNOS uncoupling and increased reactive oxygen species; (ii) chronic low-grade vascular
inflammation mediated by NF-κB, NLRP3 inflammasome and type I interferon; (iii) glycocalyx and
endothelial barrier disruption; and (iv) endothelial senescence with senescence-associated secretory
phenotype (SASP) and endothelial-to-mesenchymal transition. Three emerging upstream modulators
—the gut-microbiota-endothelium axis, epigenetic regulation, and endothelial chronobiology— operate
as integrators. These mechanisms articulate the cardiometabolic continuum and constitute therapeutic
targets exploited by statins, RAAS inhibitors, SGLT2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists,
sacubitril/valsartan, finerenone, colchicine and PCSK9 inhibitors. Conclusions. ED represents a
mechanistic convergence point that justifies an integrative clinical approach from primary care,
particularly relevant in Latin American settings characterized by early multimorbidity and limited
diagnostic resources.
Keywords: endothelium, vascular, noncommunicable diseases, atherosclerosis, nitric oxide,
inflammation
Artículo recibido 25 marzo 2026
Aceptado para publicación: 25 abril 2026
Endothelial Dysfunction as a Common Pathophysiological Axis in Chronic
Non-Communicable Diseases: A Narrative Review From a Primary Care
Perspective
ABSTRACT
Background. Non-communicable diseases (NCDs) account for the largest share of premature mortality
and disability-adjusted life-years (DALYs) worldwide. Despite their phenotypic heterogeneity, they
converge upon a recurrent pathophysiological substrate: endothelial dysfunction (ED), defined as the
loss of the vasodilatory, anti-inflammatory, antithrombotic and antiproliferative endothelial phenotype.
Objective. To critically synthesize the evidence supporting ED as a shared mechanistic axis across
major NCDs and to derive operational implications for primary care, with emphasis on Latin American
settings. Methods. Structured narrative review with non-systematic searches in PubMed/MEDLINE,
Scopus, EMBASE, Cochrane and LILACS (January 2010–January 2026), prioritizing meta-analyses,
pivotal clinical trials, current clinical practice guidelines and post-2020 mechanistic evidence. Results.
ED may be conceptualized as a unified mechanistic quartet: (i) reduced nitric oxide bioavailability
driven by eNOS uncoupling and increased reactive oxygen species; (ii) chronic low-grade vascular
inflammation mediated by NF-κB, NLRP3 inflammasome and type I interferon; (iii) glycocalyx and
endothelial barrier disruption; and (iv) endothelial senescence with senescence-associated secretory
phenotype (SASP) and endothelial-to-mesenchymal transition. Three emerging upstream modulators
—the gut-microbiota-endothelium axis, epigenetic regulation, and endothelial chronobiology— operate
as integrators. These mechanisms articulate the cardiometabolic continuum and constitute therapeutic
targets exploited by statins, RAAS inhibitors, SGLT2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists,
sacubitril/valsartan, finerenone, colchicine and PCSK9 inhibitors. Conclusions. ED represents a
mechanistic convergence point that justifies an integrative clinical approach from primary care,
particularly relevant in Latin American settings characterized by early multimorbidity and limited
diagnostic resources.
Keywords: endothelium, vascular, noncommunicable diseases, atherosclerosis, nitric oxide,
inflammation
Artículo recibido 25 marzo 2026
Aceptado para publicación: 25 abril 2026
pág. 2118
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades crónicas no transmisibles representaron, según las estimaciones de la Organización
Mundial de la Salud, aproximadamente 43 millones de muertes en 2024 —cerca del 75 % de la
mortalidad global— con un patrón concentrado en países de ingresos bajos y medios, donde se producen
tres de cada cuatro muertes por ECNT y dos tercios de las muertes prematuras (definidas como aquellas
ocurridas entre los 30 y 69 años).¹ El Estudio de Carga Global de Enfermedad 2021 reportó que las
enfermedades cardiovasculares, las neoplasias malignas, la diabetes mellitus, las enfermedades
respiratorias crónicas y la enfermedad renal crónica concentran más del 80 % de los AVAD atribuibles
a ECNT.² Para América Latina, la convergencia de transición demográfica, urbanización rápida,
inseguridad alimentaria, sedentarismo y exposiciones ambientales ha producido una «doble carga»:
persistencia de enfermedades transmisibles junto con incremento sostenido de la multimorbilidad
cardiometabólica de aparición temprana.³
El abordaje clínico tradicional, organizado en compartimentos diagnósticos discretos —cardiología,
endocrinología, neumología, reumatología, nefrología—, ha resultado eficaz para sistematizar la
práctica clínica y generar evidencia específica de cada disciplina; pero ha producido, simultáneamente,
una fragmentación conceptual que oscurece denominadores patogénicos comunes. Esta fragmentación
es particularmente costosa para la atención primaria, donde el paciente con cinco diagnósticos
coexistentes recibe cinco protocolos paralelos en lugar de una intervención coherente sobre el
mecanismo compartido.⁴ La disfunción endotelial constituye, posiblemente, el ejemplo paradigmático
de esta convergencia mecanística.
El endotelio vascular dejó de concebirse hace décadas como una mera capa inerte de revestimiento.
Tras los trabajos seminales de Furchgott y Zawadzki en 1980 sobre el «factor relajante derivado del
endotelio» —posteriormente identificado como óxido nítrico—,⁵ el endotelio ha sido redefinido como
el órgano paracrino y endocrino más extenso del organismo: aproximadamente 1–6 × 10¹³ células, una
masa total cercana a un kilogramo y una superficie luminal estimada entre 4 000 y 7 000 m².⁶ Su
disfunción, lejos de constituir un epifenómeno tardío, antecede en años o décadas a la enfermedad
cardiovascular clínica y participa activamente en la patogénesis de afecciones aparentemente no
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades crónicas no transmisibles representaron, según las estimaciones de la Organización
Mundial de la Salud, aproximadamente 43 millones de muertes en 2024 —cerca del 75 % de la
mortalidad global— con un patrón concentrado en países de ingresos bajos y medios, donde se producen
tres de cada cuatro muertes por ECNT y dos tercios de las muertes prematuras (definidas como aquellas
ocurridas entre los 30 y 69 años).¹ El Estudio de Carga Global de Enfermedad 2021 reportó que las
enfermedades cardiovasculares, las neoplasias malignas, la diabetes mellitus, las enfermedades
respiratorias crónicas y la enfermedad renal crónica concentran más del 80 % de los AVAD atribuibles
a ECNT.² Para América Latina, la convergencia de transición demográfica, urbanización rápida,
inseguridad alimentaria, sedentarismo y exposiciones ambientales ha producido una «doble carga»:
persistencia de enfermedades transmisibles junto con incremento sostenido de la multimorbilidad
cardiometabólica de aparición temprana.³
El abordaje clínico tradicional, organizado en compartimentos diagnósticos discretos —cardiología,
endocrinología, neumología, reumatología, nefrología—, ha resultado eficaz para sistematizar la
práctica clínica y generar evidencia específica de cada disciplina; pero ha producido, simultáneamente,
una fragmentación conceptual que oscurece denominadores patogénicos comunes. Esta fragmentación
es particularmente costosa para la atención primaria, donde el paciente con cinco diagnósticos
coexistentes recibe cinco protocolos paralelos en lugar de una intervención coherente sobre el
mecanismo compartido.⁴ La disfunción endotelial constituye, posiblemente, el ejemplo paradigmático
de esta convergencia mecanística.
El endotelio vascular dejó de concebirse hace décadas como una mera capa inerte de revestimiento.
Tras los trabajos seminales de Furchgott y Zawadzki en 1980 sobre el «factor relajante derivado del
endotelio» —posteriormente identificado como óxido nítrico—,⁵ el endotelio ha sido redefinido como
el órgano paracrino y endocrino más extenso del organismo: aproximadamente 1–6 × 10¹³ células, una
masa total cercana a un kilogramo y una superficie luminal estimada entre 4 000 y 7 000 m².⁶ Su
disfunción, lejos de constituir un epifenómeno tardío, antecede en años o décadas a la enfermedad
cardiovascular clínica y participa activamente en la patogénesis de afecciones aparentemente no
pág. 2119
vasculares, desde la nefropatía diabética hasta la fibrosis pulmonar idiopática y el deterioro cognitivo
vascular.⁷
La hipótesis central de esta revisión —y, simultáneamente, su contribución argumentativa— es que la
disfunción endotelial opera como un eje fisiopatológico común convergente y traslacionalmente
accionable, no como un epifenómeno paralelo o un denominador semántico vacío. Esta perspectiva
tiene tres implicaciones operativas: (i) justifica la búsqueda de biomarcadores transdiagnósticos y la
integración de paneles multiómicos; (ii) sustenta la priorización de fármacos con efecto pleiotrópico
endotelial documentado en pacientes con multimorbilidad; y (iii) refuerza la centralidad de la atención
primaria como escenario de intervención temprana sobre un sustrato compartido, antes de la divergencia
fenotípica en órganos diana.
El presente trabajo persigue cuatro objetivos: (i) sistematizar los mecanismos celulares y moleculares
de la disfunción endotelial mediante un cuarteto mecanístico unificado, integrando reguladores
emergentes (microbiota, epigenética, cronobiología); (ii) examinar críticamente el papel de la DE en
cada una de las principales ECNT, con énfasis en hallazgos posteriores a 2020 e incluyendo el modelo
del PASC; (iii) explorar el papel emergente de la salud digital y la inteligencia artificial en la
caracterización endotelial; y (iv) derivar recomendaciones operativas, incluyendo un algoritmo, para la
práctica de atención primaria en contextos latinoamericanos.
Fisiología del endotelio vascular: un órgano endocrino distribuido
Funciones homeostáticas
El endotelio sano mantiene un fenotipo quiescente caracterizado por cinco funciones simultáneas,
frecuentemente sintetizadas en el acrónimo anglosajón anti: antiinflamatorio, antitrombótico,
antiproliferativo, antioxidante y antiadhesivo.⁸ Estas funciones se sustentan en una red molecular
finamente regulada:
▪ Tono vasomotor: equilibrio entre mediadores vasodilatadores (NO, prostaciclina [PGI₂], factor
hiperpolarizante derivado del endotelio [EDHF], sulfuro de hidrógeno [H₂S]) y vasoconstrictores
(endotelina-1 [ET-1], tromboxano A₂, angiotensina II generada localmente).
vasculares, desde la nefropatía diabética hasta la fibrosis pulmonar idiopática y el deterioro cognitivo
vascular.⁷
La hipótesis central de esta revisión —y, simultáneamente, su contribución argumentativa— es que la
disfunción endotelial opera como un eje fisiopatológico común convergente y traslacionalmente
accionable, no como un epifenómeno paralelo o un denominador semántico vacío. Esta perspectiva
tiene tres implicaciones operativas: (i) justifica la búsqueda de biomarcadores transdiagnósticos y la
integración de paneles multiómicos; (ii) sustenta la priorización de fármacos con efecto pleiotrópico
endotelial documentado en pacientes con multimorbilidad; y (iii) refuerza la centralidad de la atención
primaria como escenario de intervención temprana sobre un sustrato compartido, antes de la divergencia
fenotípica en órganos diana.
El presente trabajo persigue cuatro objetivos: (i) sistematizar los mecanismos celulares y moleculares
de la disfunción endotelial mediante un cuarteto mecanístico unificado, integrando reguladores
emergentes (microbiota, epigenética, cronobiología); (ii) examinar críticamente el papel de la DE en
cada una de las principales ECNT, con énfasis en hallazgos posteriores a 2020 e incluyendo el modelo
del PASC; (iii) explorar el papel emergente de la salud digital y la inteligencia artificial en la
caracterización endotelial; y (iv) derivar recomendaciones operativas, incluyendo un algoritmo, para la
práctica de atención primaria en contextos latinoamericanos.
Fisiología del endotelio vascular: un órgano endocrino distribuido
Funciones homeostáticas
El endotelio sano mantiene un fenotipo quiescente caracterizado por cinco funciones simultáneas,
frecuentemente sintetizadas en el acrónimo anglosajón anti: antiinflamatorio, antitrombótico,
antiproliferativo, antioxidante y antiadhesivo.⁸ Estas funciones se sustentan en una red molecular
finamente regulada:
▪ Tono vasomotor: equilibrio entre mediadores vasodilatadores (NO, prostaciclina [PGI₂], factor
hiperpolarizante derivado del endotelio [EDHF], sulfuro de hidrógeno [H₂S]) y vasoconstrictores
(endotelina-1 [ET-1], tromboxano A₂, angiotensina II generada localmente).
pág. 2120
▪ Hemostasia: producción de trombomodulina, inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), heparán
sulfato y activador tisular del plasminógeno (t-PA), contrapuestos al factor von Willebrand (vWF)
y al inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
▪ Permeabilidad selectiva: regulada por uniones intercelulares (VE-cadherina, claudinas, ocludinas)
y por el glicocálix.
▪ Modulación inmunológica: control de la diapédesis leucocitaria mediante moléculas de adhesión
(E-selectina, P-selectina, ICAM-1, VCAM-1), cuya expresión basal es baja en el endotelio sano y
se induce rápidamente ante estímulos proinflamatorios.
▪ Angiogénesis y reparación: orquestada por VEGF, angiopoyetinas (Ang1/Ang2, balance Tie2-
dependiente) y células progenitoras endoteliales (EPC), cuyo número y función circulantes
constituyen un biomarcador de capacidad reparativa vascular.⁹
Heterogeneidad endotelial
Un concepto frecuentemente subestimado en la práctica clínica es la heterogeneidad fenotípica regional
del endotelio. Estudios de transcriptómica unicelular (single-cell RNA-seq) publicados a partir de 2020
han confirmado que los endotelios arterial, venoso, capilar continuo, fenestrado, sinusoidal y linfático
expresan transcriptomas y epigenomas distintos, condicionados por el flujo (estrés de cizallamiento), la
presión, la tensión de oxígeno y el microambiente tisular.¹⁰ Esta heterogeneidad tiene consecuencias
clínicas concretas: la susceptibilidad diferencial a la aterosclerosis en zonas de flujo perturbado
(bifurcaciones, curvaturas, ostia coronarios), la vulnerabilidad selectiva del endotelio glomerular en la
nefropatía diabética y la implicación específica del endotelio coronario microvascular en la ICFEp
ilustran que la «disfunción endotelial» debe interpretarse como un constructo regional, no monolítico.
Este matiz tiene relevancia inmediata: la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial, la prueba
clínica más utilizada, no necesariamente refleja la disfunción endotelial coronaria o microcirculatoria,
lo que limita su sensibilidad para detectar enfermedad órgano-específica temprana.
El glicocálix endotelial
El glicocálix es una capa de 0,5–3 μm de glicosaminoglicanos (heparán sulfato, condroitín sulfato, ácido
hialurónico) y proteoglicanos (sindecanos, glipicanos) que recubre la cara luminal del endotelio.¹¹
Funcionalmente actúa como mecanotransductor del estrés de cizallamiento (activando eNOS), barrera
▪ Hemostasia: producción de trombomodulina, inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), heparán
sulfato y activador tisular del plasminógeno (t-PA), contrapuestos al factor von Willebrand (vWF)
y al inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
▪ Permeabilidad selectiva: regulada por uniones intercelulares (VE-cadherina, claudinas, ocludinas)
y por el glicocálix.
▪ Modulación inmunológica: control de la diapédesis leucocitaria mediante moléculas de adhesión
(E-selectina, P-selectina, ICAM-1, VCAM-1), cuya expresión basal es baja en el endotelio sano y
se induce rápidamente ante estímulos proinflamatorios.
▪ Angiogénesis y reparación: orquestada por VEGF, angiopoyetinas (Ang1/Ang2, balance Tie2-
dependiente) y células progenitoras endoteliales (EPC), cuyo número y función circulantes
constituyen un biomarcador de capacidad reparativa vascular.⁹
Heterogeneidad endotelial
Un concepto frecuentemente subestimado en la práctica clínica es la heterogeneidad fenotípica regional
del endotelio. Estudios de transcriptómica unicelular (single-cell RNA-seq) publicados a partir de 2020
han confirmado que los endotelios arterial, venoso, capilar continuo, fenestrado, sinusoidal y linfático
expresan transcriptomas y epigenomas distintos, condicionados por el flujo (estrés de cizallamiento), la
presión, la tensión de oxígeno y el microambiente tisular.¹⁰ Esta heterogeneidad tiene consecuencias
clínicas concretas: la susceptibilidad diferencial a la aterosclerosis en zonas de flujo perturbado
(bifurcaciones, curvaturas, ostia coronarios), la vulnerabilidad selectiva del endotelio glomerular en la
nefropatía diabética y la implicación específica del endotelio coronario microvascular en la ICFEp
ilustran que la «disfunción endotelial» debe interpretarse como un constructo regional, no monolítico.
Este matiz tiene relevancia inmediata: la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial, la prueba
clínica más utilizada, no necesariamente refleja la disfunción endotelial coronaria o microcirculatoria,
lo que limita su sensibilidad para detectar enfermedad órgano-específica temprana.
El glicocálix endotelial
El glicocálix es una capa de 0,5–3 μm de glicosaminoglicanos (heparán sulfato, condroitín sulfato, ácido
hialurónico) y proteoglicanos (sindecanos, glipicanos) que recubre la cara luminal del endotelio.¹¹
Funcionalmente actúa como mecanotransductor del estrés de cizallamiento (activando eNOS), barrera
pág. 2121
selectiva, reservorio de antitrombina III y modulador de la adhesión leucocitaria. Su deterioro —
documentado en sepsis, hiperglucemia aguda, isquemia/reperfusión, COVID-19 grave y ECNT
establecidas— precede al daño endotelial estructural y se ha postulado como uno de los eslabones más
tempranos de la enfermedad vascular.¹² La cuantificación de sindecano-1 y heparán sulfato circulantes
está emergiendo como biomarcador traslacional, aunque su estandarización clínica permanece
pendiente.
Punto clave 1. El endotelio no es una población uniforme: su disfunción es regional y
multidimensional. La FMD braquial es una ventana parcial, no un equivalente del estado endotelial
coronario, microcirculatorio o glomerular.
El cuarteto mecanístico unificado de la disfunción endotelial
Definición operativa
La disfunción endotelial puede definirse, en términos operativos, como el desplazamiento del balance
funcional endotelial hacia un fenotipo vasoconstrictor, protrombótico, proinflamatorio, prooxidativo y
proproliferativo, caracterizado clínicamente por una respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio
reducida ante estímulos farmacológicos (acetilcolina) o fisiológicos (hiperemia reactiva).¹³ Esta
definición pragmática oculta la complejidad mecanística subyacente, que proponemos articular en torno
a cuatro procesos centrales interconectados —el cuarteto mecanístico— sobre los cuales actúan tres
moduladores upstream emergentes (Figura 1).
Primer pilar — Reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico
El NO endotelial es sintetizado por la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS, NOS3) a partir de L-
arginina, oxígeno molecular y cofactores, particularmente la tetrahidrobiopterina (BH₄). En condiciones
de estrés oxidativo, BH₄ es oxidada a dihidrobiopterina (BH₂), y la eNOS se «desacopla»: en lugar de
producir NO, genera anión superóxido (O₂⁻), agravando el estrés oxidativo y reduciendo aún más BH₄
en un círculo vicioso autosostenible.¹⁴ Adicionalmente, la dimetilarginina asimétrica (ADMA),
inhibidor endógeno competitivo de eNOS, se acumula en la insuficiencia renal, la hipertensión y la
insulinorresistencia; un metaanálisis de 22 estudios prospectivos confirmó su asociación independiente
con eventos cardiovasculares mayores (HR 1,30; IC 95 % 1,17–1,44 por 1 DE de incremento).¹⁵ La
consecuencia funcional es una caída en la concentración tisular de cGMP —segundo mensajero del
selectiva, reservorio de antitrombina III y modulador de la adhesión leucocitaria. Su deterioro —
documentado en sepsis, hiperglucemia aguda, isquemia/reperfusión, COVID-19 grave y ECNT
establecidas— precede al daño endotelial estructural y se ha postulado como uno de los eslabones más
tempranos de la enfermedad vascular.¹² La cuantificación de sindecano-1 y heparán sulfato circulantes
está emergiendo como biomarcador traslacional, aunque su estandarización clínica permanece
pendiente.
Punto clave 1. El endotelio no es una población uniforme: su disfunción es regional y
multidimensional. La FMD braquial es una ventana parcial, no un equivalente del estado endotelial
coronario, microcirculatorio o glomerular.
El cuarteto mecanístico unificado de la disfunción endotelial
Definición operativa
La disfunción endotelial puede definirse, en términos operativos, como el desplazamiento del balance
funcional endotelial hacia un fenotipo vasoconstrictor, protrombótico, proinflamatorio, prooxidativo y
proproliferativo, caracterizado clínicamente por una respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio
reducida ante estímulos farmacológicos (acetilcolina) o fisiológicos (hiperemia reactiva).¹³ Esta
definición pragmática oculta la complejidad mecanística subyacente, que proponemos articular en torno
a cuatro procesos centrales interconectados —el cuarteto mecanístico— sobre los cuales actúan tres
moduladores upstream emergentes (Figura 1).
Primer pilar — Reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico
El NO endotelial es sintetizado por la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS, NOS3) a partir de L-
arginina, oxígeno molecular y cofactores, particularmente la tetrahidrobiopterina (BH₄). En condiciones
de estrés oxidativo, BH₄ es oxidada a dihidrobiopterina (BH₂), y la eNOS se «desacopla»: en lugar de
producir NO, genera anión superóxido (O₂⁻), agravando el estrés oxidativo y reduciendo aún más BH₄
en un círculo vicioso autosostenible.¹⁴ Adicionalmente, la dimetilarginina asimétrica (ADMA),
inhibidor endógeno competitivo de eNOS, se acumula en la insuficiencia renal, la hipertensión y la
insulinorresistencia; un metaanálisis de 22 estudios prospectivos confirmó su asociación independiente
con eventos cardiovasculares mayores (HR 1,30; IC 95 % 1,17–1,44 por 1 DE de incremento).¹⁵ La
consecuencia funcional es una caída en la concentración tisular de cGMP —segundo mensajero del
pág. 2122
NO—, con disfunción contráctil, mayor agregabilidad plaquetaria y proliferación de células musculares
lisas vasculares (CMLV).
Las principales fuentes endoteliales de ROS son las NADPH oxidasas (NOX1, NOX2, NOX4, NOX5),
la cadena respiratoria mitocondrial disfuncional, la xantina oxidasa y la propia eNOS desacoplada.¹⁶ El
exceso de O₂⁻ reacciona con NO a velocidad casi difusional para formar peroxinitrito (ONOO⁻), un
oxidante potente que nitra residuos de tirosina (3-nitrotirosina, biomarcador) y oxida BH₄. Este eje
ROS–NO constituye el núcleo bioquímico de la mayor parte de las teorías mecanísticas actuales sobre
DE y la diana implícita de múltiples intervenciones farmacológicas.
Segundo pilar — Inflamación vascular crónica de bajo grado
La activación endotelial es inducida por DAMPs (HMGB1, S100, ATP extracelular, mitocondrial
DNA), PAMPs (LPS de translocación bacteriana intestinal en obesidad), citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-
6, IL-17) y factores hemodinámicos (flujo perturbado, estiramiento cíclico). La señalización converge
en NF-κB, que induce la transcripción de moléculas de adhesión, quimioquinas (CCL2/MCP-1,
CXCL8) y citocinas, perpetuando la inflamación local y reclutando leucocitos.¹⁷
El inflamasoma NLRP3, ensamblaje multiproteico que activa caspasa-1 y procesa pro-IL-1β a IL-1β
madura, se ha identificado como nodo crítico en la DE asociada a aterosclerosis, DM2, gota e ICFEp.
Su relevancia traslacional fue confirmada por el ensayo CANTOS (canakinumab, anti-IL-1β), que
demostró reducción de eventos cardiovasculares mayores independiente de cambios lipídicos,¹⁸ y
posteriormente por COLCOT y LoDoCo2 (colchicina dosis bajas).¹⁹,²⁰ La aprobación regulatoria de la
colchicina 0,5 mg/día por la FDA (2023) y por la EMA (2024) para prevención cardiovascular
secundaria representa la primera traslación clínica masiva de la inflamación residual NLRP3-
dependiente como diana terapéutica.
La señalización por interferón tipo I (IFN-α/β) ha ganado protagonismo creciente: además de su rol
clásico en LES, contribuye a la DE en aterosclerosis acelerada, infección por SARS-CoV-2 y
enfermedades autoinmunes sistémicas.²¹ Esta convergencia molecular justifica la exploración de
bloqueadores del receptor IFNAR (anifrolumab) más allá del LES.
NO—, con disfunción contráctil, mayor agregabilidad plaquetaria y proliferación de células musculares
lisas vasculares (CMLV).
Las principales fuentes endoteliales de ROS son las NADPH oxidasas (NOX1, NOX2, NOX4, NOX5),
la cadena respiratoria mitocondrial disfuncional, la xantina oxidasa y la propia eNOS desacoplada.¹⁶ El
exceso de O₂⁻ reacciona con NO a velocidad casi difusional para formar peroxinitrito (ONOO⁻), un
oxidante potente que nitra residuos de tirosina (3-nitrotirosina, biomarcador) y oxida BH₄. Este eje
ROS–NO constituye el núcleo bioquímico de la mayor parte de las teorías mecanísticas actuales sobre
DE y la diana implícita de múltiples intervenciones farmacológicas.
Segundo pilar — Inflamación vascular crónica de bajo grado
La activación endotelial es inducida por DAMPs (HMGB1, S100, ATP extracelular, mitocondrial
DNA), PAMPs (LPS de translocación bacteriana intestinal en obesidad), citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-
6, IL-17) y factores hemodinámicos (flujo perturbado, estiramiento cíclico). La señalización converge
en NF-κB, que induce la transcripción de moléculas de adhesión, quimioquinas (CCL2/MCP-1,
CXCL8) y citocinas, perpetuando la inflamación local y reclutando leucocitos.¹⁷
El inflamasoma NLRP3, ensamblaje multiproteico que activa caspasa-1 y procesa pro-IL-1β a IL-1β
madura, se ha identificado como nodo crítico en la DE asociada a aterosclerosis, DM2, gota e ICFEp.
Su relevancia traslacional fue confirmada por el ensayo CANTOS (canakinumab, anti-IL-1β), que
demostró reducción de eventos cardiovasculares mayores independiente de cambios lipídicos,¹⁸ y
posteriormente por COLCOT y LoDoCo2 (colchicina dosis bajas).¹⁹,²⁰ La aprobación regulatoria de la
colchicina 0,5 mg/día por la FDA (2023) y por la EMA (2024) para prevención cardiovascular
secundaria representa la primera traslación clínica masiva de la inflamación residual NLRP3-
dependiente como diana terapéutica.
La señalización por interferón tipo I (IFN-α/β) ha ganado protagonismo creciente: además de su rol
clásico en LES, contribuye a la DE en aterosclerosis acelerada, infección por SARS-CoV-2 y
enfermedades autoinmunes sistémicas.²¹ Esta convergencia molecular justifica la exploración de
bloqueadores del receptor IFNAR (anifrolumab) más allá del LES.
pág. 2123
Tercer pilar — Daño del glicocálix y disrupción de la barrera endotelial
El deterioro del glicocálix —mediado por heparanasas, hialuronidasas, metaloproteinasas y especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno— ocurre en una secuencia temporalmente temprana en ECNT.²² La
hiperglucemia, los productos finales de glicación avanzada (AGEs), las LDL oxidadas, el TNF-α y el
péptido natriurético atrial (en hipervolemia) son inductores establecidos. La pérdida del glicocálix
glomerular se ha vinculado mecanísticamente con la aparición de microalbuminuria, lo que reposiciona
este biomarcador clásico como un integrador funcional de DE sistémica, no meramente como marcador
de daño renal aislado.²³ Su importancia se extiende al «edema endotelial» descrito en formas graves de
COVID-19, donde la disrupción del glicocálix pulmonar contribuye al daño alveolar difuso.
Cuarto pilar — Senescencia endotelial, SASP y EndMT
La senescencia endotelial replicativa (acortamiento telomérico) y prematura (estrés oxidativo,
oncogénica, inducida por terapia) genera células metabólicamente activas pero arrestadas en G1, con
expresión de p16^INK4a, p21^CIP1 y β-galactosidasa asociada a senescencia. Estas células secretan el
fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP): IL-6, IL-8, MMPs, factores de crecimiento y
quimioquinas que perpetúan la inflamación local.²⁴ La acumulación de células endoteliales senescentes
se ha documentado en ECVA, ICFEp y nefropatía diabética. Los senolíticos (combinación dasatinib +
quercetina, fisetina, navitoclax) constituyen una vía terapéutica emergente; ensayos fase I/II en fibrosis
pulmonar idiopática y enfermedad renal diabética han mostrado señales preliminares de eficacia
funcional, aunque la evidencia robusta para indicaciones cardiovasculares está pendiente.²⁵
La transición endotelio-mesenquimal (EndMT) es un proceso de transdiferenciación en el cual las
células endoteliales pierden marcadores endoteliales (CD31, VE-cadherina) y adquieren marcadores
mesenquimales (α-SMA, FSP-1, vimentina, N-cadherina). Inducida por TGF-β, hipoxia y estrés
oxidativo, contribuye a la fibrosis cardíaca, renal y pulmonar, conectando mecanísticamente la DE con
la fibrogénesis órgano-específica.²⁶ La EndMT explica, al menos parcialmente, la fibrosis cardíaca
observada en la ICFEp, la fibrosis pulmonar en COVID-19 prolongado y la nefropatía progresiva en
ERC.
Tercer pilar — Daño del glicocálix y disrupción de la barrera endotelial
El deterioro del glicocálix —mediado por heparanasas, hialuronidasas, metaloproteinasas y especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno— ocurre en una secuencia temporalmente temprana en ECNT.²² La
hiperglucemia, los productos finales de glicación avanzada (AGEs), las LDL oxidadas, el TNF-α y el
péptido natriurético atrial (en hipervolemia) son inductores establecidos. La pérdida del glicocálix
glomerular se ha vinculado mecanísticamente con la aparición de microalbuminuria, lo que reposiciona
este biomarcador clásico como un integrador funcional de DE sistémica, no meramente como marcador
de daño renal aislado.²³ Su importancia se extiende al «edema endotelial» descrito en formas graves de
COVID-19, donde la disrupción del glicocálix pulmonar contribuye al daño alveolar difuso.
Cuarto pilar — Senescencia endotelial, SASP y EndMT
La senescencia endotelial replicativa (acortamiento telomérico) y prematura (estrés oxidativo,
oncogénica, inducida por terapia) genera células metabólicamente activas pero arrestadas en G1, con
expresión de p16^INK4a, p21^CIP1 y β-galactosidasa asociada a senescencia. Estas células secretan el
fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP): IL-6, IL-8, MMPs, factores de crecimiento y
quimioquinas que perpetúan la inflamación local.²⁴ La acumulación de células endoteliales senescentes
se ha documentado en ECVA, ICFEp y nefropatía diabética. Los senolíticos (combinación dasatinib +
quercetina, fisetina, navitoclax) constituyen una vía terapéutica emergente; ensayos fase I/II en fibrosis
pulmonar idiopática y enfermedad renal diabética han mostrado señales preliminares de eficacia
funcional, aunque la evidencia robusta para indicaciones cardiovasculares está pendiente.²⁵
La transición endotelio-mesenquimal (EndMT) es un proceso de transdiferenciación en el cual las
células endoteliales pierden marcadores endoteliales (CD31, VE-cadherina) y adquieren marcadores
mesenquimales (α-SMA, FSP-1, vimentina, N-cadherina). Inducida por TGF-β, hipoxia y estrés
oxidativo, contribuye a la fibrosis cardíaca, renal y pulmonar, conectando mecanísticamente la DE con
la fibrogénesis órgano-específica.²⁶ La EndMT explica, al menos parcialmente, la fibrosis cardíaca
observada en la ICFEp, la fibrosis pulmonar en COVID-19 prolongado y la nefropatía progresiva en
ERC.
pág. 2124
Microvesículas endoteliales
Las micropartículas endoteliales (EMPs, definidas como CD31⁺/anexina V⁺ o CD144⁺) y los exosomas
endoteliales son liberados tras activación o apoptosis endotelial. Constituyen biomarcadores
funcionales de daño vascular y, simultáneamente, mediadores activos de inflamación, coagulación y
disfunción endotelial paracrina mediante transferencia de miRNAs cargados.²⁷ Su cuantificación por
citometría de flujo o nano-tracking analysis representa una herramienta prometedora, aunque su
integración clínica está limitada por la heterogeneidad metodológica.
Reguladores upstream emergentes
Eje microbiota-intestino-endotelio
La microbiota intestinal modula el endotelio mediante tres mecanismos principales:²⁸,²⁹
1. Producción de metabolitos bioactivos. El N-óxido de trimetilamina (TMAO), generado
hepáticamente a partir de la trimetilamina microbiana, promueve inflamación endotelial,
agregación plaquetaria y aterosclerosis. Niveles circulantes elevados de TMAO predicen eventos
cardiovasculares mayores en cohortes prospectivas, con HR consolidados de 1,5–1,8.
2. Ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Acetato, propionato y butirato derivados de la fermentación
de fibra dietética fortalecen la barrera intestinal, reducen la translocación de LPS y poseen efectos
antiinflamatorios endoteliales (inducción de Treg, inhibición de HDAC).
3. Translocación de LPS. La disbiosis con incremento de Gram negativos y disrupción de la barrera
intestinal eleva la endotoxemia metabólica, activando TLR4 endotelial e iniciando inflamación
sistémica de bajo grado.
Las intervenciones nutricionales (dieta mediterránea, fibra prebiótica, alimentos fermentados) y los
probióticos específicos (cepas seleccionadas de Lactobacillus, Akkermansia muciniphila) modifican el
perfil de TMAO, AGCC y permeabilidad intestinal, ofreciendo una vía traslacional desde la nutrición
clínica hasta la protección vascular.³⁰
Regulación epigenética del endotelio
La epigenética endotelial integra señales metabólicas, hemodinámicas e inflamatorias en cambios
estables del transcriptoma sin alteración de la secuencia de DNA:³¹
Microvesículas endoteliales
Las micropartículas endoteliales (EMPs, definidas como CD31⁺/anexina V⁺ o CD144⁺) y los exosomas
endoteliales son liberados tras activación o apoptosis endotelial. Constituyen biomarcadores
funcionales de daño vascular y, simultáneamente, mediadores activos de inflamación, coagulación y
disfunción endotelial paracrina mediante transferencia de miRNAs cargados.²⁷ Su cuantificación por
citometría de flujo o nano-tracking analysis representa una herramienta prometedora, aunque su
integración clínica está limitada por la heterogeneidad metodológica.
Reguladores upstream emergentes
Eje microbiota-intestino-endotelio
La microbiota intestinal modula el endotelio mediante tres mecanismos principales:²⁸,²⁹
1. Producción de metabolitos bioactivos. El N-óxido de trimetilamina (TMAO), generado
hepáticamente a partir de la trimetilamina microbiana, promueve inflamación endotelial,
agregación plaquetaria y aterosclerosis. Niveles circulantes elevados de TMAO predicen eventos
cardiovasculares mayores en cohortes prospectivas, con HR consolidados de 1,5–1,8.
2. Ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Acetato, propionato y butirato derivados de la fermentación
de fibra dietética fortalecen la barrera intestinal, reducen la translocación de LPS y poseen efectos
antiinflamatorios endoteliales (inducción de Treg, inhibición de HDAC).
3. Translocación de LPS. La disbiosis con incremento de Gram negativos y disrupción de la barrera
intestinal eleva la endotoxemia metabólica, activando TLR4 endotelial e iniciando inflamación
sistémica de bajo grado.
Las intervenciones nutricionales (dieta mediterránea, fibra prebiótica, alimentos fermentados) y los
probióticos específicos (cepas seleccionadas de Lactobacillus, Akkermansia muciniphila) modifican el
perfil de TMAO, AGCC y permeabilidad intestinal, ofreciendo una vía traslacional desde la nutrición
clínica hasta la protección vascular.³⁰
Regulación epigenética del endotelio
La epigenética endotelial integra señales metabólicas, hemodinámicas e inflamatorias en cambios
estables del transcriptoma sin alteración de la secuencia de DNA:³¹
pág. 2125
▪ Metilación del DNA: hipermetilación de promotores de genes protectores (eNOS, KLF2) en zonas
de flujo perturbado.
▪ Modificaciones de histonas: H3K27me3, H3K4me3 que regulan la expresión de genes
proinflamatorios.
▪ microRNAs (miRNAs): miR-126 (protector, transportado en EPC), miR-155 y miR-21
(proinflamatorios), miR-92a (antiangiogénico). Paneles séricos de miRNAs están siendo evaluados
como biomarcadores tempranos de DE.
▪ lncRNAs y circRNAs: MALAT1, HOTAIR, GATA6-AS modulan el fenotipo endotelial;
constituyen una frontera emergente.
El concepto de «memoria metabólica» o efecto de legado —demostrado en los seguimientos extendidos
de DCCT/EDIC y UKPDS, donde el control glucémico precoz confiere protección cardiovascular
décadas después— se sustenta en buena medida en cambios epigenéticos endoteliales persistentes
inducidos por la hiperglucemia transitoria.³² Esta evidencia subraya la importancia de la intervención
metabólica precoz desde la atención primaria.
Cronobiología endotelial
El endotelio expresa el reloj molecular circadiano (BMAL1, CLOCK, PER, CRY) que regula
rítmicamente la expresión de eNOS, la actividad de NADPH oxidasa, el tono vasomotor y la respuesta
inflamatoria.³³ Esto explica el patrón circadiano de eventos cardiovasculares (pico matutino de IAM,
ACV) y abre la posibilidad de cronoterapia endotelial: la administración nocturna de antihipertensivos
en pacientes seleccionados (ensayo Hygia, con resultados controvertidos por críticas metodológicas) y
la sincronización de estatinas con el pico nocturno de síntesis de colesterol son ejemplos clínicamente
relevantes. La disrupción circadiana por trabajo nocturno, jet lag social o trastornos del sueño se ha
asociado a DE, HTA y eventos cardiovasculares incrementados.
Punto clave 2. Los reguladores upstream (microbiota, epigenética, ritmo circadiano) explican por
qué intervenciones aparentemente «soft» —dieta, sueño, ejercicio, horario de medicación—
ejercen efectos vasculares biológicamente robustos. La medicina del estilo de vida no es un
complemento; es farmacología endotelial.
▪ Metilación del DNA: hipermetilación de promotores de genes protectores (eNOS, KLF2) en zonas
de flujo perturbado.
▪ Modificaciones de histonas: H3K27me3, H3K4me3 que regulan la expresión de genes
proinflamatorios.
▪ microRNAs (miRNAs): miR-126 (protector, transportado en EPC), miR-155 y miR-21
(proinflamatorios), miR-92a (antiangiogénico). Paneles séricos de miRNAs están siendo evaluados
como biomarcadores tempranos de DE.
▪ lncRNAs y circRNAs: MALAT1, HOTAIR, GATA6-AS modulan el fenotipo endotelial;
constituyen una frontera emergente.
El concepto de «memoria metabólica» o efecto de legado —demostrado en los seguimientos extendidos
de DCCT/EDIC y UKPDS, donde el control glucémico precoz confiere protección cardiovascular
décadas después— se sustenta en buena medida en cambios epigenéticos endoteliales persistentes
inducidos por la hiperglucemia transitoria.³² Esta evidencia subraya la importancia de la intervención
metabólica precoz desde la atención primaria.
Cronobiología endotelial
El endotelio expresa el reloj molecular circadiano (BMAL1, CLOCK, PER, CRY) que regula
rítmicamente la expresión de eNOS, la actividad de NADPH oxidasa, el tono vasomotor y la respuesta
inflamatoria.³³ Esto explica el patrón circadiano de eventos cardiovasculares (pico matutino de IAM,
ACV) y abre la posibilidad de cronoterapia endotelial: la administración nocturna de antihipertensivos
en pacientes seleccionados (ensayo Hygia, con resultados controvertidos por críticas metodológicas) y
la sincronización de estatinas con el pico nocturno de síntesis de colesterol son ejemplos clínicamente
relevantes. La disrupción circadiana por trabajo nocturno, jet lag social o trastornos del sueño se ha
asociado a DE, HTA y eventos cardiovasculares incrementados.
Punto clave 2. Los reguladores upstream (microbiota, epigenética, ritmo circadiano) explican por
qué intervenciones aparentemente «soft» —dieta, sueño, ejercicio, horario de medicación—
ejercen efectos vasculares biológicamente robustos. La medicina del estilo de vida no es un
complemento; es farmacología endotelial.
pág. 2126
Disfunción endotelial en las principales ECNT
A continuación se examina sistemáticamente la implicación de la DE en cada entidad mayor. La Tabla
1 sintetiza la activación diferencial del cuarteto mecanístico por cada ECNT.
Hipertensión arterial
La relación entre HTA y DE es bidireccional: la disfunción endotelial precede a la elevación sostenida
de la presión arterial en sujetos con prehipertensión y antecedentes familiares,³⁴ mientras que la
hipertensión establecida amplifica el daño endotelial mediante estrés mecánico, activación del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y generación de ROS por NADPH oxidasa estimulada por
angiotensina II. La angiotensina II, además de su efecto presor, induce expresión de ICAM-1, VCAM-
1 y MCP-1, reduce la actividad de eNOS y promueve la senescencia endotelial.³⁵
Los inhibidores del SRAA (IECA, ARA II), sacubitril/valsartán, y los antagonistas no esteroideos del
receptor mineralocorticoide (finerenona) ejercen efectos endoteliales que exceden la mera reducción
tensional. La guía ESC/ESH 2024 reposiciona la finerenona como opción en HTA con DM2 y
enfermedad renal, integrando explícitamente el componente inflamatorio-fibrótico mineralocorticoide-
mediado.³⁶
Diabetes mellitus tipo 2 e insulinorresistencia
La DM2 representa, posiblemente, el modelo arquetípico de DE multifactorial. La insulina activa
fisiológicamente la vía PI3K/Akt/eNOS, induciendo vasodilatación NO-dependiente. En la
insulinorresistencia, esta vía está selectivamente alterada, mientras que persiste la señalización
mitogénica MAP-quinasa, generando un patrón «vasoconstrictor-proliferativo» característico.³⁷
Adicionalmente, la hiperglucemia activa cinco mecanismos clásicamente sistematizados por
Brownlee:³⁸ (i) flujo aumentado por la vía del poliol; (ii) activación de la proteína quinasa C (PKC);
(iii) flujo aumentado por la vía de las hexosaminas; (iv) formación de productos finales de glicación
avanzada (AGEs) y activación del receptor RAGE; (v) sobreproducción mitocondrial de superóxido.
Estas vías convergen en la disfunción endotelial y en el deterioro del glicocálix glomerular,
mecanísticamente conectado con la albuminuria.
La introducción de los iSGLT2 y los agonistas del receptor GLP-1 ha modificado sustancialmente el
escenario terapéutico. Los ensayos EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58,
Disfunción endotelial en las principales ECNT
A continuación se examina sistemáticamente la implicación de la DE en cada entidad mayor. La Tabla
1 sintetiza la activación diferencial del cuarteto mecanístico por cada ECNT.
Hipertensión arterial
La relación entre HTA y DE es bidireccional: la disfunción endotelial precede a la elevación sostenida
de la presión arterial en sujetos con prehipertensión y antecedentes familiares,³⁴ mientras que la
hipertensión establecida amplifica el daño endotelial mediante estrés mecánico, activación del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y generación de ROS por NADPH oxidasa estimulada por
angiotensina II. La angiotensina II, además de su efecto presor, induce expresión de ICAM-1, VCAM-
1 y MCP-1, reduce la actividad de eNOS y promueve la senescencia endotelial.³⁵
Los inhibidores del SRAA (IECA, ARA II), sacubitril/valsartán, y los antagonistas no esteroideos del
receptor mineralocorticoide (finerenona) ejercen efectos endoteliales que exceden la mera reducción
tensional. La guía ESC/ESH 2024 reposiciona la finerenona como opción en HTA con DM2 y
enfermedad renal, integrando explícitamente el componente inflamatorio-fibrótico mineralocorticoide-
mediado.³⁶
Diabetes mellitus tipo 2 e insulinorresistencia
La DM2 representa, posiblemente, el modelo arquetípico de DE multifactorial. La insulina activa
fisiológicamente la vía PI3K/Akt/eNOS, induciendo vasodilatación NO-dependiente. En la
insulinorresistencia, esta vía está selectivamente alterada, mientras que persiste la señalización
mitogénica MAP-quinasa, generando un patrón «vasoconstrictor-proliferativo» característico.³⁷
Adicionalmente, la hiperglucemia activa cinco mecanismos clásicamente sistematizados por
Brownlee:³⁸ (i) flujo aumentado por la vía del poliol; (ii) activación de la proteína quinasa C (PKC);
(iii) flujo aumentado por la vía de las hexosaminas; (iv) formación de productos finales de glicación
avanzada (AGEs) y activación del receptor RAGE; (v) sobreproducción mitocondrial de superóxido.
Estas vías convergen en la disfunción endotelial y en el deterioro del glicocálix glomerular,
mecanísticamente conectado con la albuminuria.
La introducción de los iSGLT2 y los agonistas del receptor GLP-1 ha modificado sustancialmente el
escenario terapéutico. Los ensayos EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58,
pág. 2127
LEADER, SUSTAIN-6 y SELECT (este último con semaglutida en pacientes sin diabetes pero con
sobrepeso/obesidad y ECVA, publicado en 2023) demostraron beneficios cardiovasculares y renales
que exceden el control glucémico, atribuibles —al menos parcialmente— a efectos directos sobre el
endotelio: reducción del estrés oxidativo, mejora de la biodisponibilidad de NO, restauración del
glicocálix y atenuación de la inflamación vascular.³⁹,⁴⁰ La aprobación de tirzepatida (agonista dual
GIP/GLP-1) y los resultados emergentes de retatrutide (triagonista) consolidan esta clase como
modificadora de enfermedad vascular.
Enfermedad cardiovascular aterosclerótica
La hipótesis de la «respuesta a la lesión» formulada por Russell Ross en 1999 sitúa la disfunción
endotelial como el paso iniciador de la aterogénesis.⁴¹ El endotelio activado expresa moléculas de
adhesión que reclutan monocitos, los cuales se diferencian a macrófagos y captan LDL oxidadas
mediante receptores scavenger (CD36, SR-A), formando células espumosas. La progresión hacia placas
vulnerables involucra adelgazamiento de la cápsula fibrosa, infiltración inflamatoria persistente y,
finalmente, disrupción con trombosis sobreyacente.
La actualización conceptual posterior a 2017 ha consolidado la inflamación residual como diana
terapéutica complementaria al control lipídico. Más allá de canakinumab y colchicina, el ensayo ZEUS
(zilcomab, anti-IL-6) en evaluación, los inhibidores selectivos de NLRP3 y los inhibidores de PCSK9
(alirocumab, evolocumab) con efecto antiinflamatorio documentado configuran un panorama
farmacológico que integra explícitamente el componente endotelial-inflamatorio.⁴² La incorporación de
Lp(a) como factor de riesgo causal independiente, con terapias antisense (pelacarsen) y siRNA
(olpasiran) en fases avanzadas, expande aún más el arsenal mecanístico.
Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
El paradigma propuesto por Paulus y Tschöpe en 2013 reposicionó la ICFEp como una enfermedad
microvascular sistémica más que como una sobrecarga hemodinámica primaria.⁴³ Según este modelo,
las comorbilidades cardiometabólicas (HTA, DM2, obesidad, ERC) inducen inflamación endotelial
coronaria microvascular, con reducción de la biodisponibilidad de NO, descenso de cGMP
cardiomiocitario, hipofosforilación de titina y aumento de la rigidez pasiva del cardiomiocito.
LEADER, SUSTAIN-6 y SELECT (este último con semaglutida en pacientes sin diabetes pero con
sobrepeso/obesidad y ECVA, publicado en 2023) demostraron beneficios cardiovasculares y renales
que exceden el control glucémico, atribuibles —al menos parcialmente— a efectos directos sobre el
endotelio: reducción del estrés oxidativo, mejora de la biodisponibilidad de NO, restauración del
glicocálix y atenuación de la inflamación vascular.³⁹,⁴⁰ La aprobación de tirzepatida (agonista dual
GIP/GLP-1) y los resultados emergentes de retatrutide (triagonista) consolidan esta clase como
modificadora de enfermedad vascular.
Enfermedad cardiovascular aterosclerótica
La hipótesis de la «respuesta a la lesión» formulada por Russell Ross en 1999 sitúa la disfunción
endotelial como el paso iniciador de la aterogénesis.⁴¹ El endotelio activado expresa moléculas de
adhesión que reclutan monocitos, los cuales se diferencian a macrófagos y captan LDL oxidadas
mediante receptores scavenger (CD36, SR-A), formando células espumosas. La progresión hacia placas
vulnerables involucra adelgazamiento de la cápsula fibrosa, infiltración inflamatoria persistente y,
finalmente, disrupción con trombosis sobreyacente.
La actualización conceptual posterior a 2017 ha consolidado la inflamación residual como diana
terapéutica complementaria al control lipídico. Más allá de canakinumab y colchicina, el ensayo ZEUS
(zilcomab, anti-IL-6) en evaluación, los inhibidores selectivos de NLRP3 y los inhibidores de PCSK9
(alirocumab, evolocumab) con efecto antiinflamatorio documentado configuran un panorama
farmacológico que integra explícitamente el componente endotelial-inflamatorio.⁴² La incorporación de
Lp(a) como factor de riesgo causal independiente, con terapias antisense (pelacarsen) y siRNA
(olpasiran) en fases avanzadas, expande aún más el arsenal mecanístico.
Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
El paradigma propuesto por Paulus y Tschöpe en 2013 reposicionó la ICFEp como una enfermedad
microvascular sistémica más que como una sobrecarga hemodinámica primaria.⁴³ Según este modelo,
las comorbilidades cardiometabólicas (HTA, DM2, obesidad, ERC) inducen inflamación endotelial
coronaria microvascular, con reducción de la biodisponibilidad de NO, descenso de cGMP
cardiomiocitario, hipofosforilación de titina y aumento de la rigidez pasiva del cardiomiocito.
pág. 2128
Este modelo ha sido validado retrospectivamente por los resultados de los iSGLT2 (EMPEROR-
Preserved, DELIVER, con consistencia notable entre fenotipos),⁴⁴ el desempeño de los agonistas GLP-
1 en el ensayo STEP-HFpEF (semaglutida en ICFEp con obesidad, 2023) que demostró mejoría
sintomática y de capacidad funcional,⁴⁵ y la consolidación de finerenona en el ensayo FINEARTS-HF
(2024), que extendió el beneficio mineralocorticoide-modulador a la ICFEp.⁴⁶ La convergencia de
cuatro clases (iSGLT2, ARNI, GLP-1 RA, finerenona) sobre un fenotipo históricamente refractario es
difícilmente explicable sin invocar el mecanismo endotelial común.
Enfermedad renal crónica
La ERC implica un escenario de DE particularmente complejo, dominado por la acumulación de
toxinas urémicas con afinidad endotelial: indoxil sulfato, p-cresil sulfato, dimetilarginina asimétrica
y trimetilamina N-óxido (TMAO).⁴⁷ El eje FGF23–Klotho, deteriorado precozmente en la ERC,
contribuye adicionalmente a la calcificación vascular y al envejecimiento endotelial acelerado.
La ERC eleva el riesgo cardiovascular hasta 10–20 veces sobre la población general, configurando el
llamado «síndrome cardiorrenal». Los iSGLT2 (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY) y la finerenona
(FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD) representan avances terapéuticos que actúan, al menos parcialmente,
mediante restauración endotelial.⁴⁸ La actualización KDIGO 2024 incorpora explícitamente el cuarteto
SRAA-iSGLT2-finerenona-GLP-1 RA como pilar terapéutico en ERC con DM2.
Enfermedades reumáticas inmunomediadas
Las ERIM —artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), espondiloartritis, esclerosis
sistémica (SSc), vasculitis sistémicas— han sido designadas por EULAR como condiciones con riesgo
cardiovascular incrementado independientemente de los factores tradicionales, debido a la inflamación
sistémica crónica y la disfunción endotelial acelerada.⁴⁹
▪ Artritis reumatoide: el riesgo cardiovascular es comparable al conferido por DM2, con incremento
del 50–60 % en eventos coronarios. La actualización EULAR 2022 recomienda multiplicar por 1,5
el riesgo calculado por SCORE2 en pacientes con AR.⁴⁹
▪ Lupus eritematoso sistémico: presenta una «doble joroba» de mortalidad, con eventos
cardiovasculares prematuros (hasta 50 veces más frecuentes en mujeres premenopáusicas)
atribuibles a interferón tipo I, autoanticuerpos antiendotelio, NETosis (trampas extracelulares de
Este modelo ha sido validado retrospectivamente por los resultados de los iSGLT2 (EMPEROR-
Preserved, DELIVER, con consistencia notable entre fenotipos),⁴⁴ el desempeño de los agonistas GLP-
1 en el ensayo STEP-HFpEF (semaglutida en ICFEp con obesidad, 2023) que demostró mejoría
sintomática y de capacidad funcional,⁴⁵ y la consolidación de finerenona en el ensayo FINEARTS-HF
(2024), que extendió el beneficio mineralocorticoide-modulador a la ICFEp.⁴⁶ La convergencia de
cuatro clases (iSGLT2, ARNI, GLP-1 RA, finerenona) sobre un fenotipo históricamente refractario es
difícilmente explicable sin invocar el mecanismo endotelial común.
Enfermedad renal crónica
La ERC implica un escenario de DE particularmente complejo, dominado por la acumulación de
toxinas urémicas con afinidad endotelial: indoxil sulfato, p-cresil sulfato, dimetilarginina asimétrica
y trimetilamina N-óxido (TMAO).⁴⁷ El eje FGF23–Klotho, deteriorado precozmente en la ERC,
contribuye adicionalmente a la calcificación vascular y al envejecimiento endotelial acelerado.
La ERC eleva el riesgo cardiovascular hasta 10–20 veces sobre la población general, configurando el
llamado «síndrome cardiorrenal». Los iSGLT2 (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY) y la finerenona
(FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD) representan avances terapéuticos que actúan, al menos parcialmente,
mediante restauración endotelial.⁴⁸ La actualización KDIGO 2024 incorpora explícitamente el cuarteto
SRAA-iSGLT2-finerenona-GLP-1 RA como pilar terapéutico en ERC con DM2.
Enfermedades reumáticas inmunomediadas
Las ERIM —artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), espondiloartritis, esclerosis
sistémica (SSc), vasculitis sistémicas— han sido designadas por EULAR como condiciones con riesgo
cardiovascular incrementado independientemente de los factores tradicionales, debido a la inflamación
sistémica crónica y la disfunción endotelial acelerada.⁴⁹
▪ Artritis reumatoide: el riesgo cardiovascular es comparable al conferido por DM2, con incremento
del 50–60 % en eventos coronarios. La actualización EULAR 2022 recomienda multiplicar por 1,5
el riesgo calculado por SCORE2 en pacientes con AR.⁴⁹
▪ Lupus eritematoso sistémico: presenta una «doble joroba» de mortalidad, con eventos
cardiovasculares prematuros (hasta 50 veces más frecuentes en mujeres premenopáusicas)
atribuibles a interferón tipo I, autoanticuerpos antiendotelio, NETosis (trampas extracelulares de
pág. 2129
neutrófilos), HDL disfuncional y daño microvascular.⁵⁰ La aprobación de anifrolumab (anti-
IFNAR1) ha expandido las opciones biológicas con potencial efecto endotelial.
▪ Esclerosis sistémica: constituye el paradigma de enfermedad endotelial primaria, donde el daño
endotelial precede y precipita la fibrosis cutánea y visceral; el continuum fenómeno de Raynaud →
úlceras digitales → hipertensión arterial pulmonar (HAP) ilustra la progresión natural de la
vasculopatía.⁵¹
La consideración explícita de la DE en las ERIM ha llevado a recomendar el cribado cardiovascular
sistemático y el uso preferente de fármacos modificadores con perfil endotelial favorable (metotrexato,
inhibidores del TNF-α). Las señales del estudio ORAL Surveillance con tofacitinib han generado
precaución con inhibidores JAK en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, aunque la evidencia
para JAKi de segunda generación está en evolución.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
La EPOC es, conceptualmente, una enfermedad sistémica con manifestación pulmonar dominante. El
humo de tabaco induce DE pulmonar y sistémica mediante estrés oxidativo, inflamación neutrofílica y
acortamiento telomérico.⁵² La DE en la circulación pulmonar precede y predice la hipertensión
pulmonar asociada a EPOC, y la DE sistémica explica parcialmente la elevada comorbilidad
cardiovascular —principal causa de muerte en EPOC leve-moderada. La actualización GOLD 2025
reconoce explícitamente la comorbilidad cardiovascular como prioridad en el manejo integrado.
Obesidad y síndrome metabólico
El tejido adiposo, particularmente el visceral y el perivascular (PVAT), es un órgano endocrino con
efectos paracrinos directos sobre el endotelio adyacente. En la obesidad, el PVAT pierde su fenotipo
antiinflamatorio y secreta adipoquinas proinflamatorias (leptina, resistina, IL-6, TNF-α), reduce la
secreción de adiponectina —protectora endotelial— y modifica el balance del «factor relajante derivado
del adipocito» (ADRF).⁵³ La inflamación adiposa, amplificada por la translocación de LPS desde una
microbiota intestinal disfuncional, genera DE sistémica y articula mecanísticamente la transición de
obesidad a DM2 e HTA.
Los resultados del ensayo SELECT (2023) y SURMOUNT (con tirzepatida) demuestran que la pérdida
de peso significativa mediante GLP-1 RA y agonistas duales GIP/GLP-1 reduce eventos
neutrófilos), HDL disfuncional y daño microvascular.⁵⁰ La aprobación de anifrolumab (anti-
IFNAR1) ha expandido las opciones biológicas con potencial efecto endotelial.
▪ Esclerosis sistémica: constituye el paradigma de enfermedad endotelial primaria, donde el daño
endotelial precede y precipita la fibrosis cutánea y visceral; el continuum fenómeno de Raynaud →
úlceras digitales → hipertensión arterial pulmonar (HAP) ilustra la progresión natural de la
vasculopatía.⁵¹
La consideración explícita de la DE en las ERIM ha llevado a recomendar el cribado cardiovascular
sistemático y el uso preferente de fármacos modificadores con perfil endotelial favorable (metotrexato,
inhibidores del TNF-α). Las señales del estudio ORAL Surveillance con tofacitinib han generado
precaución con inhibidores JAK en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, aunque la evidencia
para JAKi de segunda generación está en evolución.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
La EPOC es, conceptualmente, una enfermedad sistémica con manifestación pulmonar dominante. El
humo de tabaco induce DE pulmonar y sistémica mediante estrés oxidativo, inflamación neutrofílica y
acortamiento telomérico.⁵² La DE en la circulación pulmonar precede y predice la hipertensión
pulmonar asociada a EPOC, y la DE sistémica explica parcialmente la elevada comorbilidad
cardiovascular —principal causa de muerte en EPOC leve-moderada. La actualización GOLD 2025
reconoce explícitamente la comorbilidad cardiovascular como prioridad en el manejo integrado.
Obesidad y síndrome metabólico
El tejido adiposo, particularmente el visceral y el perivascular (PVAT), es un órgano endocrino con
efectos paracrinos directos sobre el endotelio adyacente. En la obesidad, el PVAT pierde su fenotipo
antiinflamatorio y secreta adipoquinas proinflamatorias (leptina, resistina, IL-6, TNF-α), reduce la
secreción de adiponectina —protectora endotelial— y modifica el balance del «factor relajante derivado
del adipocito» (ADRF).⁵³ La inflamación adiposa, amplificada por la translocación de LPS desde una
microbiota intestinal disfuncional, genera DE sistémica y articula mecanísticamente la transición de
obesidad a DM2 e HTA.
Los resultados del ensayo SELECT (2023) y SURMOUNT (con tirzepatida) demuestran que la pérdida
de peso significativa mediante GLP-1 RA y agonistas duales GIP/GLP-1 reduce eventos
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cardiovasculares mayores en 20–25 %, integrando obesidad como factor de riesgo modificable
mediante intervención farmacológica con efecto endotelial.⁵⁴
Cáncer y cardio-oncología
La angiogénesis tumoral, mediada principalmente por VEGF, transforma el endotelio tumoral en un
compartimento aberrante, fenestrado e hiperpermeable. Recíprocamente, varias terapias oncológicas —
inhibidores de VEGF/VEGFR (bevacizumab, sunitinib), anti-HER2 (trastuzumab), inmunoterapia con
inhibidores de puntos de control (ICI), radioterapia torácica— inducen DE iatrogénica, hipertensión,
eventos tromboembólicos y miocardiopatías.⁵⁵ La guía ESC 2022 de Cardio-Oncología formaliza esta
interacción y recomienda evaluación basal y monitoreo seriado del riesgo cardiovascular. La
supervivencia oncológica creciente ha convertido la cardiotoxicidad en un problema clínicamente
relevante en atención primaria, con implicaciones directas para el seguimiento longitudinal del
superviviente de cáncer.
PASC y endotelitis post-COVID
La pandemia por SARS-CoV-2 ofreció un experimento natural global sobre disfunción endotelial. La
infección aguda induce endotelitis directa (entrada vía ACE2 con tropismo endotelial), tormenta de
citocinas, activación del complemento, formación de NETs e hipercoagulabilidad —lo que se ha
denominado coagulopatía endoteliopática asociada a COVID-19.⁵⁶ En el síndrome post-agudo de
COVID-19 (PASC, long-COVID), la persistencia de microcoágulos resistentes a fibrinólisis, daño
microvascular cerebral, deterioro de la FMD y elevación de biomarcadores endoteliales (vWF, sICAM-
1, microvesículas) sostienen la hipótesis de endotelitis crónica de bajo grado como mecanismo
unificador de las manifestaciones multisistémicas (fatiga, intolerancia al esfuerzo, niebla cognitiva,
taquicardia postural).⁵⁷
Esta evidencia tiene tres implicaciones: (i) consolida la disfunción endotelial como mecanismo
traslacional con relevancia clínica masiva; (ii) sugiere que pacientes con PASC requieren estratificación
cardiovascular específica; (iii) identifica a los pacientes con DE preexistente (DM2, HTA, obesidad)
como población de alta vulnerabilidad ante futuras pandemias virales con tropismo endotelial.
cardiovasculares mayores en 20–25 %, integrando obesidad como factor de riesgo modificable
mediante intervención farmacológica con efecto endotelial.⁵⁴
Cáncer y cardio-oncología
La angiogénesis tumoral, mediada principalmente por VEGF, transforma el endotelio tumoral en un
compartimento aberrante, fenestrado e hiperpermeable. Recíprocamente, varias terapias oncológicas —
inhibidores de VEGF/VEGFR (bevacizumab, sunitinib), anti-HER2 (trastuzumab), inmunoterapia con
inhibidores de puntos de control (ICI), radioterapia torácica— inducen DE iatrogénica, hipertensión,
eventos tromboembólicos y miocardiopatías.⁵⁵ La guía ESC 2022 de Cardio-Oncología formaliza esta
interacción y recomienda evaluación basal y monitoreo seriado del riesgo cardiovascular. La
supervivencia oncológica creciente ha convertido la cardiotoxicidad en un problema clínicamente
relevante en atención primaria, con implicaciones directas para el seguimiento longitudinal del
superviviente de cáncer.
PASC y endotelitis post-COVID
La pandemia por SARS-CoV-2 ofreció un experimento natural global sobre disfunción endotelial. La
infección aguda induce endotelitis directa (entrada vía ACE2 con tropismo endotelial), tormenta de
citocinas, activación del complemento, formación de NETs e hipercoagulabilidad —lo que se ha
denominado coagulopatía endoteliopática asociada a COVID-19.⁵⁶ En el síndrome post-agudo de
COVID-19 (PASC, long-COVID), la persistencia de microcoágulos resistentes a fibrinólisis, daño
microvascular cerebral, deterioro de la FMD y elevación de biomarcadores endoteliales (vWF, sICAM-
1, microvesículas) sostienen la hipótesis de endotelitis crónica de bajo grado como mecanismo
unificador de las manifestaciones multisistémicas (fatiga, intolerancia al esfuerzo, niebla cognitiva,
taquicardia postural).⁵⁷
Esta evidencia tiene tres implicaciones: (i) consolida la disfunción endotelial como mecanismo
traslacional con relevancia clínica masiva; (ii) sugiere que pacientes con PASC requieren estratificación
cardiovascular específica; (iii) identifica a los pacientes con DE preexistente (DM2, HTA, obesidad)
como población de alta vulnerabilidad ante futuras pandemias virales con tropismo endotelial.
pág. 2131
Tabla matricial transdiagnóstica
Tabla 1. Activación diferencial del cuarteto mecanístico endotelial por entidad clínica
Entidad ↓NO/↑ROS Inflamación Daño glicocálix Senescencia/EndMT
HTA +++ ++ + ++
DM2 +++ +++ +++ ++
ECVA +++ +++ ++ +++
ICFEp +++ +++ ++ +++
ERC +++ +++ +++ +++
EPOC +++ +++ + +++
AR ++ +++ + ++
LES ++ +++ (IFN-I) ++ ++
SSc +++ ++ + +++
Obesidad/SM ++ +++ ++ ++
Cardio-oncología ++ ++ +++ +++
PASC ++ +++ +++ ++
Intensidad relativa estimada según evidencia mecanística agregada disponible (jerárquica, no cuantitativa).
Evaluación clínica de la disfunción endotelial
Métodos funcionales no invasivos
La evaluación funcional del endotelio en investigación clínica y, progresivamente, en práctica
especializada incluye:
▪ Dilatación mediada por flujo (FMD): medida ecográfica del cambio en diámetro de la arteria
braquial tras hiperemia reactiva post-isquemia. Estándar funcional, altamente operador-
dependiente; cambio absoluto <6–7 % se asocia a mayor riesgo cardiovascular.
▪ Tonometría arterial periférica con hiperemia reactiva (RH-PAT, EndoPAT): alternativa más
reproducible, automatizada, validada en cohortes amplias. El índice de hiperemia reactiva (RHI)
<1,67 es marcador de DE.
▪ Análisis de la onda de pulso (PWA) y velocidad de onda de pulso (PWV): marcadores de rigidez
arterial estructural; PWV >10 m/s se asocia a riesgo cardiovascular incrementado.
▪ Grosor íntima-media carotídeo (cIMT) y placa carotídea: marcadores estructurales, no funcionales,
con utilidad complementaria.
Tabla matricial transdiagnóstica
Tabla 1. Activación diferencial del cuarteto mecanístico endotelial por entidad clínica
Entidad ↓NO/↑ROS Inflamación Daño glicocálix Senescencia/EndMT
HTA +++ ++ + ++
DM2 +++ +++ +++ ++
ECVA +++ +++ ++ +++
ICFEp +++ +++ ++ +++
ERC +++ +++ +++ +++
EPOC +++ +++ + +++
AR ++ +++ + ++
LES ++ +++ (IFN-I) ++ ++
SSc +++ ++ + +++
Obesidad/SM ++ +++ ++ ++
Cardio-oncología ++ ++ +++ +++
PASC ++ +++ +++ ++
Intensidad relativa estimada según evidencia mecanística agregada disponible (jerárquica, no cuantitativa).
Evaluación clínica de la disfunción endotelial
Métodos funcionales no invasivos
La evaluación funcional del endotelio en investigación clínica y, progresivamente, en práctica
especializada incluye:
▪ Dilatación mediada por flujo (FMD): medida ecográfica del cambio en diámetro de la arteria
braquial tras hiperemia reactiva post-isquemia. Estándar funcional, altamente operador-
dependiente; cambio absoluto <6–7 % se asocia a mayor riesgo cardiovascular.
▪ Tonometría arterial periférica con hiperemia reactiva (RH-PAT, EndoPAT): alternativa más
reproducible, automatizada, validada en cohortes amplias. El índice de hiperemia reactiva (RHI)
<1,67 es marcador de DE.
▪ Análisis de la onda de pulso (PWA) y velocidad de onda de pulso (PWV): marcadores de rigidez
arterial estructural; PWV >10 m/s se asocia a riesgo cardiovascular incrementado.
▪ Grosor íntima-media carotídeo (cIMT) y placa carotídea: marcadores estructurales, no funcionales,
con utilidad complementaria.
pág. 2132
▪ Flujo coronario microvascular: PET con ¹⁵O-H₂O o ⁸²Rb, ecocardiografía con contraste; evaluación
específica de DE coronaria, relevante en ICFEp y angina con coronarias no obstruidas (INOCA).
Biomarcadores circulantes
Tabla 2
Biomarcador Significado clínico
ADMA, SDMA Inhibición/regulación de eNOS; predictor de eventos CV
sICAM-1, sVCAM-1, E-selectina Activación endotelial inflamatoria
vWF, PAI-1 Hemostasia/protrombosis endotelial
Endotelina-1 Vasoconstricción endotelial
Microvesículas endoteliales
(CD31⁺/CD42b⁻)
Activación/apoptosis endotelial
Heparán sulfato, sindecano-1 Daño del glicocálix
3-nitrotirosina, 8-OHdG Estrés oxidativo/nitrosativo
Galectina-3, sST2 Inflamación-fibrosis cardiometabólica
miRNAs (miR-126, miR-155, miR-21) Regulación epigenética endotelial
Ninguno de estos biomarcadores ha alcanzado, individualmente, la madurez para uso clínico rutinario,
pero su consideración en panel y su integración con evaluación funcional constituyen una vía
prometedora para la estratificación traslacional.⁵⁸
Marcadores subrogados accesibles desde atención primaria
Para la atención primaria —especialmente en Latinoamérica, donde la evaluación funcional avanzada
del endotelio es inaccesible para la mayoría de la población— el reto consiste en utilizar marcadores
subrogados disponibles:
▪ Microalbuminuria (cociente albúmina/creatinina urinaria): «biomarcador integrado de DE» por su
correlación con la disfunción del glicocálix glomerular sistémica.²³
▪ Índice tobillo-brazo (ITB): detección de enfermedad arterial periférica subclínica.
▪ Proteína C reactiva ultrasensible (hsCRP): marcador de inflamación sistémica, integrada en escalas
como ASCVD-Plus.
▪ Cociente neutrófilos/linfocitos (NLR), monocitos/linfocitos (MLR), plaquetas/linfocitos (PLR):
índices accesibles del hemograma simple, asociados a DE e ECNT en estudios consistentes.
▪ Flujo coronario microvascular: PET con ¹⁵O-H₂O o ⁸²Rb, ecocardiografía con contraste; evaluación
específica de DE coronaria, relevante en ICFEp y angina con coronarias no obstruidas (INOCA).
Biomarcadores circulantes
Tabla 2
Biomarcador Significado clínico
ADMA, SDMA Inhibición/regulación de eNOS; predictor de eventos CV
sICAM-1, sVCAM-1, E-selectina Activación endotelial inflamatoria
vWF, PAI-1 Hemostasia/protrombosis endotelial
Endotelina-1 Vasoconstricción endotelial
Microvesículas endoteliales
(CD31⁺/CD42b⁻)
Activación/apoptosis endotelial
Heparán sulfato, sindecano-1 Daño del glicocálix
3-nitrotirosina, 8-OHdG Estrés oxidativo/nitrosativo
Galectina-3, sST2 Inflamación-fibrosis cardiometabólica
miRNAs (miR-126, miR-155, miR-21) Regulación epigenética endotelial
Ninguno de estos biomarcadores ha alcanzado, individualmente, la madurez para uso clínico rutinario,
pero su consideración en panel y su integración con evaluación funcional constituyen una vía
prometedora para la estratificación traslacional.⁵⁸
Marcadores subrogados accesibles desde atención primaria
Para la atención primaria —especialmente en Latinoamérica, donde la evaluación funcional avanzada
del endotelio es inaccesible para la mayoría de la población— el reto consiste en utilizar marcadores
subrogados disponibles:
▪ Microalbuminuria (cociente albúmina/creatinina urinaria): «biomarcador integrado de DE» por su
correlación con la disfunción del glicocálix glomerular sistémica.²³
▪ Índice tobillo-brazo (ITB): detección de enfermedad arterial periférica subclínica.
▪ Proteína C reactiva ultrasensible (hsCRP): marcador de inflamación sistémica, integrada en escalas
como ASCVD-Plus.
▪ Cociente neutrófilos/linfocitos (NLR), monocitos/linfocitos (MLR), plaquetas/linfocitos (PLR):
índices accesibles del hemograma simple, asociados a DE e ECNT en estudios consistentes.
pág. 2133
▪ Cociente triglicéridos/HDL-c: marcador subrogado de insulinorresistencia y DE asociada.
▪ Apolipoproteína B / Apolipoproteína A1: estimación de carga lipídica aterogénica con mejor poder
predictivo que LDL-c en algunos contextos.
▪ Lipoproteína(a): medición única recomendada por guías ESC 2024 y ACC/AHA.
La integración de estos marcadores en escalas validadas (SCORE2, ASCVD, Framingham, Globorisk
para Latinoamérica) y la consideración explícita de modificadores de riesgo (multimorbilidad, ERIM,
ERC) constituyen el estándar mínimo aceptable en atención primaria.
Punto clave 3. En atención primaria latinoamericana, la microalbuminuria, el ITB, la hsCRP y los
índices del hemograma constituyen un panel mínimo de DE accesible que permite estratificación
funcional sin equipamiento especializado.
Implicaciones terapéuticas: medicina endotelio-céntrica
Modificación del estilo de vida — farmacología endotelial básica
La intervención no farmacológica conserva primacía mecanística:⁵⁹
▪ Actividad física aeróbica regular: incrementa el estrés de cizallamiento laminar, induciendo
expresión de eNOS, mejorando FMD y reduciendo rigidez arterial. Las guías OMS recomiendan
≥150 min/semana de actividad aeróbica de intensidad moderada o ≥75 min de intensidad vigorosa,
complementadas con entrenamiento de fuerza ≥2 sesiones/semana.
▪ Entrenamiento de resistencia: efectos endoteliales documentados, particularmente en pacientes con
DM2 y obesidad, mediante mejoría de la sensibilidad insulínica y reducción de inflamación adiposa.
▪ Dieta mediterránea: validada en PREDIMED y reanálisis posteriores, mejora marcadores
funcionales endoteliales y reduce eventos cardiovasculares mayores.
▪ Cese del tabaquismo: restaura FMD parcialmente en semanas a meses; intervención costo-efectiva
máxima en atención primaria.
▪ Sueño reparador (7–9 h): la deprivación crónica y la apnea obstructiva del sueño inducen DE; el
tratamiento con CPAP mejora FMD en pacientes con SAHOS moderado-grave.
▪ Manejo del estrés crónico: mindfulness y técnicas conductuales modifican biomarcadores
inflamatorios endoteliales en metaanálisis emergentes.
▪ Cociente triglicéridos/HDL-c: marcador subrogado de insulinorresistencia y DE asociada.
▪ Apolipoproteína B / Apolipoproteína A1: estimación de carga lipídica aterogénica con mejor poder
predictivo que LDL-c en algunos contextos.
▪ Lipoproteína(a): medición única recomendada por guías ESC 2024 y ACC/AHA.
La integración de estos marcadores en escalas validadas (SCORE2, ASCVD, Framingham, Globorisk
para Latinoamérica) y la consideración explícita de modificadores de riesgo (multimorbilidad, ERIM,
ERC) constituyen el estándar mínimo aceptable en atención primaria.
Punto clave 3. En atención primaria latinoamericana, la microalbuminuria, el ITB, la hsCRP y los
índices del hemograma constituyen un panel mínimo de DE accesible que permite estratificación
funcional sin equipamiento especializado.
Implicaciones terapéuticas: medicina endotelio-céntrica
Modificación del estilo de vida — farmacología endotelial básica
La intervención no farmacológica conserva primacía mecanística:⁵⁹
▪ Actividad física aeróbica regular: incrementa el estrés de cizallamiento laminar, induciendo
expresión de eNOS, mejorando FMD y reduciendo rigidez arterial. Las guías OMS recomiendan
≥150 min/semana de actividad aeróbica de intensidad moderada o ≥75 min de intensidad vigorosa,
complementadas con entrenamiento de fuerza ≥2 sesiones/semana.
▪ Entrenamiento de resistencia: efectos endoteliales documentados, particularmente en pacientes con
DM2 y obesidad, mediante mejoría de la sensibilidad insulínica y reducción de inflamación adiposa.
▪ Dieta mediterránea: validada en PREDIMED y reanálisis posteriores, mejora marcadores
funcionales endoteliales y reduce eventos cardiovasculares mayores.
▪ Cese del tabaquismo: restaura FMD parcialmente en semanas a meses; intervención costo-efectiva
máxima en atención primaria.
▪ Sueño reparador (7–9 h): la deprivación crónica y la apnea obstructiva del sueño inducen DE; el
tratamiento con CPAP mejora FMD en pacientes con SAHOS moderado-grave.
▪ Manejo del estrés crónico: mindfulness y técnicas conductuales modifican biomarcadores
inflamatorios endoteliales en metaanálisis emergentes.
pág. 2134
Farmacoterapia con efecto endotelial documentado
Tabla 2. Clases farmacológicas con efecto endotelial documentado y aplicación clínica
Clase Mecanismo endotelial Indicaciones con beneficio
CV/renal
Estatinas ↑ eNOS, ↓ Rho/Rho-quinasa, ↓ ROS,
antiinflamatorio
Prevención
primaria/secundaria ECVA
IECA/ARA II ↓ angiotensina II, ↓ ROS NADPH-
oxidasa, ↑ bradiquinina
HTA, IC, ERC, post-IAM
iSGLT2 ↓ estrés oxidativo, restauración glicocálix,
↓ inflamación, ↑ NO
DM2, IC (todo FE), ERC
Agonistas GLP-1 ↓ inflamación, ↑ NO, ↓ EndMT,
antiapoptótico
DM2, obesidad, ECVA, ICFEp
Sacubitril/Valsartán ↑ péptidos natriuréticos → cGMP, ↓
angiotensina II
ICFEr, ICFEp seleccionada
Finerenona ↓ inflamación-fibrosis
mineralocorticoide-mediada
ERC con DM2, IC con FE
preservada
Colchicina dosis bajas ↓ NLRP3, ↓ activación neutrófilo-
endotelial
Prevención secundaria ECVA
Inhibidores PCSK9 ↓ LDLox, ↓ inflamación endotelial Hipercolesterolemia con alto
riesgo
Bempedoico ↓ síntesis colesterol hepática, ↓
inflamación residual
Intolerancia a estatinas
Inclisirán (siRNA
PCSK9)
↓ LDL-c sostenida con dosis semestral Hipercolesterolemia
familiar/establecida
Ezetimibe ↓ absorción colesterol, sinergia con
estatinas
Combinación lipídica
Senolíticos
(investigación)
Eliminación selectiva células senescentes Fase II en fibrosis
pulmonar/renal
Anti-Lp(a)
(pelacarsen, olpasiran)
↓ Lp(a) circulante Fase III en marcha
Esta convergencia farmacológica refuerza la hipótesis del endotelio como «hub» terapéutico
transdiagnóstico y permite estructurar la prescripción en pacientes con multimorbilidad
cardiometabólica priorizando fármacos con efecto sobre múltiples ejes mecanísticos simultáneamente.
Farmacoterapia con efecto endotelial documentado
Tabla 2. Clases farmacológicas con efecto endotelial documentado y aplicación clínica
Clase Mecanismo endotelial Indicaciones con beneficio
CV/renal
Estatinas ↑ eNOS, ↓ Rho/Rho-quinasa, ↓ ROS,
antiinflamatorio
Prevención
primaria/secundaria ECVA
IECA/ARA II ↓ angiotensina II, ↓ ROS NADPH-
oxidasa, ↑ bradiquinina
HTA, IC, ERC, post-IAM
iSGLT2 ↓ estrés oxidativo, restauración glicocálix,
↓ inflamación, ↑ NO
DM2, IC (todo FE), ERC
Agonistas GLP-1 ↓ inflamación, ↑ NO, ↓ EndMT,
antiapoptótico
DM2, obesidad, ECVA, ICFEp
Sacubitril/Valsartán ↑ péptidos natriuréticos → cGMP, ↓
angiotensina II
ICFEr, ICFEp seleccionada
Finerenona ↓ inflamación-fibrosis
mineralocorticoide-mediada
ERC con DM2, IC con FE
preservada
Colchicina dosis bajas ↓ NLRP3, ↓ activación neutrófilo-
endotelial
Prevención secundaria ECVA
Inhibidores PCSK9 ↓ LDLox, ↓ inflamación endotelial Hipercolesterolemia con alto
riesgo
Bempedoico ↓ síntesis colesterol hepática, ↓
inflamación residual
Intolerancia a estatinas
Inclisirán (siRNA
PCSK9)
↓ LDL-c sostenida con dosis semestral Hipercolesterolemia
familiar/establecida
Ezetimibe ↓ absorción colesterol, sinergia con
estatinas
Combinación lipídica
Senolíticos
(investigación)
Eliminación selectiva células senescentes Fase II en fibrosis
pulmonar/renal
Anti-Lp(a)
(pelacarsen, olpasiran)
↓ Lp(a) circulante Fase III en marcha
Esta convergencia farmacológica refuerza la hipótesis del endotelio como «hub» terapéutico
transdiagnóstico y permite estructurar la prescripción en pacientes con multimorbilidad
cardiometabólica priorizando fármacos con efecto sobre múltiples ejes mecanísticos simultáneamente.
pág. 2135
Consideraciones de polifarmacia y deprescripción
En el paciente anciano con multimorbilidad, el principio «cuanto más, mejor» es inadecuado. La
selección debe priorizar fármacos con efecto endotelial documentado y bajo perfil de eventos adversos,
considerando carga anticolinérgica, riesgo de hipotensión ortostática y deterioro renal. La
deprescripción de fármacos sin beneficio endotelial documentado (algunos antagonistas de calcio no
dihidropiridínicos, fibratos en monoterapia para prevención cardiovascular) puede ser tan importante
como la prescripción dirigida.
Inteligencia artificial y salud digital aplicadas al endotelio
La emergencia de la inteligencia artificial (IA) y la salud digital ha abierto nuevas posibilidades para la
caracterización, predicción y monitoreo de la DE, especialmente relevantes en escenarios de recursos
limitados:⁶⁰
4. Modelos predictivos basados en aprendizaje automático: la combinación de datos clínicos rutinarios
(edad, presión arterial, perfil lipídico, hsCRP, microalbuminuria, hemograma) con algoritmos de
gradient boosting o redes neuronales puede estimar la probabilidad de DE subclínica con AUC
reportadas entre 0,75 y 0,85, proporcionando estratificación accesible desde atención primaria.
5. Análisis de retina mediante deep learning: la fundoscopia digital permite estimar edad biológica
vascular, riesgo cardiovascular, presencia de HTA y DM2, y se ha postulado como ventana del
endotelio sistémico. Los modelos validados (Google's DeepMind, Singapore Eye Research
Institute) muestran rendimiento comparable a paneles bioquímicos extensos.
6. Análisis de la onda de pulso por fotopletismografía: dispositivos portátiles y smartwatches permiten
estimación continua de rigidez arterial y, prospectivamente, de función endotelial.
7. Wearables y monitoreo continuo: variabilidad de la frecuencia cardíaca, índice de saturación
nocturna y patrones de actividad física integran información autonómica y de respuesta vascular.
8. Aplicaciones clínicas educativas con IA generativa: herramientas de apoyo a la decisión clínica y
educación al paciente, validadas en escenarios latinoamericanos, pueden mejorar adherencia y
autocuidado vascular.
Estos enfoques son particularmente relevantes para Latinoamérica: ofrecen escalabilidad, costo
marginal bajo y compatibilidad con la infraestructura existente de atención primaria. Su validación
Consideraciones de polifarmacia y deprescripción
En el paciente anciano con multimorbilidad, el principio «cuanto más, mejor» es inadecuado. La
selección debe priorizar fármacos con efecto endotelial documentado y bajo perfil de eventos adversos,
considerando carga anticolinérgica, riesgo de hipotensión ortostática y deterioro renal. La
deprescripción de fármacos sin beneficio endotelial documentado (algunos antagonistas de calcio no
dihidropiridínicos, fibratos en monoterapia para prevención cardiovascular) puede ser tan importante
como la prescripción dirigida.
Inteligencia artificial y salud digital aplicadas al endotelio
La emergencia de la inteligencia artificial (IA) y la salud digital ha abierto nuevas posibilidades para la
caracterización, predicción y monitoreo de la DE, especialmente relevantes en escenarios de recursos
limitados:⁶⁰
4. Modelos predictivos basados en aprendizaje automático: la combinación de datos clínicos rutinarios
(edad, presión arterial, perfil lipídico, hsCRP, microalbuminuria, hemograma) con algoritmos de
gradient boosting o redes neuronales puede estimar la probabilidad de DE subclínica con AUC
reportadas entre 0,75 y 0,85, proporcionando estratificación accesible desde atención primaria.
5. Análisis de retina mediante deep learning: la fundoscopia digital permite estimar edad biológica
vascular, riesgo cardiovascular, presencia de HTA y DM2, y se ha postulado como ventana del
endotelio sistémico. Los modelos validados (Google's DeepMind, Singapore Eye Research
Institute) muestran rendimiento comparable a paneles bioquímicos extensos.
6. Análisis de la onda de pulso por fotopletismografía: dispositivos portátiles y smartwatches permiten
estimación continua de rigidez arterial y, prospectivamente, de función endotelial.
7. Wearables y monitoreo continuo: variabilidad de la frecuencia cardíaca, índice de saturación
nocturna y patrones de actividad física integran información autonómica y de respuesta vascular.
8. Aplicaciones clínicas educativas con IA generativa: herramientas de apoyo a la decisión clínica y
educación al paciente, validadas en escenarios latinoamericanos, pueden mejorar adherencia y
autocuidado vascular.
Estos enfoques son particularmente relevantes para Latinoamérica: ofrecen escalabilidad, costo
marginal bajo y compatibilidad con la infraestructura existente de atención primaria. Su validación
pág. 2136
local, sin embargo, exige cohortes regionales y consideración explícita de equidad algorítmica para
evitar sesgos derivados del entrenamiento con poblaciones no representativas.
Perspectiva de género y curso vital en disfunción endotelial
La fisiopatología endotelial presenta dimorfismo sexual y variación a lo largo del curso vital que tienen
implicaciones clínicas concretas y han sido históricamente subestimadas:⁶¹
▪ Premenopausia: el estradiol ejerce efecto endotelio-protector mediante incremento de eNOS,
antioxidante y antiinflamatorio; explica parcialmente la «ventaja cardiovascular» femenina hasta
los 50–55 años.
▪ Transición menopáusica y posmenopausia: la pérdida del efecto estrogénico produce deterioro de
la FMD, aumento de la rigidez arterial y aceleración de la progresión cardiovascular. El concepto
emergente de «menopausia como evento cardiovascular» reposiciona el manejo cardiovascular en
mujeres climatéricas.
▪ Mujeres con LES, AR y SSc: la confluencia de inflamación crónica + DE acelerada genera riesgo
cardiovascular comparable o superior al de DM2 en mujeres jóvenes, frecuentemente subestimado.
▪ Embarazo y trastornos hipertensivos del embarazo: la preeclampsia es paradigma de DE sistémica
aguda; se ha consolidado como factor de riesgo cardiovascular a largo plazo, justificando vigilancia
cardiovascular en mujeres con antecedente de preeclampsia, parto pretérmino, RCIU o diabetes
gestacional.
▪ Curso vital y origen perinatal: la hipótesis de programación vascular (DOHaD) sugiere que el bajo
peso al nacer y exposiciones intrauterinas inducen DE persistente, con expresión clínica décadas
después.
La incorporación explícita de la perspectiva de género y curso vital en la evaluación endotelial desde la
atención primaria —incluyendo historia obstétrica detallada, exploración menopáusica y consideración
de exposiciones perinatales— constituye una mejora metodológica con impacto clínico inmediato.
Aplicación operativa en atención primaria: propuesta algorítmica
Reformulación del modelo de atención
El paradigma tradicional de la atención primaria —cribar y derivar por entidades nosológicas
individuales— resulta insuficiente para el paciente con multimorbilidad cardiometabólica, que
local, sin embargo, exige cohortes regionales y consideración explícita de equidad algorítmica para
evitar sesgos derivados del entrenamiento con poblaciones no representativas.
Perspectiva de género y curso vital en disfunción endotelial
La fisiopatología endotelial presenta dimorfismo sexual y variación a lo largo del curso vital que tienen
implicaciones clínicas concretas y han sido históricamente subestimadas:⁶¹
▪ Premenopausia: el estradiol ejerce efecto endotelio-protector mediante incremento de eNOS,
antioxidante y antiinflamatorio; explica parcialmente la «ventaja cardiovascular» femenina hasta
los 50–55 años.
▪ Transición menopáusica y posmenopausia: la pérdida del efecto estrogénico produce deterioro de
la FMD, aumento de la rigidez arterial y aceleración de la progresión cardiovascular. El concepto
emergente de «menopausia como evento cardiovascular» reposiciona el manejo cardiovascular en
mujeres climatéricas.
▪ Mujeres con LES, AR y SSc: la confluencia de inflamación crónica + DE acelerada genera riesgo
cardiovascular comparable o superior al de DM2 en mujeres jóvenes, frecuentemente subestimado.
▪ Embarazo y trastornos hipertensivos del embarazo: la preeclampsia es paradigma de DE sistémica
aguda; se ha consolidado como factor de riesgo cardiovascular a largo plazo, justificando vigilancia
cardiovascular en mujeres con antecedente de preeclampsia, parto pretérmino, RCIU o diabetes
gestacional.
▪ Curso vital y origen perinatal: la hipótesis de programación vascular (DOHaD) sugiere que el bajo
peso al nacer y exposiciones intrauterinas inducen DE persistente, con expresión clínica décadas
después.
La incorporación explícita de la perspectiva de género y curso vital en la evaluación endotelial desde la
atención primaria —incluyendo historia obstétrica detallada, exploración menopáusica y consideración
de exposiciones perinatales— constituye una mejora metodológica con impacto clínico inmediato.
Aplicación operativa en atención primaria: propuesta algorítmica
Reformulación del modelo de atención
El paradigma tradicional de la atención primaria —cribar y derivar por entidades nosológicas
individuales— resulta insuficiente para el paciente con multimorbilidad cardiometabólica, que
pág. 2137
constituye actualmente una proporción creciente de la consulta familiar en Colombia y Latinoamérica.⁶²
La consideración explícita de la disfunción endotelial como mecanismo común permite:
9. Estratificación de riesgo integrada: combinar factores tradicionales con marcadores subrogados de
DE (microalbuminuria, ITB, hsCRP, NLR) más allá de las puntuaciones específicas por
enfermedad.
10. Selección farmacoterapéutica racional: priorizar fármacos con efecto endotelial documentado en
pacientes con multimorbilidad, optimizando un mismo eje fisiopatológico.
11. Educación al paciente unificada: comunicar un único concepto integrador —«protección vascular
global»— en lugar de mensajes fragmentados por enfermedad, con potencial impacto en
adherencia.
12. Cribado cardiovascular en pacientes con ERIM y antecedentes obstétricos adversos: aplicación
rutinaria de las recomendaciones EULAR 2022 y ACC/AHA en mujeres con antecedente de
trastornos hipertensivos del embarazo.
Algoritmo operativo propuesto para atención primaria
Paso 1 — Identificación de la población diana: pacientes ≥40 años, o con ≥1 factor de riesgo
cardiovascular establecido, o con ERIM/ERC/antecedente obstétrico adverso a cualquier edad.
Paso 2 — Panel mínimo de evaluación endotelial accesible:
▪ Antropometría (peso, talla, IMC, perímetro abdominal)
▪ Presión arterial (medición protocolizada, considerar MAPA en sospecha de HTA enmascarada/bata
blanca)
▪ Perfil bioquímico: glucemia, HbA1c, perfil lipídico ampliado (LDL, HDL, triglicéridos, no-HDL,
ApoB), función renal con TFG estimada, cociente albúmina/creatinina urinaria
▪ Hemograma (con cálculo de NLR, PLR, MLR)
▪ hsCRP
▪ Lipoproteína(a) — al menos una determinación a lo largo de la vida
▪ ITB en pacientes ≥65 años o con factores de riesgo
▪ Electrocardiograma basal
constituye actualmente una proporción creciente de la consulta familiar en Colombia y Latinoamérica.⁶²
La consideración explícita de la disfunción endotelial como mecanismo común permite:
9. Estratificación de riesgo integrada: combinar factores tradicionales con marcadores subrogados de
DE (microalbuminuria, ITB, hsCRP, NLR) más allá de las puntuaciones específicas por
enfermedad.
10. Selección farmacoterapéutica racional: priorizar fármacos con efecto endotelial documentado en
pacientes con multimorbilidad, optimizando un mismo eje fisiopatológico.
11. Educación al paciente unificada: comunicar un único concepto integrador —«protección vascular
global»— en lugar de mensajes fragmentados por enfermedad, con potencial impacto en
adherencia.
12. Cribado cardiovascular en pacientes con ERIM y antecedentes obstétricos adversos: aplicación
rutinaria de las recomendaciones EULAR 2022 y ACC/AHA en mujeres con antecedente de
trastornos hipertensivos del embarazo.
Algoritmo operativo propuesto para atención primaria
Paso 1 — Identificación de la población diana: pacientes ≥40 años, o con ≥1 factor de riesgo
cardiovascular establecido, o con ERIM/ERC/antecedente obstétrico adverso a cualquier edad.
Paso 2 — Panel mínimo de evaluación endotelial accesible:
▪ Antropometría (peso, talla, IMC, perímetro abdominal)
▪ Presión arterial (medición protocolizada, considerar MAPA en sospecha de HTA enmascarada/bata
blanca)
▪ Perfil bioquímico: glucemia, HbA1c, perfil lipídico ampliado (LDL, HDL, triglicéridos, no-HDL,
ApoB), función renal con TFG estimada, cociente albúmina/creatinina urinaria
▪ Hemograma (con cálculo de NLR, PLR, MLR)
▪ hsCRP
▪ Lipoproteína(a) — al menos una determinación a lo largo de la vida
▪ ITB en pacientes ≥65 años o con factores de riesgo
▪ Electrocardiograma basal
pág. 2138
Paso 3 — Estratificación de riesgo
▪ Calcular SCORE2 (o equivalente regional, p. ej. Globorisk-LAC)
▪ Aplicar modificadores: ERIM (×1,5 en AR), ERC (riesgo alto/muy alto independiente), antecedente
obstétrico adverso, multimorbilidad cardiometabólica
▪ Considerar Lp(a) elevada (>50 mg/dL o >125 nmol/L) como modificador ascendente
Paso 4 — Intervención por niveles
▪ Riesgo bajo: optimización del estilo de vida (intervención breve estructurada, derivación a
programas comunitarios), reevaluación a 5 años.
▪ Riesgo moderado: estilo de vida + considerar estatina si LDL-c >130 mg/dL o factor multiplicador.
Reevaluación a 2–3 años.
▪ Riesgo alto: estatina de moderada-alta intensidad, control intensivo de PA (<130/80 mmHg),
considerar iSGLT2 si DM2 o ERC, IECA/ARA II si HTA o albuminuria. Reevaluación anual.
▪ Riesgo muy alto: combinación lipídica (estatina + ezetimibe ± inhibidor PCSK9), iSGLT2 + GLP-
1 RA en DM2 con ECVA, finerenona en ERC con DM2, colchicina dosis bajas en prevención
secundaria seleccionada. Reevaluación cada 3–6 meses.
Paso 5 — Educación y autocuidado vascular: comunicación integradora basada en el concepto de
«protección endotelial global», uso de herramientas digitales de apoyo (aplicaciones validadas,
recordatorios de adherencia), grupos educativos comunitarios. Activación del paciente como agente de
su propio cuidado vascular.
Paso 6 — Coordinación con especialidades: derivación a cardiología, endocrinología, reumatología
o nefrología cuando se identifique daño de órgano blanco o respuesta inadecuada al tratamiento. La
coordinación, no la derivación automática, es el modelo recomendado para preservar la función
integradora de la atención primaria.
Implicaciones para la formación médica
La conceptualización del endotelio como denominador común exige que los programas de medicina
familiar incorporen, en sus contenidos curriculares, la fisiopatología vascular molecular más allá del
dominio tradicional de la cardiología, integrándola con endocrinología, reumatología y nefrología en
Paso 3 — Estratificación de riesgo
▪ Calcular SCORE2 (o equivalente regional, p. ej. Globorisk-LAC)
▪ Aplicar modificadores: ERIM (×1,5 en AR), ERC (riesgo alto/muy alto independiente), antecedente
obstétrico adverso, multimorbilidad cardiometabólica
▪ Considerar Lp(a) elevada (>50 mg/dL o >125 nmol/L) como modificador ascendente
Paso 4 — Intervención por niveles
▪ Riesgo bajo: optimización del estilo de vida (intervención breve estructurada, derivación a
programas comunitarios), reevaluación a 5 años.
▪ Riesgo moderado: estilo de vida + considerar estatina si LDL-c >130 mg/dL o factor multiplicador.
Reevaluación a 2–3 años.
▪ Riesgo alto: estatina de moderada-alta intensidad, control intensivo de PA (<130/80 mmHg),
considerar iSGLT2 si DM2 o ERC, IECA/ARA II si HTA o albuminuria. Reevaluación anual.
▪ Riesgo muy alto: combinación lipídica (estatina + ezetimibe ± inhibidor PCSK9), iSGLT2 + GLP-
1 RA en DM2 con ECVA, finerenona en ERC con DM2, colchicina dosis bajas en prevención
secundaria seleccionada. Reevaluación cada 3–6 meses.
Paso 5 — Educación y autocuidado vascular: comunicación integradora basada en el concepto de
«protección endotelial global», uso de herramientas digitales de apoyo (aplicaciones validadas,
recordatorios de adherencia), grupos educativos comunitarios. Activación del paciente como agente de
su propio cuidado vascular.
Paso 6 — Coordinación con especialidades: derivación a cardiología, endocrinología, reumatología
o nefrología cuando se identifique daño de órgano blanco o respuesta inadecuada al tratamiento. La
coordinación, no la derivación automática, es el modelo recomendado para preservar la función
integradora de la atención primaria.
Implicaciones para la formación médica
La conceptualización del endotelio como denominador común exige que los programas de medicina
familiar incorporen, en sus contenidos curriculares, la fisiopatología vascular molecular más allá del
dominio tradicional de la cardiología, integrándola con endocrinología, reumatología y nefrología en
pág. 2139
seminarios transversales. La adopción de cursos de formación continuada centrados en multimorbilidad
cardiometabólica y «protección vascular global» sería una intervención educativa de alto impacto.
Particularidades del contexto latinoamericano y colombiano
Latinoamérica presenta una transición epidemiológica acelerada con multimorbilidad cardiometabólica
de aparición temprana, condicionada por urbanización rápida, transición nutricional, sedentarismo,
contaminación ambiental y susceptibilidad genética/epigenética particular.³ En Colombia, los datos de
la Encuesta Nacional de la Situación Nutricional (ENSIN), los registros del Observatorio Nacional de
Salud (ONS) y el Sistema Integral de Información de la Protección Social (SISPRO) documentan
prevalencias crecientes:⁶³
▪ HTA: 22,8 % en adultos colombianos (2019); con tendencia ascendente.
▪ DM2: 9,2 % de prevalencia diagnosticada, con subdiagnóstico estimado de hasta 40 %.
▪ Sobrepeso/obesidad: 56,4 % en adultos según ENSIN 2015 (datos posteriores muestran incremento
sostenido).
▪ Multimorbilidad cardiometabólica: ≥2 condiciones simultáneas en aproximadamente 25–30 % de
adultos mayores de 50 años.
▪ ERC oculta: prevalencias entre 2 y 4 % de la población adulta colombiana, frecuentemente
diagnosticada en estadios avanzados.
En este contexto, la intervención sobre el endotelio —mediante optimización del estilo de vida y
farmacoterapia con beneficio mecanístico múltiple— ofrece una vía costo-efectiva para abordar
simultáneamente varios desenlaces relevantes. Las consideraciones operativas específicas incluyen:
▪ Plan de Beneficios en Salud (PBS) y Mipres: la mayoría de fármacos con efecto endotelial
documentado están disponibles en el PBS (estatinas, IECA/ARA II, metformina,
sacubitril/valsartán, iSGLT2, GLP-1 RA con criterios), aunque persisten brechas de acceso a
inhibidores de PCSK9, finerenona y combinaciones avanzadas.
▪ Atención primaria resolutiva: fortalecimiento de capacidades del primer nivel para realizar
intervenciones complejas (cribado integral, ajuste farmacológico, educación estructurada) en lugar
de derivar fragmentadamente.
seminarios transversales. La adopción de cursos de formación continuada centrados en multimorbilidad
cardiometabólica y «protección vascular global» sería una intervención educativa de alto impacto.
Particularidades del contexto latinoamericano y colombiano
Latinoamérica presenta una transición epidemiológica acelerada con multimorbilidad cardiometabólica
de aparición temprana, condicionada por urbanización rápida, transición nutricional, sedentarismo,
contaminación ambiental y susceptibilidad genética/epigenética particular.³ En Colombia, los datos de
la Encuesta Nacional de la Situación Nutricional (ENSIN), los registros del Observatorio Nacional de
Salud (ONS) y el Sistema Integral de Información de la Protección Social (SISPRO) documentan
prevalencias crecientes:⁶³
▪ HTA: 22,8 % en adultos colombianos (2019); con tendencia ascendente.
▪ DM2: 9,2 % de prevalencia diagnosticada, con subdiagnóstico estimado de hasta 40 %.
▪ Sobrepeso/obesidad: 56,4 % en adultos según ENSIN 2015 (datos posteriores muestran incremento
sostenido).
▪ Multimorbilidad cardiometabólica: ≥2 condiciones simultáneas en aproximadamente 25–30 % de
adultos mayores de 50 años.
▪ ERC oculta: prevalencias entre 2 y 4 % de la población adulta colombiana, frecuentemente
diagnosticada en estadios avanzados.
En este contexto, la intervención sobre el endotelio —mediante optimización del estilo de vida y
farmacoterapia con beneficio mecanístico múltiple— ofrece una vía costo-efectiva para abordar
simultáneamente varios desenlaces relevantes. Las consideraciones operativas específicas incluyen:
▪ Plan de Beneficios en Salud (PBS) y Mipres: la mayoría de fármacos con efecto endotelial
documentado están disponibles en el PBS (estatinas, IECA/ARA II, metformina,
sacubitril/valsartán, iSGLT2, GLP-1 RA con criterios), aunque persisten brechas de acceso a
inhibidores de PCSK9, finerenona y combinaciones avanzadas.
▪ Atención primaria resolutiva: fortalecimiento de capacidades del primer nivel para realizar
intervenciones complejas (cribado integral, ajuste farmacológico, educación estructurada) en lugar
de derivar fragmentadamente.
pág. 2140
▪ Inequidades territoriales: las disparidades urbano-rurales y entre regiones (Caribe, Pacífico,
Amazonía) condicionan acceso desigual y exigen estrategias diferenciadas.
▪ Telemedicina y salud digital: oportunidad para extender la capacidad resolutiva a zonas con baja
densidad médica, particularmente con apoyo de IA validada localmente.
Limitaciones de la evidencia, debates abiertos y agenda de investigación
Limitaciones del estado actual
Es metodológicamente honesto reconocer las limitaciones de la evidencia disponible:
▪ Heterogeneidad metodológica en la evaluación de DE (FMD vs. RH-PAT vs. biomarcadores) limita
la comparabilidad entre estudios.
▪ Asociación vs. causalidad: la mayor parte de la evidencia sobre DE en ECNT proviene de estudios
observacionales; los ensayos clínicos con desenlaces vasculares funcionales como objetivo
primario son escasos. Los estudios de aleatorización mendeliana han ayudado a clarificar relaciones
causales para Lp(a), LDL-c, IL-6 y obesidad, pero no para muchos biomarcadores endoteliales.
▪ Generalización limitada: la mayoría de cohortes provienen de Europa, Norteamérica y Asia oriental;
la representación latinoamericana, africana y de pueblos indígenas es subóptima.
▪ Confusión por multimorbilidad: la coexistencia de factores de riesgo dificulta la atribución
mecanística específica.
▪ Variabilidad temporal: la DE es un constructo dinámico, susceptible de fluctuaciones diurnas,
posprandiales, hormonales y estacionales no siempre controladas.
▪ Sesgo de publicación en favor de resultados positivos en ensayos farmacológicos.
▪ Reproducibilidad de hallazgos mecanísticos en modelos animales que no siempre se traducen al
humano.
Debates abiertos
▪ ¿La DE es realmente un mecanismo causal o un marcador de inflamación sistémica subyacente que
también daña el endotelio? La evidencia mecanística apoya causalidad, pero la atribución
cuantitativa permanece debatida.
▪ ¿La FMD braquial debe considerarse subrogado clínicamente útil dada su limitada correlación con
DE coronaria?
▪ Inequidades territoriales: las disparidades urbano-rurales y entre regiones (Caribe, Pacífico,
Amazonía) condicionan acceso desigual y exigen estrategias diferenciadas.
▪ Telemedicina y salud digital: oportunidad para extender la capacidad resolutiva a zonas con baja
densidad médica, particularmente con apoyo de IA validada localmente.
Limitaciones de la evidencia, debates abiertos y agenda de investigación
Limitaciones del estado actual
Es metodológicamente honesto reconocer las limitaciones de la evidencia disponible:
▪ Heterogeneidad metodológica en la evaluación de DE (FMD vs. RH-PAT vs. biomarcadores) limita
la comparabilidad entre estudios.
▪ Asociación vs. causalidad: la mayor parte de la evidencia sobre DE en ECNT proviene de estudios
observacionales; los ensayos clínicos con desenlaces vasculares funcionales como objetivo
primario son escasos. Los estudios de aleatorización mendeliana han ayudado a clarificar relaciones
causales para Lp(a), LDL-c, IL-6 y obesidad, pero no para muchos biomarcadores endoteliales.
▪ Generalización limitada: la mayoría de cohortes provienen de Europa, Norteamérica y Asia oriental;
la representación latinoamericana, africana y de pueblos indígenas es subóptima.
▪ Confusión por multimorbilidad: la coexistencia de factores de riesgo dificulta la atribución
mecanística específica.
▪ Variabilidad temporal: la DE es un constructo dinámico, susceptible de fluctuaciones diurnas,
posprandiales, hormonales y estacionales no siempre controladas.
▪ Sesgo de publicación en favor de resultados positivos en ensayos farmacológicos.
▪ Reproducibilidad de hallazgos mecanísticos en modelos animales que no siempre se traducen al
humano.
Debates abiertos
▪ ¿La DE es realmente un mecanismo causal o un marcador de inflamación sistémica subyacente que
también daña el endotelio? La evidencia mecanística apoya causalidad, pero la atribución
cuantitativa permanece debatida.
▪ ¿La FMD braquial debe considerarse subrogado clínicamente útil dada su limitada correlación con
DE coronaria?
pág. 2141
▪ ¿Los senolíticos serán traslacionalmente exitosos o repetirán el patrón de fracasos de los
antioxidantes (vitamina E, β-caroteno)?
▪ ¿La cronoterapia tiene base biológica suficiente para recomendaciones poblacionales tras las
críticas al ensayo Hygia?
▪ ¿La estandarización de la cuantificación del glicocálix permitirá uso clínico rutinario en la próxima
década?
Agenda futura
La agenda de investigación debería priorizar:
13. Cohortes latinoamericanas con caracterización endotelial estandarizada (se proponen estudios
LATAM-ENDO de carácter multicéntrico).
14. Integración de marcadores ómicos (transcriptómica de células endoteliales circulantes, lipidómica,
metabolómica del TMAO y AGCC) con evaluación funcional.
15. Ensayos clínicos pragmáticos en atención primaria sobre intervenciones combinadas (lifestyle +
farmacológicas) con DE como desenlace intermedio.
16. Validación de modelos predictivos basados en marcadores subrogados de DE para uso en escenarios
de recursos limitados, con consideración explícita de equidad algorítmica.
17. Evaluación de senolíticos, anti-Lp(a) e inhibidores selectivos de NLRP3 en poblaciones con
multimorbilidad.
18. Estudios de implementación que evalúen la efectividad real de algoritmos endotelio-céntricos en
atención primaria.
CONCLUSIONES
La disfunción endotelial constituye un eje fisiopatológico común convergente y traslacionalmente
accionable que articula los principales factores de riesgo cardiometabólico con la expresión clínica de
las enfermedades crónicas no transmisibles más prevalentes. Su conceptualización como un cuarteto
mecanístico unificado —reducción de NO/aumento de ROS, inflamación, daño del glicocálix,
senescencia/EndMT— modulado por reguladores upstream (microbiota, epigenética, cronobiología)
ofrece un marco coherente que trasciende la fragmentación nosológica tradicional.
▪ ¿Los senolíticos serán traslacionalmente exitosos o repetirán el patrón de fracasos de los
antioxidantes (vitamina E, β-caroteno)?
▪ ¿La cronoterapia tiene base biológica suficiente para recomendaciones poblacionales tras las
críticas al ensayo Hygia?
▪ ¿La estandarización de la cuantificación del glicocálix permitirá uso clínico rutinario en la próxima
década?
Agenda futura
La agenda de investigación debería priorizar:
13. Cohortes latinoamericanas con caracterización endotelial estandarizada (se proponen estudios
LATAM-ENDO de carácter multicéntrico).
14. Integración de marcadores ómicos (transcriptómica de células endoteliales circulantes, lipidómica,
metabolómica del TMAO y AGCC) con evaluación funcional.
15. Ensayos clínicos pragmáticos en atención primaria sobre intervenciones combinadas (lifestyle +
farmacológicas) con DE como desenlace intermedio.
16. Validación de modelos predictivos basados en marcadores subrogados de DE para uso en escenarios
de recursos limitados, con consideración explícita de equidad algorítmica.
17. Evaluación de senolíticos, anti-Lp(a) e inhibidores selectivos de NLRP3 en poblaciones con
multimorbilidad.
18. Estudios de implementación que evalúen la efectividad real de algoritmos endotelio-céntricos en
atención primaria.
CONCLUSIONES
La disfunción endotelial constituye un eje fisiopatológico común convergente y traslacionalmente
accionable que articula los principales factores de riesgo cardiometabólico con la expresión clínica de
las enfermedades crónicas no transmisibles más prevalentes. Su conceptualización como un cuarteto
mecanístico unificado —reducción de NO/aumento de ROS, inflamación, daño del glicocálix,
senescencia/EndMT— modulado por reguladores upstream (microbiota, epigenética, cronobiología)
ofrece un marco coherente que trasciende la fragmentación nosológica tradicional.
pág. 2142
Esta perspectiva tiene implicaciones operativas concretas: optimiza la selección farmacoterapéutica en
pacientes con multimorbilidad mediante priorización de fármacos con efecto pleiotrópico endotelial
documentado (estatinas, iSGLT2, GLP-1 RA, IECA/ARA II, sacubitril/valsartán, finerenona,
colchicina); reorienta la atención primaria hacia un paradigma de protección vascular global; y abre la
vía a intervenciones digitales y basadas en IA para caracterización endotelial accesible. El modelo del
PASC ha consolidado la disfunción endotelial como mecanismo con relevancia clínica masiva e
impacto poblacional.
En el contexto latinoamericano, donde la transición epidemiológica acelerada coexiste con limitaciones
de recursos diagnósticos y terapéuticos, esta perspectiva integradora ofrece una racionalidad
mecanística sólida para una medicina preventiva basada en mecanismos compartidos, más eficiente y
conceptualmente coherente. La integración de la fisiopatología endotelial en los currículos de medicina
familiar, en las herramientas de estratificación de riesgo, en los algoritmos terapéuticos y en la
educación al paciente representa, posiblemente, una de las oportunidades más significativas para
mejorar el desempeño clínico frente a las ECNT en la próxima década.
Mensaje final. Pensar en términos endoteliales no es reducir la complejidad clínica; es reorganizarla
alrededor de un eje mecanístico común y traslacionalmente útil. La medicina familiar latinoamericana
del siglo XXI tiene la oportunidad de liderar esta integración.
Declaraciones
Conflictos de interés
El autor declara no presentar conflictos de interés relacionados con el contenido de este manuscrito.
Financiación. Este trabajo no recibió financiación específica.
Contribución del autor
JSTL: conceptualización, búsqueda bibliográfica, análisis crítico, diseño del esquema integrador
(Figura 1), redacción del borrador, revisión y aprobación de la versión final.
Agradecimientos
El autor agradece al equipo del Programa de Medicina Familiar de la UDES y al Centro de Investigación
Clínica SERVIMED por el ambiente intelectual que ha permitido el desarrollo de esta línea de
pensamiento integrador.
Esta perspectiva tiene implicaciones operativas concretas: optimiza la selección farmacoterapéutica en
pacientes con multimorbilidad mediante priorización de fármacos con efecto pleiotrópico endotelial
documentado (estatinas, iSGLT2, GLP-1 RA, IECA/ARA II, sacubitril/valsartán, finerenona,
colchicina); reorienta la atención primaria hacia un paradigma de protección vascular global; y abre la
vía a intervenciones digitales y basadas en IA para caracterización endotelial accesible. El modelo del
PASC ha consolidado la disfunción endotelial como mecanismo con relevancia clínica masiva e
impacto poblacional.
En el contexto latinoamericano, donde la transición epidemiológica acelerada coexiste con limitaciones
de recursos diagnósticos y terapéuticos, esta perspectiva integradora ofrece una racionalidad
mecanística sólida para una medicina preventiva basada en mecanismos compartidos, más eficiente y
conceptualmente coherente. La integración de la fisiopatología endotelial en los currículos de medicina
familiar, en las herramientas de estratificación de riesgo, en los algoritmos terapéuticos y en la
educación al paciente representa, posiblemente, una de las oportunidades más significativas para
mejorar el desempeño clínico frente a las ECNT en la próxima década.
Mensaje final. Pensar en términos endoteliales no es reducir la complejidad clínica; es reorganizarla
alrededor de un eje mecanístico común y traslacionalmente útil. La medicina familiar latinoamericana
del siglo XXI tiene la oportunidad de liderar esta integración.
Declaraciones
Conflictos de interés
El autor declara no presentar conflictos de interés relacionados con el contenido de este manuscrito.
Financiación. Este trabajo no recibió financiación específica.
Contribución del autor
JSTL: conceptualización, búsqueda bibliográfica, análisis crítico, diseño del esquema integrador
(Figura 1), redacción del borrador, revisión y aprobación de la versión final.
Agradecimientos
El autor agradece al equipo del Programa de Medicina Familiar de la UDES y al Centro de Investigación
Clínica SERVIMED por el ambiente intelectual que ha permitido el desarrollo de esta línea de
pensamiento integrador.
pág. 2143
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consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists. Eur Heart
J. 2021;42(10):967-84.
62. Prados-Torres A, Calderón-Larrañaga A, Hancco-Saavedra J, Poblador-Plou B, van den Akker M.
Multimorbidity patterns: a systematic review. J Clin Epidemiol. 2014;67(3):254-66.
63. Ministerio de Salud y Protección Social, Colombia. Análisis de Situación de Salud (ASIS) Colombia
2023. Bogotá: MinSalud; 2023.
consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists. Eur Heart
J. 2021;42(10):967-84.
62. Prados-Torres A, Calderón-Larrañaga A, Hancco-Saavedra J, Poblador-Plou B, van den Akker M.
Multimorbidity patterns: a systematic review. J Clin Epidemiol. 2014;67(3):254-66.
63. Ministerio de Salud y Protección Social, Colombia. Análisis de Situación de Salud (ASIS) Colombia
2023. Bogotá: MinSalud; 2023.