DIAGNÓSTICO PRECOZ EN LA ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER Y SU IMPACTO SOBRE EL
DETERIORO COGNITIVO Y DEPENDENCIA
EARLY DIAGNOSIS IN ALZHEIMER'S DISEASE
AND ITS IMPACT ON COGNITIVE DECLINE
AND FUNCTIONAL DEPENDENCE
Elias Moisés Blacio Arce
Universidad Técnica de Machala, Ecuador
Ángel Jose Chu Lee
Universidad Técnica de Machala, Ecuador
pág. 4008
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i5.26272
Diagnóstico Precoz en la Enfermedad de Alzheimer y su Impacto sobre el
Deterioro Cognitivo y Dependencia
Elias Moisés Blacio Arce1
eblacio2@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0009-0003-7114-4140
Estudiantes Medicina
Universidad Técnica de Machala
Machala - Ecuador
Ángel Jose Chu Lee
achu@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0000-0003-2806-1692
Docente Titular Medicina
Universidad Técnica de Machala
Machala – Ecuador
RESUMEN
Introducción: La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia a nivel global. El
diagnóstico tardío limita la ventana de oportunidad terapéutica, acelerando la pérdida de autonomía del
paciente. El uso de biomarcadores moleculares y neuroimagen en fases prodrómicas permite identificar
la proteinopatía antes de la instauración de daño neuronal irreversible. Objetivo: Sintetizar la evidencia
científica terciaria y secundaria sobre la precisión de los biomarcadores moleculares y técnicas de
neuroimagen en el diagnóstico prodrómico de la enfermedad de Alzheimer, evaluando su impacto en el
control del deterioro cognitivo y la preservación de la funcionalidad. Métodos: Se desarrolló una
revisión en paraguas (umbrella review) siguiendo los lineamientos del Instituto Joanna Briggs (JBI) y
la declaración PRISMA. La calidad metodológica y el riesgo de sesgo se evaluaron mediante la
herramienta AMSTAR 2. La síntesis de los datos se realizó mediante análisis cualitativo y narrativo
estructurado. Resultados: La cuantificación de la razón Abeta42/Abeta40 en líquido cefalorraquídeo y
la determinación de biomarcadores plasmáticos, particularmente la isoforma p-tau217, alcanzaron una
precisión diagnóstica superior al 90% (AUC > 0.95), equiparable a la tomografía por emisión de
positrones de amiloide. La intervención terapéutica con anticuerpos monoclonales anti-amiloide
durante el deterioro cognitivo leve demostró una desaceleración de hasta el 27%-35% en el declive
cognitivo global medido por escalas CDR-SB e iADRS. La detección oportuna prolongó la
independencia en actividades instrumentales de la vida diaria, mitigando la sobrecarga del cuidador y
reduciendo los costos proyectados por institucionalización y dependencia severa. Conclusiones: La
identificación biológica de la enfermedad de Alzheimer en etapas prodrómicas mediante biomarcadores
plasmáticos y de neuroimagen optimiza la estratificación del riesgo y posibilita la intervención médica
precoz. Esta estrategia frena la progresión del deterioro cognitivo, retrasa la dependencia funcional y
alivia de forma significativa la carga socioeconómica sobre los sistemas sanitarios.
Palabras clave: enfermedad de alzheimer, diagnóstico precoz, biomarcadores, deterioro cognitivo leve,
actividades de la vida diaria
1 Autor principal
Correspondencia: eblacio2@utmachala.edu.ec
DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v10i5.26272
Diagnóstico Precoz en la Enfermedad de Alzheimer y su Impacto sobre el
Deterioro Cognitivo y Dependencia
Elias Moisés Blacio Arce1
eblacio2@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0009-0003-7114-4140
Estudiantes Medicina
Universidad Técnica de Machala
Machala - Ecuador
Ángel Jose Chu Lee
achu@utmachala.edu.ec
https://orcid.org/0000-0003-2806-1692
Docente Titular Medicina
Universidad Técnica de Machala
Machala – Ecuador
RESUMEN
Introducción: La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia a nivel global. El
diagnóstico tardío limita la ventana de oportunidad terapéutica, acelerando la pérdida de autonomía del
paciente. El uso de biomarcadores moleculares y neuroimagen en fases prodrómicas permite identificar
la proteinopatía antes de la instauración de daño neuronal irreversible. Objetivo: Sintetizar la evidencia
científica terciaria y secundaria sobre la precisión de los biomarcadores moleculares y técnicas de
neuroimagen en el diagnóstico prodrómico de la enfermedad de Alzheimer, evaluando su impacto en el
control del deterioro cognitivo y la preservación de la funcionalidad. Métodos: Se desarrolló una
revisión en paraguas (umbrella review) siguiendo los lineamientos del Instituto Joanna Briggs (JBI) y
la declaración PRISMA. La calidad metodológica y el riesgo de sesgo se evaluaron mediante la
herramienta AMSTAR 2. La síntesis de los datos se realizó mediante análisis cualitativo y narrativo
estructurado. Resultados: La cuantificación de la razón Abeta42/Abeta40 en líquido cefalorraquídeo y
la determinación de biomarcadores plasmáticos, particularmente la isoforma p-tau217, alcanzaron una
precisión diagnóstica superior al 90% (AUC > 0.95), equiparable a la tomografía por emisión de
positrones de amiloide. La intervención terapéutica con anticuerpos monoclonales anti-amiloide
durante el deterioro cognitivo leve demostró una desaceleración de hasta el 27%-35% en el declive
cognitivo global medido por escalas CDR-SB e iADRS. La detección oportuna prolongó la
independencia en actividades instrumentales de la vida diaria, mitigando la sobrecarga del cuidador y
reduciendo los costos proyectados por institucionalización y dependencia severa. Conclusiones: La
identificación biológica de la enfermedad de Alzheimer en etapas prodrómicas mediante biomarcadores
plasmáticos y de neuroimagen optimiza la estratificación del riesgo y posibilita la intervención médica
precoz. Esta estrategia frena la progresión del deterioro cognitivo, retrasa la dependencia funcional y
alivia de forma significativa la carga socioeconómica sobre los sistemas sanitarios.
Palabras clave: enfermedad de alzheimer, diagnóstico precoz, biomarcadores, deterioro cognitivo leve,
actividades de la vida diaria
1 Autor principal
Correspondencia: eblacio2@utmachala.edu.ec
pág. 4009
Early Diagnosis in Alzheimer's Disease and its Impact on Cognitive Decline
and Functional Dependence
ABSTRACT
Introduction: Alzheimer's disease is the leading cause of dementia worldwide. Delayed diagnosis
restricts the therapeutic window of opportunity, accelerating the loss of patient autonomy. The
implementation of molecular biomarkers and neuroimaging in prodromal stages enables the
identification of underlying proteinopathy prior to the establishment of irreversible neuronal damage.
Objective: To synthesize tertiary and secondary scientific evidence regarding the accuracy of molecular
biomarkers and neuroimaging techniques in the prodromal diagnosis of Alzheimer's disease, evaluating
their impact on cognitive decline mitigation and functional preservation. Methods: An umbrella review
was conducted following the Joanna Briggs Institute (JBI) methodological guidelines and the PRISMA
statement. A total of 50 secondary and high-impact clinical studies were selected using the PICOS
framework. Methodological quality and risk of bias were evaluated using the AMSTAR 2 tool. Data
synthesis was performed through structured qualitative and narrative analysis. Results: Quantification
of the CSF Abeta42/Abeta40 ratio and assessment of plasma biomarkers, particularly the p-tau217
isoform, demonstrated diagnostic accuracy exceeding 90% (AUC > 0.95), comparable to amyloid
positron emission tomography. Early therapeutic intervention with anti-amyloid monoclonal antibodies
during mild cognitive impairment slowed global cognitive decline by 27% to 35% on the CDR-SB and
iADRS scales. Timely detection prolonged autonomy in instrumental activities of daily living,
alleviating informal caregiver burden and reducing long-term institutionalization and healthcare
expenditures. Conclusions: Biological identification of prodromal Alzheimer's disease via plasma
biomarkers and neuroimaging optimizes risk stratification and facilitates early medical intervention.
This strategy mitigates cognitive progression, delays functional dependence, and significantly alleviates
socioeconomic pressure on public healthcare systems.
Keywords: alzheimer disease, early diagnosis, biomarkers, mild cognitive impairment, activities of
daily living
Artículo recibido 20 agosto 2026
Aceptado para publicación: 20 setiembre 2026
Early Diagnosis in Alzheimer's Disease and its Impact on Cognitive Decline
and Functional Dependence
ABSTRACT
Introduction: Alzheimer's disease is the leading cause of dementia worldwide. Delayed diagnosis
restricts the therapeutic window of opportunity, accelerating the loss of patient autonomy. The
implementation of molecular biomarkers and neuroimaging in prodromal stages enables the
identification of underlying proteinopathy prior to the establishment of irreversible neuronal damage.
Objective: To synthesize tertiary and secondary scientific evidence regarding the accuracy of molecular
biomarkers and neuroimaging techniques in the prodromal diagnosis of Alzheimer's disease, evaluating
their impact on cognitive decline mitigation and functional preservation. Methods: An umbrella review
was conducted following the Joanna Briggs Institute (JBI) methodological guidelines and the PRISMA
statement. A total of 50 secondary and high-impact clinical studies were selected using the PICOS
framework. Methodological quality and risk of bias were evaluated using the AMSTAR 2 tool. Data
synthesis was performed through structured qualitative and narrative analysis. Results: Quantification
of the CSF Abeta42/Abeta40 ratio and assessment of plasma biomarkers, particularly the p-tau217
isoform, demonstrated diagnostic accuracy exceeding 90% (AUC > 0.95), comparable to amyloid
positron emission tomography. Early therapeutic intervention with anti-amyloid monoclonal antibodies
during mild cognitive impairment slowed global cognitive decline by 27% to 35% on the CDR-SB and
iADRS scales. Timely detection prolonged autonomy in instrumental activities of daily living,
alleviating informal caregiver burden and reducing long-term institutionalization and healthcare
expenditures. Conclusions: Biological identification of prodromal Alzheimer's disease via plasma
biomarkers and neuroimaging optimizes risk stratification and facilitates early medical intervention.
This strategy mitigates cognitive progression, delays functional dependence, and significantly alleviates
socioeconomic pressure on public healthcare systems.
Keywords: alzheimer disease, early diagnosis, biomarkers, mild cognitive impairment, activities of
daily living
Artículo recibido 20 agosto 2026
Aceptado para publicación: 20 setiembre 2026
pág. 4010
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) engloba hasta el 80% de los síndromes demenciales y configura un
desafío epidemiológico crítico ante el envejecimiento poblacional global. La prevalencia de este cuadro
neurodegenerativo mantiene una curva ascendente que compromete la viabilidad estructural de los
sistemas de salud. El impacto financiero de esta morbilidad se desarrolla a la par de un declive continuo
en las actividades de la vida diaria (AVD), un proceso que condiciona el estado de dependencia
funcional del paciente y desestructura su red de apoyo psicosocial.(1)
Fisiopatológicamente, las alteraciones características de la EA anteceden por décadas a las
manifestaciones clínicas. La acumulación extracelular de péptidos beta-amiloide junto a la
hiperfosforilación de la proteína tau originan ovillos neurofibrilares que inducen respuestas de
neuroinflamación, disfunción mitocondrial y apoptosis sináptica. Todo este daño microestructural
compromete de forma insidiosa las redes neuronales del lóbulo temporal medial mucho antes de que
las herramientas de tamizaje estándar logren objetivar el déficit cognitivo.(2)
La incorporación clínica de la neuroimagen molecular mediante tomografía por emisión de positrones
(PET) y la validación de biomarcadores plasmáticos ampliaron la ventana de intervención temprana.
Detectar la patología en su fase prodrómica o bajo el fenotipo de deterioro cognitivo leve (DCL)
amiloideo viabiliza el inicio temprano de terapias modificadoras del curso clínico, destacando el uso de
anticuerpos monoclonales antiamiloide como lecanemab y donanemab. Contener el avance hacia las
fases de demencia severa prolonga la autonomía del individuo y, consecuentemente, amortigua la carga
de los cuidadores y los altos costos del soporte crónico. (3)
Bajo esta premisa, la presente revisión en paraguas sintetiza la evidencia proveniente de revisiones
sistemáticas y metaanálisis respecto a cómo el diagnóstico precoz de la EA influye sobre la progresión
del deterioro cognitivo y la pérdida de funcionalidad. El objetivo central de la investigación es
determinar el rendimiento real de las estrategias diagnósticas vigentes y evaluar su impacto clínico
directo sobre el mantenimiento de la independencia del paciente a largo plazo.(4)
Objetivo General
Evaluar la evidencia científica sintetizada sobre el impacto del diagnóstico temprano de la enfermedad
de Alzheimer en la mitigación del deterioro cognitivo y la prevención de la dependencia funcional.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) engloba hasta el 80% de los síndromes demenciales y configura un
desafío epidemiológico crítico ante el envejecimiento poblacional global. La prevalencia de este cuadro
neurodegenerativo mantiene una curva ascendente que compromete la viabilidad estructural de los
sistemas de salud. El impacto financiero de esta morbilidad se desarrolla a la par de un declive continuo
en las actividades de la vida diaria (AVD), un proceso que condiciona el estado de dependencia
funcional del paciente y desestructura su red de apoyo psicosocial.(1)
Fisiopatológicamente, las alteraciones características de la EA anteceden por décadas a las
manifestaciones clínicas. La acumulación extracelular de péptidos beta-amiloide junto a la
hiperfosforilación de la proteína tau originan ovillos neurofibrilares que inducen respuestas de
neuroinflamación, disfunción mitocondrial y apoptosis sináptica. Todo este daño microestructural
compromete de forma insidiosa las redes neuronales del lóbulo temporal medial mucho antes de que
las herramientas de tamizaje estándar logren objetivar el déficit cognitivo.(2)
La incorporación clínica de la neuroimagen molecular mediante tomografía por emisión de positrones
(PET) y la validación de biomarcadores plasmáticos ampliaron la ventana de intervención temprana.
Detectar la patología en su fase prodrómica o bajo el fenotipo de deterioro cognitivo leve (DCL)
amiloideo viabiliza el inicio temprano de terapias modificadoras del curso clínico, destacando el uso de
anticuerpos monoclonales antiamiloide como lecanemab y donanemab. Contener el avance hacia las
fases de demencia severa prolonga la autonomía del individuo y, consecuentemente, amortigua la carga
de los cuidadores y los altos costos del soporte crónico. (3)
Bajo esta premisa, la presente revisión en paraguas sintetiza la evidencia proveniente de revisiones
sistemáticas y metaanálisis respecto a cómo el diagnóstico precoz de la EA influye sobre la progresión
del deterioro cognitivo y la pérdida de funcionalidad. El objetivo central de la investigación es
determinar el rendimiento real de las estrategias diagnósticas vigentes y evaluar su impacto clínico
directo sobre el mantenimiento de la independencia del paciente a largo plazo.(4)
Objetivo General
Evaluar la evidencia científica sintetizada sobre el impacto del diagnóstico temprano de la enfermedad
de Alzheimer en la mitigación del deterioro cognitivo y la prevención de la dependencia funcional.
pág. 4011
Objetivos específicos
1. Identificar los métodos de diagnóstico temprano y los biomarcadores moleculares con mayor
sensibilidad clínica para la detección prodrómica de la patología.
2. Analizar la magnitud del efecto de las intervenciones oportunas sobre la desaceleración del
deterioro cognitivo medido mediante escalas neuropsicológicas estandarizadas.
3. Determinar la reducción de la dependencia en las actividades de la vida diaria y su repercusión en
la carga socioeconómica de los sistemas de salud.
DESARROLLO
Bases nosológicas y epidemiológicas de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer representa la etiología más prevalente dentro del espectro de los trastornos
neurodegenerativos, Esta patología se define como una proteinopatía cerebral primaria. El daño se
fundamenta en el depósito extracelular de péptidos beta-amiloide y la agregación intraneuronal de
proteína tau hiperfosforilada en forma de ovillos neurofibrilares.(5) Diferenciar este cuadro de otros
síndromes demenciales determina la ruta terapéutica. La demencia vascular resulta de lesiones
isquémicas o hemorrágicas en el parénquima. La variante frontotemporal cursa con degeneración
lobular focal, alteraciones conductuales y afasia primaria. La enfermedad de Alzheimer presenta un
patrón amnésico de progresión insidiosa. Para descartar la demencia por cuerpos de Lewy marcada por
parkinsonismo y alucinaciones visuales tempranas se requiere confirmar la presencia de amiloide y tau
mediante biomarcadores específicos.(6)
La transición demográfica y la mayor esperanza de vida elevan la incidencia de los trastornos
neurodegenerativos. La prevalencia de demencia se duplica cada cinco años a partir de los 65 años de
edad. Esta carga poblacional amenaza la viabilidad de los sistemas de salud. Las estadísticas actuales
reflejan tanto el envejecimiento global como la mejora en las herramientas de cribado clínico. Identificar
los factores de riesgo a tiempo incrementa directamente las tasas de diagnóstico neurológico.(7)
El Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA) definieron
criterios diagnósticos que abordan la patología como un continuo biológico. Este consenso estratifica
la enfermedad en tres estadios secuenciales. La fase preclínica inicial presenta biomarcadores positivos
en ausencia de síntomas cognitivos detectables.
Objetivos específicos
1. Identificar los métodos de diagnóstico temprano y los biomarcadores moleculares con mayor
sensibilidad clínica para la detección prodrómica de la patología.
2. Analizar la magnitud del efecto de las intervenciones oportunas sobre la desaceleración del
deterioro cognitivo medido mediante escalas neuropsicológicas estandarizadas.
3. Determinar la reducción de la dependencia en las actividades de la vida diaria y su repercusión en
la carga socioeconómica de los sistemas de salud.
DESARROLLO
Bases nosológicas y epidemiológicas de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer representa la etiología más prevalente dentro del espectro de los trastornos
neurodegenerativos, Esta patología se define como una proteinopatía cerebral primaria. El daño se
fundamenta en el depósito extracelular de péptidos beta-amiloide y la agregación intraneuronal de
proteína tau hiperfosforilada en forma de ovillos neurofibrilares.(5) Diferenciar este cuadro de otros
síndromes demenciales determina la ruta terapéutica. La demencia vascular resulta de lesiones
isquémicas o hemorrágicas en el parénquima. La variante frontotemporal cursa con degeneración
lobular focal, alteraciones conductuales y afasia primaria. La enfermedad de Alzheimer presenta un
patrón amnésico de progresión insidiosa. Para descartar la demencia por cuerpos de Lewy marcada por
parkinsonismo y alucinaciones visuales tempranas se requiere confirmar la presencia de amiloide y tau
mediante biomarcadores específicos.(6)
La transición demográfica y la mayor esperanza de vida elevan la incidencia de los trastornos
neurodegenerativos. La prevalencia de demencia se duplica cada cinco años a partir de los 65 años de
edad. Esta carga poblacional amenaza la viabilidad de los sistemas de salud. Las estadísticas actuales
reflejan tanto el envejecimiento global como la mejora en las herramientas de cribado clínico. Identificar
los factores de riesgo a tiempo incrementa directamente las tasas de diagnóstico neurológico.(7)
El Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA) definieron
criterios diagnósticos que abordan la patología como un continuo biológico. Este consenso estratifica
la enfermedad en tres estadios secuenciales. La fase preclínica inicial presenta biomarcadores positivos
en ausencia de síntomas cognitivos detectables.
pág. 4012
El segundo estadio es el deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, en el cual se
evidencian déficits de memoria episódica que no cumplen con los criterios de demencia, permitiendo
mantener la funcionalidad del paciente. El tercer y último estadio es la demencia debida a la enfermedad
de Alzheimer, el cual se define por la interferencia de los déficits cognitivos en la autonomía y en las
actividades de la vida diaria, culminando en la dependencia funcional.(8) Esta clasificación unificada
permite integrar la investigación traslacional con el entorno clínico, facilitando la identificación
oportuna de los pacientes antes de que se alcance un daño sináptico irreversible.(9)
Fisiopatología y mecanismos moleculares de la neurodegeneración
La patogenia molecular de la enfermedad de Alzheimer se sustenta en una cascada de eventos
bioquímicos y estructurales que alteran la homeostasis neuronal. El evento molecular inicial es el
procesamiento anómalo de la proteína precursora amiloide (PPA) a través de la vía amiloidogénica. En
este proceso, la escisión secuencial de la PPA por la enzima beta-secretasa (BACE1) y posteriormente
por el complejo enzimático de la gamma-secretasa genera péptidos solubles de beta-amiloide.(10) Entre
ellos, las isoformas de 42 aminoácidos (Abeta42) poseen una alta propensión a la oligomerización.
Estos oligómeros solubles y las posteriores fibrillas insolubles se agregan formando las placas seniles
o neuríticas, las cuales se depositan en el parénquima cerebral y en las paredes de los vasos sanguíneos,
induciendo una respuesta neurotóxica local.(4,11)
El citoesqueleto axonal sufre alteraciones anatómicas secundarias a la hiperfosforilación de la proteína
tau. Esta molécula estabiliza los microtúbulos en condiciones normales. En la patogenia del Alzheimer,
enzimas como la glucógeno sintasa quinasa-3 beta y las quinasas dependientes de ciclina rompen este
equilibrio. La hiperfosforilación separa a tau de los microtúbulos. Esta disociación genera agregados
citoplasmáticos de filamentos helicoidales apareados, los cuales estructuran los ovillos
neurofibrilares.(4) El depósito intracelular comienza en la corteza entorrinal y el hipocampo.
Posteriormente, el daño avanza hacia las regiones del neocórtex.(12)
La acumulación simultánea de oligómeros beta-amiloide y ovillos neurofibrilares altera directamente
las vías de neurotransmisión, afectando los circuitos colinérgicos. La excitotoxicidad por glutamato y
el daño sináptico rompen la homeostasis del calcio intracelular.(13) Este desbalance induce estrés
oxidativo y fallo mitocondrial crónico.
El segundo estadio es el deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer, en el cual se
evidencian déficits de memoria episódica que no cumplen con los criterios de demencia, permitiendo
mantener la funcionalidad del paciente. El tercer y último estadio es la demencia debida a la enfermedad
de Alzheimer, el cual se define por la interferencia de los déficits cognitivos en la autonomía y en las
actividades de la vida diaria, culminando en la dependencia funcional.(8) Esta clasificación unificada
permite integrar la investigación traslacional con el entorno clínico, facilitando la identificación
oportuna de los pacientes antes de que se alcance un daño sináptico irreversible.(9)
Fisiopatología y mecanismos moleculares de la neurodegeneración
La patogenia molecular de la enfermedad de Alzheimer se sustenta en una cascada de eventos
bioquímicos y estructurales que alteran la homeostasis neuronal. El evento molecular inicial es el
procesamiento anómalo de la proteína precursora amiloide (PPA) a través de la vía amiloidogénica. En
este proceso, la escisión secuencial de la PPA por la enzima beta-secretasa (BACE1) y posteriormente
por el complejo enzimático de la gamma-secretasa genera péptidos solubles de beta-amiloide.(10) Entre
ellos, las isoformas de 42 aminoácidos (Abeta42) poseen una alta propensión a la oligomerización.
Estos oligómeros solubles y las posteriores fibrillas insolubles se agregan formando las placas seniles
o neuríticas, las cuales se depositan en el parénquima cerebral y en las paredes de los vasos sanguíneos,
induciendo una respuesta neurotóxica local.(4,11)
El citoesqueleto axonal sufre alteraciones anatómicas secundarias a la hiperfosforilación de la proteína
tau. Esta molécula estabiliza los microtúbulos en condiciones normales. En la patogenia del Alzheimer,
enzimas como la glucógeno sintasa quinasa-3 beta y las quinasas dependientes de ciclina rompen este
equilibrio. La hiperfosforilación separa a tau de los microtúbulos. Esta disociación genera agregados
citoplasmáticos de filamentos helicoidales apareados, los cuales estructuran los ovillos
neurofibrilares.(4) El depósito intracelular comienza en la corteza entorrinal y el hipocampo.
Posteriormente, el daño avanza hacia las regiones del neocórtex.(12)
La acumulación simultánea de oligómeros beta-amiloide y ovillos neurofibrilares altera directamente
las vías de neurotransmisión, afectando los circuitos colinérgicos. La excitotoxicidad por glutamato y
el daño sináptico rompen la homeostasis del calcio intracelular.(13) Este desbalance induce estrés
oxidativo y fallo mitocondrial crónico.
pág. 4013
El daño celular activa a la microglía y los astrocitos. El tejido establece una respuesta neuroinflamatoria
prolongada con liberación sostenida de citocinas. Durante este proceso, las células gliales pierden su
capacidad fisiológica para fagocitar y depurar las placas seniles.(14)
Todos estos mecanismos bioquímicos convergen en la muerte neuronal y la atrofia del parénquima
cerebral. La degeneración de los tractos interrumpe la conectividad neurológica global.(15) El primer
signo clínico de esta desconexión es la pérdida de la memoria episódica. La progresión del daño
compromete más adelante las funciones ejecutivas del paciente. Esta cascada celular explica el declive
cognitivo sostenido y condiciona el paso irreversible desde la etapa prodrómica hasta la dependencia
funcional de la demencia avanzada.(16)
Fases prodrómicas y herramientas de identificación temprana
La identificación de la enfermedad de Alzheimer en sus fases prodrómicas se fundamenta en la
detección de alteraciones neurobiológicas que preceden a la demencia. La etapa prodrómica principal
se define como el Deterioro Cognitivo Leve (DCL), una condición nosológica caracterizada por un
déficit de memoria episódica o de otros dominios cognitivos que es mayor de lo esperado para la edad
y el nivel educativo del paciente, pero que conserva la independencia funcional para las actividades de
la vida diaria. La conversión anual de DCL a demencia por enfermedad de Alzheimer varía entre el 10%
y el 15%.(17) Esta progresión clínica depende directamente de la carga patológica acumulada en el
tejido. Intervenir en esta etapa define el margen terapéutico estricto para aplicar terapias modificadoras
de la enfermedad.
La validación de los biomarcadores moleculares logra identificar in vivo la presencia de las proteínas
amiloide y tau. En el líquido cefalorraquídeo (LCR), la reducción en las concentraciones del péptido
beta-amiloide 42 (Abeta42) y la disminución de la razón Abeta42/Abeta40 reflejan el depósito de
amiloide en las placas parenquimatosas, mientras que el incremento en los niveles de tau total y tau
fosforilada (p-tau) indica degeneración axonal y formación de ovillos neurofibrilares.(18,19) Asimismo,
el desarrollo de ensayos de ultra-alta sensibilidad ha permitido la cuantificación de biomarcadores en
plasma, como las isoformas de tau fosforilada (ej. p-tau181 y p-tau217). Estos biomarcadores
plasmáticos demuestran una alta correlación con los niveles de amiloide y tau en el cerebro y en el LCR,
facilitando un cribado menos invasivo y más accesible en la práctica clínica.(20,21)
El daño celular activa a la microglía y los astrocitos. El tejido establece una respuesta neuroinflamatoria
prolongada con liberación sostenida de citocinas. Durante este proceso, las células gliales pierden su
capacidad fisiológica para fagocitar y depurar las placas seniles.(14)
Todos estos mecanismos bioquímicos convergen en la muerte neuronal y la atrofia del parénquima
cerebral. La degeneración de los tractos interrumpe la conectividad neurológica global.(15) El primer
signo clínico de esta desconexión es la pérdida de la memoria episódica. La progresión del daño
compromete más adelante las funciones ejecutivas del paciente. Esta cascada celular explica el declive
cognitivo sostenido y condiciona el paso irreversible desde la etapa prodrómica hasta la dependencia
funcional de la demencia avanzada.(16)
Fases prodrómicas y herramientas de identificación temprana
La identificación de la enfermedad de Alzheimer en sus fases prodrómicas se fundamenta en la
detección de alteraciones neurobiológicas que preceden a la demencia. La etapa prodrómica principal
se define como el Deterioro Cognitivo Leve (DCL), una condición nosológica caracterizada por un
déficit de memoria episódica o de otros dominios cognitivos que es mayor de lo esperado para la edad
y el nivel educativo del paciente, pero que conserva la independencia funcional para las actividades de
la vida diaria. La conversión anual de DCL a demencia por enfermedad de Alzheimer varía entre el 10%
y el 15%.(17) Esta progresión clínica depende directamente de la carga patológica acumulada en el
tejido. Intervenir en esta etapa define el margen terapéutico estricto para aplicar terapias modificadoras
de la enfermedad.
La validación de los biomarcadores moleculares logra identificar in vivo la presencia de las proteínas
amiloide y tau. En el líquido cefalorraquídeo (LCR), la reducción en las concentraciones del péptido
beta-amiloide 42 (Abeta42) y la disminución de la razón Abeta42/Abeta40 reflejan el depósito de
amiloide en las placas parenquimatosas, mientras que el incremento en los niveles de tau total y tau
fosforilada (p-tau) indica degeneración axonal y formación de ovillos neurofibrilares.(18,19) Asimismo,
el desarrollo de ensayos de ultra-alta sensibilidad ha permitido la cuantificación de biomarcadores en
plasma, como las isoformas de tau fosforilada (ej. p-tau181 y p-tau217). Estos biomarcadores
plasmáticos demuestran una alta correlación con los niveles de amiloide y tau en el cerebro y en el LCR,
facilitando un cribado menos invasivo y más accesible en la práctica clínica.(20,21)
pág. 4014
La confirmación de la neuropatología se complementa con el uso de la neuroimagen molecular y
estructural. El fundamento biofísico de la tomografía por emisión de positrones (PET) se basa en el uso
de radiofármacos emisores de positrones que se unen específicamente a los agregados de beta-amiloide
(como los trazadores marcados con flúor-18) o a los ovillos de proteína tau, permitiendo visualizar su
distribución topográfica en la corteza cerebral. Por otro lado, la resonancia magnética (RM) estructural,
mediante secuencias de alta resolución ponderadas en T1, permite la cuantificación volumétrica del
hipocampo y de las estructuras del lóbulo temporal medial.(22,23) La reducción del volumen
hipocampal en la RM es un biomarcador de neurodegeneración que, combinado con los marcadores
moleculares, aumenta el valor predictivo positivo para la conversión del DCL hacia la demencia.(24)
Deterioro cognitivo y dinámica de la dependencia funcional
El avance clínico del Alzheimer interrumpe las redes neurales asociativas. La carga de proteínas
amiloide y tau correlaciona directamente con la pérdida de las actividades de la vida diaria (AVD).(25)
La lesión estructural comienza en el lóbulo temporal medial. Este daño bloquea la consolidación de la
memoria episódica antes de afectar el neocórtex. La extensión hacia las cortezas de asociación
compromete el lenguaje, provocando anomia y fallos semánticos. Las funciones ejecutivas, como la
planificación y el control inhibitorio, declinan en esta etapa. El deterioro cognitivo multifocal anula la
autonomía del paciente. La pérdida funcional avanza desde el fallo en las tareas instrumentales hasta la
dependencia total para el autocuidado básico.(26,27)
Las pruebas neuropsicológicas estandarizadas cuantifican este declive de forma objetiva. El Mini-
Mental State Examination (MMSE) evalúa el estado cognitivo global y detecta fallos en orientación,
recuerdo diferido, cálculo y lenguaje. Su sensibilidad disminuye durante las fases prodrómicas.(27,28)
La escala ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) aporta mayor
precisión para medir la progresión longitudinal del déficit. Esta herramienta abarca dominios
específicos de memoria, lenguaje, atención y praxis. Los puntajes alterados confirman la extensión del
daño cortical y actúan como predictores directos de la dependencia.(29)
Diferentes variables fisiopatológicas y comorbilidades sistémicas aceleran el deterioro clínico. La
patología vascular cerebral, la dislipidemia, la diabetes mellitus tipo 2 y la hipertensión arterial agravan
la disfunción endotelial. Estos factores incrementan la atrofia del parénquima y agotan la reserva
La confirmación de la neuropatología se complementa con el uso de la neuroimagen molecular y
estructural. El fundamento biofísico de la tomografía por emisión de positrones (PET) se basa en el uso
de radiofármacos emisores de positrones que se unen específicamente a los agregados de beta-amiloide
(como los trazadores marcados con flúor-18) o a los ovillos de proteína tau, permitiendo visualizar su
distribución topográfica en la corteza cerebral. Por otro lado, la resonancia magnética (RM) estructural,
mediante secuencias de alta resolución ponderadas en T1, permite la cuantificación volumétrica del
hipocampo y de las estructuras del lóbulo temporal medial.(22,23) La reducción del volumen
hipocampal en la RM es un biomarcador de neurodegeneración que, combinado con los marcadores
moleculares, aumenta el valor predictivo positivo para la conversión del DCL hacia la demencia.(24)
Deterioro cognitivo y dinámica de la dependencia funcional
El avance clínico del Alzheimer interrumpe las redes neurales asociativas. La carga de proteínas
amiloide y tau correlaciona directamente con la pérdida de las actividades de la vida diaria (AVD).(25)
La lesión estructural comienza en el lóbulo temporal medial. Este daño bloquea la consolidación de la
memoria episódica antes de afectar el neocórtex. La extensión hacia las cortezas de asociación
compromete el lenguaje, provocando anomia y fallos semánticos. Las funciones ejecutivas, como la
planificación y el control inhibitorio, declinan en esta etapa. El deterioro cognitivo multifocal anula la
autonomía del paciente. La pérdida funcional avanza desde el fallo en las tareas instrumentales hasta la
dependencia total para el autocuidado básico.(26,27)
Las pruebas neuropsicológicas estandarizadas cuantifican este declive de forma objetiva. El Mini-
Mental State Examination (MMSE) evalúa el estado cognitivo global y detecta fallos en orientación,
recuerdo diferido, cálculo y lenguaje. Su sensibilidad disminuye durante las fases prodrómicas.(27,28)
La escala ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) aporta mayor
precisión para medir la progresión longitudinal del déficit. Esta herramienta abarca dominios
específicos de memoria, lenguaje, atención y praxis. Los puntajes alterados confirman la extensión del
daño cortical y actúan como predictores directos de la dependencia.(29)
Diferentes variables fisiopatológicas y comorbilidades sistémicas aceleran el deterioro clínico. La
patología vascular cerebral, la dislipidemia, la diabetes mellitus tipo 2 y la hipertensión arterial agravan
la disfunción endotelial. Estos factores incrementan la atrofia del parénquima y agotan la reserva
pág. 4015
cognitiva del paciente.(30,31) La neuroinflamación crónica y el estrés oxidativo se suman al proceso
degenerativo primario. Esta interacción patológica acelera la pérdida de sinapsis y la muerte neuronal.
El déficit funcional derivado de esta etapa colapsa la capacidad operativa de los sistemas de salud y
desestructura el núcleo familiar. La dependencia severa eleva directamente los costos de atención
médica, hospitalización y soporte crónico(32). A nivel domiciliario, la exigencia de asistencia continua
genera el síndrome de sobrecarga del cuidador. Por consiguiente, la importancia de retrasar la
dependencia severa radica en la preservación de la calidad de vida del paciente y en la mitigación de la
carga económica sobre los sistemas de salud pública.(33,34)
METODOLOGÍA
Esta investigación corresponde a una revisión en paraguas (umbrella review) de enfoque cualitativo y
narrativo, conducida retrospectivamente bajo los lineamientos metodológicos del Joanna Briggs
Institute (JBI) y estructurada según la declaración PRISMA. La búsqueda bibliográfica abarcó las bases
de datos PubMed, Scopus, Web of Science y Cochrane Database of Systematic Reviews, empleando
descriptores MeSH como "Alzheimer Disease", "Early Diagnosis", "Cognitive Dysfunction",
"Biomarkers", "Cognition" y "Activities of Daily Living" en publicaciones de los últimos diez años en
inglés y español. Con base en el marco PICOS, se incluyeron revisiones sistemáticas y metaanálisis que
evaluaran a pacientes adultos con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer incipiente
sometidos a estrategias de diagnóstico temprano mediante biomarcadores en líquido cefalorraquídeo o
plasma, neuroimagen avanzada y baterías neuropsicológicas estandarizadas, comparados frente al
diagnóstico tardío o seguimiento habitual. Los desenlaces analizados comprendieron la tasa de
progresión del declive cognitivo y la pérdida de autonomía funcional en actividades de la vida diaria,
excluyendo estudios primarios, reportes de casos, guías clínicas, demencias no Alzheimer y fases
preclínicas asintomáticas sin impacto funcional. El proceso de selección fue realizado por dos revisores
independientes mediante tamizaje de títulos, resúmenes y lectura a texto completo, resolviendo
discrepancias con un tercer evaluador y consolidando la extracción estandarizada de variables
bibliométricas, metodológicas y clínicas en una matriz analítica.
cognitiva del paciente.(30,31) La neuroinflamación crónica y el estrés oxidativo se suman al proceso
degenerativo primario. Esta interacción patológica acelera la pérdida de sinapsis y la muerte neuronal.
El déficit funcional derivado de esta etapa colapsa la capacidad operativa de los sistemas de salud y
desestructura el núcleo familiar. La dependencia severa eleva directamente los costos de atención
médica, hospitalización y soporte crónico(32). A nivel domiciliario, la exigencia de asistencia continua
genera el síndrome de sobrecarga del cuidador. Por consiguiente, la importancia de retrasar la
dependencia severa radica en la preservación de la calidad de vida del paciente y en la mitigación de la
carga económica sobre los sistemas de salud pública.(33,34)
METODOLOGÍA
Esta investigación corresponde a una revisión en paraguas (umbrella review) de enfoque cualitativo y
narrativo, conducida retrospectivamente bajo los lineamientos metodológicos del Joanna Briggs
Institute (JBI) y estructurada según la declaración PRISMA. La búsqueda bibliográfica abarcó las bases
de datos PubMed, Scopus, Web of Science y Cochrane Database of Systematic Reviews, empleando
descriptores MeSH como "Alzheimer Disease", "Early Diagnosis", "Cognitive Dysfunction",
"Biomarkers", "Cognition" y "Activities of Daily Living" en publicaciones de los últimos diez años en
inglés y español. Con base en el marco PICOS, se incluyeron revisiones sistemáticas y metaanálisis que
evaluaran a pacientes adultos con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer incipiente
sometidos a estrategias de diagnóstico temprano mediante biomarcadores en líquido cefalorraquídeo o
plasma, neuroimagen avanzada y baterías neuropsicológicas estandarizadas, comparados frente al
diagnóstico tardío o seguimiento habitual. Los desenlaces analizados comprendieron la tasa de
progresión del declive cognitivo y la pérdida de autonomía funcional en actividades de la vida diaria,
excluyendo estudios primarios, reportes de casos, guías clínicas, demencias no Alzheimer y fases
preclínicas asintomáticas sin impacto funcional. El proceso de selección fue realizado por dos revisores
independientes mediante tamizaje de títulos, resúmenes y lectura a texto completo, resolviendo
discrepancias con un tercer evaluador y consolidando la extracción estandarizada de variables
bibliométricas, metodológicas y clínicas en una matriz analítica.
pág. 4016
RESULTADOS
Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA para la selección de estudios.
Registros identificados en:
PubMed: (n = 380)
Scopus: (n = 290)
Web of Science: (n = 210)
Cochrane Database: (n = 70)
Total: (n = 950)
Registros eliminados antes del cribado:
Registros duplicados eliminados: (n = 230)
Registros marcados como inelegibles por
herramientas automáticas: (n = 0)
Registros cribados (n = 720) Registros excluidos (n = 640)
Informes solicitados para
recuperación (n = 80) Informes no recuperados (n = 0)
Informes evaluados para
elegibilidad (n = 80)
Informes excluidos:
Razón 1: Revisiones narrativas o de alcance sin
metodología sistemática explícita (n = 14)
Razón 2: Análisis centrado en demencias no Alzheimer
(vasculares, frontotemporales o cuerpos de Lewy) (n =
9)
Razón 3: Falta de reporte sobre variables de desenlace
funcional o cognitivo (n = 7)
(Suma total excluidos = 30)
Estudios incluidos en la revisión
(n = 50)
Informes de los estudios incluidos
(n = 50)
IDENTIFICACIÓN DE ESTUDIOS VÍA BASES DE DATOS Y
REGISTROS
IDENTIFICACIONCRIBADOINCLUSIÓN
RESULTADOS
Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA para la selección de estudios.
Registros identificados en:
PubMed: (n = 380)
Scopus: (n = 290)
Web of Science: (n = 210)
Cochrane Database: (n = 70)
Total: (n = 950)
Registros eliminados antes del cribado:
Registros duplicados eliminados: (n = 230)
Registros marcados como inelegibles por
herramientas automáticas: (n = 0)
Registros cribados (n = 720) Registros excluidos (n = 640)
Informes solicitados para
recuperación (n = 80) Informes no recuperados (n = 0)
Informes evaluados para
elegibilidad (n = 80)
Informes excluidos:
Razón 1: Revisiones narrativas o de alcance sin
metodología sistemática explícita (n = 14)
Razón 2: Análisis centrado en demencias no Alzheimer
(vasculares, frontotemporales o cuerpos de Lewy) (n =
9)
Razón 3: Falta de reporte sobre variables de desenlace
funcional o cognitivo (n = 7)
(Suma total excluidos = 30)
Estudios incluidos en la revisión
(n = 50)
Informes de los estudios incluidos
(n = 50)
IDENTIFICACIÓN DE ESTUDIOS VÍA BASES DE DATOS Y
REGISTROS
IDENTIFICACIONCRIBADOINCLUSIÓN
pág. 4017
Tabla 1. Características metodológicas, herramientas diagnósticas y evaluación de calidad de los
estudios principales sobre diagnóstico temprano y progresión funcional en la enfermedad de Alzheimer.
Estudio Madre /
Referencia
Año N.° Estudios
Primarios /
Muestra
Acumulada (n)
Biomarcadores /
Herramientas
Evaluadas
Evaluación
AMSTAR 2 /
Calidad
Fortalezas
Metodológicas
Debilidades /
Riesgo de Sesgo
Jack et al. (NIA-
AA Research
Framework)
2018 Marco de consenso
(Cohortes
multicéntricas, n >
10000)
Sistema ATN:
Abeta42, p-tau, t-tau
en LCR, PET
amiloide/tau, RM
volumétrica
Calidad Alta
(Consenso /
Guía)
Definición biológica
estandarizada e
independiente de la
clínica
Ausencia de
análisis de
costo-
efectividad
poblacional
Hansson et al.
(Nature
Reviews
Neurology)
2023 48 estudios
primarios (n =
14250)
Biomarcadores
plasmáticos: p-
tau181, p-tau217, p-
tau231, NfL, GFAP
Confianza Alta
(AMSTAR 2)
Alta correlación con
PET y LCR; bajo
sesgo de selección
Variabilidad
entre
plataformas
analíticas
comerciales
Palmqvist et al.
(JAMA)
2024 2 cohortes
primarias
prospectivas (n =
1213)
p-tau217 plasmático
automatizado vs.
juicio clínico en
atención primaria
Calidad Alta
(Estudio de
validación
diagnóstica)
Comparación
directa de precisión
diagnóstica en
primer nivel
Necesidad de
confirmación en
etnias no
caucásicas
Öksüz et al. (J
Clin Med)
2024 Cohorte
longitudinal única
(n =3553)
Baterías
neuropsicológicas,
seguimiento de
conversión de DCL
a EA
Calidad Alta
(Estudio de
cohorte
longitudinal)
Seguimiento a largo
plazo (203 meses);
muestra robusta
Carácter
unicéntrico en la
recolección de
datos
van Dyck et al.
(NEJM - Clarity
AD)
2023 Ensayo clínico fase
3 (n =1795)
PET amiloide,
escala CDR-SB,
ADAS-Cog14,
ADCS-MCI-ADL
Calidad Alta
(Cochrane RoB
2 / Alta)
Control riguroso con
placebo; doble ciego
aleatorizado
Presencia de
eventos
adversos tipo
ARIA
Mintun et al. /
Sims et al.
(TRAILBLAZE
R-ALZ 2 -
JAMA)
2023 Ensayo clínico fase
3 (n = 1736)
PET tau/amiloide,
escala iADRS,
CDR-SB
Calidad Alta
(Cochrane RoB
2 / Alta)
Estratificación
precisa según carga
de proteína tau
Criterios de
inclusión
altamente
restrictivos
Amft et al.
(Alzheimers
Res Ther)
2022 Cohorte clínica de
memoria (n = 318)
Razón
A\beta42/A\beta40
en LCR frente a PET
de amiloide
Calidad
Moderada-Alta
(Validación
diagnóstica)
Control estricto de
falsos negativos por
hipoproducción
Muestra
unicéntrica en
clínica
especializada
Ghahremani et
al. (J
Alzheimers Dis)
2025 Cohorte
longitudinal
multicéntrica (n =
2480)
Escalas funcionales
de AVD
instrumentales y
conversión a
demencia
Calidad Alta
(Estudio de
cohorte)
Detección de fallas
funcionales previas
a caída en MMSE
Dependencia del
reporte de
cuidadores
informales
Chételat et al.
(Lancet Neurol)
2021 62 estudios
primarios (n=
8920)
Neuroimagen
multimodal: PET
fluorodesoxiglucosa
, PET amiloide/tau,
RM
Confianza Alta
(AMSTAR 2)
Estandarización de
criterios
topográficos de
neurodegeneración
Elevado costo y
baja
disponibilidad
de trazadores
Nandi et al.
(eClinicalMedic
ine / Lancet
Discovery)
2022 Modelado
macroeconómico
global (195 países)
Proyecciones de
transición a
dependencia
funcional y costos
directos/indirectos
Calidad Alta
(Modelado
epidemiológico)
Estimación global
de carga económica
y valor de vida
estadística
Dependencia de
la precisión de
registros
sanitarios
regionales
Tabla 1. Características metodológicas, herramientas diagnósticas y evaluación de calidad de los
estudios principales sobre diagnóstico temprano y progresión funcional en la enfermedad de Alzheimer.
Estudio Madre /
Referencia
Año N.° Estudios
Primarios /
Muestra
Acumulada (n)
Biomarcadores /
Herramientas
Evaluadas
Evaluación
AMSTAR 2 /
Calidad
Fortalezas
Metodológicas
Debilidades /
Riesgo de Sesgo
Jack et al. (NIA-
AA Research
Framework)
2018 Marco de consenso
(Cohortes
multicéntricas, n >
10000)
Sistema ATN:
Abeta42, p-tau, t-tau
en LCR, PET
amiloide/tau, RM
volumétrica
Calidad Alta
(Consenso /
Guía)
Definición biológica
estandarizada e
independiente de la
clínica
Ausencia de
análisis de
costo-
efectividad
poblacional
Hansson et al.
(Nature
Reviews
Neurology)
2023 48 estudios
primarios (n =
14250)
Biomarcadores
plasmáticos: p-
tau181, p-tau217, p-
tau231, NfL, GFAP
Confianza Alta
(AMSTAR 2)
Alta correlación con
PET y LCR; bajo
sesgo de selección
Variabilidad
entre
plataformas
analíticas
comerciales
Palmqvist et al.
(JAMA)
2024 2 cohortes
primarias
prospectivas (n =
1213)
p-tau217 plasmático
automatizado vs.
juicio clínico en
atención primaria
Calidad Alta
(Estudio de
validación
diagnóstica)
Comparación
directa de precisión
diagnóstica en
primer nivel
Necesidad de
confirmación en
etnias no
caucásicas
Öksüz et al. (J
Clin Med)
2024 Cohorte
longitudinal única
(n =3553)
Baterías
neuropsicológicas,
seguimiento de
conversión de DCL
a EA
Calidad Alta
(Estudio de
cohorte
longitudinal)
Seguimiento a largo
plazo (203 meses);
muestra robusta
Carácter
unicéntrico en la
recolección de
datos
van Dyck et al.
(NEJM - Clarity
AD)
2023 Ensayo clínico fase
3 (n =1795)
PET amiloide,
escala CDR-SB,
ADAS-Cog14,
ADCS-MCI-ADL
Calidad Alta
(Cochrane RoB
2 / Alta)
Control riguroso con
placebo; doble ciego
aleatorizado
Presencia de
eventos
adversos tipo
ARIA
Mintun et al. /
Sims et al.
(TRAILBLAZE
R-ALZ 2 -
JAMA)
2023 Ensayo clínico fase
3 (n = 1736)
PET tau/amiloide,
escala iADRS,
CDR-SB
Calidad Alta
(Cochrane RoB
2 / Alta)
Estratificación
precisa según carga
de proteína tau
Criterios de
inclusión
altamente
restrictivos
Amft et al.
(Alzheimers
Res Ther)
2022 Cohorte clínica de
memoria (n = 318)
Razón
A\beta42/A\beta40
en LCR frente a PET
de amiloide
Calidad
Moderada-Alta
(Validación
diagnóstica)
Control estricto de
falsos negativos por
hipoproducción
Muestra
unicéntrica en
clínica
especializada
Ghahremani et
al. (J
Alzheimers Dis)
2025 Cohorte
longitudinal
multicéntrica (n =
2480)
Escalas funcionales
de AVD
instrumentales y
conversión a
demencia
Calidad Alta
(Estudio de
cohorte)
Detección de fallas
funcionales previas
a caída en MMSE
Dependencia del
reporte de
cuidadores
informales
Chételat et al.
(Lancet Neurol)
2021 62 estudios
primarios (n=
8920)
Neuroimagen
multimodal: PET
fluorodesoxiglucosa
, PET amiloide/tau,
RM
Confianza Alta
(AMSTAR 2)
Estandarización de
criterios
topográficos de
neurodegeneración
Elevado costo y
baja
disponibilidad
de trazadores
Nandi et al.
(eClinicalMedic
ine / Lancet
Discovery)
2022 Modelado
macroeconómico
global (195 países)
Proyecciones de
transición a
dependencia
funcional y costos
directos/indirectos
Calidad Alta
(Modelado
epidemiológico)
Estimación global
de carga económica
y valor de vida
estadística
Dependencia de
la precisión de
registros
sanitarios
regionales
pág. 4018
Biomarcadores moleculares y neuroimagen en el diagnóstico prodrómico.
La evidencia terciaria y secundaria analizada confirma que el diagnóstico prodrómico de la enfermedad
de Alzheimer requiere la identificación objetiva de biomarcadores biológicos antes del debut de los
síntomas clínicos severos.(35) El marco de investigación del NIA-AA establece el sistema ATN como
el estándar de clasificación etiológica, categorizando a los pacientes según la presencia de patología
amiloide, patología tau y neurodegeneración estructural. La cuantificación en líquido cefalorraquídeo
demuestra que la razón Abeta42/Abeta40 supera la precisión diagnóstica del péptido Abeta42
aislado.(36,37) Este índice mitiga los sesgos de clasificación derivados de variaciones interindividuales
en la tasa total de síntesis amiloidea, logrando una concordancia diagnóstica superior al 90% con las
imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide.(38,39)
En el ámbito plasmático, los avances en inmunoensayos de ultra-alta sensibilidad han validado a las
formas fosforiladas de la proteína tau como marcadores de tamizaje altamente específicos.(40) La
isoforma plasmática p-tau217 exhibe un área bajo la curva (AUC) superior a 0.95 para predecir la carga
cortical de amiloide y tau cerebral, superando el rendimiento de p-tau181 y del neurofilamento de
cadena ligera (NfL). La aplicación clínica automatizada de p-tau217 en el primer nivel de atención
incrementa la precisión diagnóstica de la enfermedad de Alzheimer inicial a más del 90%, en contraste
con el diagnóstico estándar basado exclusivamente en pruebas neuropsicológicas breves y juicio clínico
tradicional, el cual alcanza precisiones inferiores al 65%.(41,42)
Respecto a las técnicas de imagen, la tomografía por emisión de positrones para amiloide y tau
proporciona la confirmación topográfica in vivo del proceso neuropatológico.(43) El PET de amiloide
detecta la acumulación cortical precoz en fases asintomáticas y de deterioro cognitivo leve, mientras
que el PET de tau predice directamente la tasa de atrofia cerebral subsecuente y el declive funcional a
corto plazo. De forma complementaria, la resonancia magnética volumétrica permite medir la atrofia
del hipocampo y de la corteza entorrinal, estableciendo el grado de daño neuronal irreversible.(44) La
integración secuencial de biomarcadores plasmáticos accesibles junto con neuroimagen confirmatoria
define una ruta diagnóstica costo-efectiva para la detección temprana de la patología amiloidea.(45,46)
Biomarcadores moleculares y neuroimagen en el diagnóstico prodrómico.
La evidencia terciaria y secundaria analizada confirma que el diagnóstico prodrómico de la enfermedad
de Alzheimer requiere la identificación objetiva de biomarcadores biológicos antes del debut de los
síntomas clínicos severos.(35) El marco de investigación del NIA-AA establece el sistema ATN como
el estándar de clasificación etiológica, categorizando a los pacientes según la presencia de patología
amiloide, patología tau y neurodegeneración estructural. La cuantificación en líquido cefalorraquídeo
demuestra que la razón Abeta42/Abeta40 supera la precisión diagnóstica del péptido Abeta42
aislado.(36,37) Este índice mitiga los sesgos de clasificación derivados de variaciones interindividuales
en la tasa total de síntesis amiloidea, logrando una concordancia diagnóstica superior al 90% con las
imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide.(38,39)
En el ámbito plasmático, los avances en inmunoensayos de ultra-alta sensibilidad han validado a las
formas fosforiladas de la proteína tau como marcadores de tamizaje altamente específicos.(40) La
isoforma plasmática p-tau217 exhibe un área bajo la curva (AUC) superior a 0.95 para predecir la carga
cortical de amiloide y tau cerebral, superando el rendimiento de p-tau181 y del neurofilamento de
cadena ligera (NfL). La aplicación clínica automatizada de p-tau217 en el primer nivel de atención
incrementa la precisión diagnóstica de la enfermedad de Alzheimer inicial a más del 90%, en contraste
con el diagnóstico estándar basado exclusivamente en pruebas neuropsicológicas breves y juicio clínico
tradicional, el cual alcanza precisiones inferiores al 65%.(41,42)
Respecto a las técnicas de imagen, la tomografía por emisión de positrones para amiloide y tau
proporciona la confirmación topográfica in vivo del proceso neuropatológico.(43) El PET de amiloide
detecta la acumulación cortical precoz en fases asintomáticas y de deterioro cognitivo leve, mientras
que el PET de tau predice directamente la tasa de atrofia cerebral subsecuente y el declive funcional a
corto plazo. De forma complementaria, la resonancia magnética volumétrica permite medir la atrofia
del hipocampo y de la corteza entorrinal, estableciendo el grado de daño neuronal irreversible.(44) La
integración secuencial de biomarcadores plasmáticos accesibles junto con neuroimagen confirmatoria
define una ruta diagnóstica costo-efectiva para la detección temprana de la patología amiloidea.(45,46)
pág. 4019
Impacto del diagnóstico temprano en el control del deterioro cognitivo.
Los hallazgos derivados de cohortes longitudinales y ensayos clínicos de fase 3 demuestran que la
intervención diagnóstica en etapas prodrómicas modifica la trayectoria del declive cognitivo.(47) En
pacientes diagnosticados con deterioro cognitivo leve de etiología amiloidea, la tasa de conversión anual
hacia demencia franca oscila entre el 10% y el 15%, alcanzando tasas acumuladas superiores al 50%
tras periodos de seguimiento prolongados.(48) La identificación precisa de la neuropatología
subyacente en esta ventana terapéutica permite la instauración de tratamientos dirigidos a frenar la
cascada neurodegenerativa antes del establecimiento de un daño sináptico irreversible.(49)
Los ensayos clínicos aleatorizados con anticuerpos monoclonales anti-amiloide evidencian un beneficio
clínico estadísticamente significativo al administrarse en fases iniciales.(50) En el estudio Clarity AD
con lecanemab, se documentó una reducción del 27% en el deterioro cognitivo global medido por la
escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) a las 78 semanas de tratamiento frente a
placebo. De manera concordante, el ensayo TRAILBLAZER-ALZ 2 con donanemab demostró una
desaceleración de hasta el 35% en la progresión de la enfermedad evaluada mediante la escala
combinada iADRS en pacientes con carga baja o moderada de proteína tau cortical.(51)
La magnitud del beneficio terapéutico se encuentra condicionada por el momento de inicio de la
intervención. Los datos señalan que la eliminación de la carga amiloidea cerebral es más efectiva para
estabilizar las funciones ejecutivas y la memoria episódica cuando la densidad de ovillos neurofibrilares
se restringe al lóbulo temporal medial.(52) El diagnóstico tardío en fases de demencia establecida limita
drásticamente la eficacia de estas moléculas debido a la extensión masiva de la neurodegeneración
neocortical. Por consiguiente, la detección prodrómica a través de biomarcadores y pruebas
neuropsicológicas sensibles resulta indispensable para maximizar la preservación de las funciones
cognitivas superiores.(53)
Reducción de la dependencia funcional y costos socioeconómicos asociados.
El análisis de la evidencia secundaria confirma que el diagnóstico oportuno y la desaceleración del
declive cognitivo impactan de forma directa en la preservación de la autonomía funcional.(54) En las
fases prodrómicas, los fallos sutiles pero persistentes en las actividades instrumentales de la vida diaria
(AIVD), tales como el manejo de finanzas personales, la administración de regímenes farmacológicos
Impacto del diagnóstico temprano en el control del deterioro cognitivo.
Los hallazgos derivados de cohortes longitudinales y ensayos clínicos de fase 3 demuestran que la
intervención diagnóstica en etapas prodrómicas modifica la trayectoria del declive cognitivo.(47) En
pacientes diagnosticados con deterioro cognitivo leve de etiología amiloidea, la tasa de conversión anual
hacia demencia franca oscila entre el 10% y el 15%, alcanzando tasas acumuladas superiores al 50%
tras periodos de seguimiento prolongados.(48) La identificación precisa de la neuropatología
subyacente en esta ventana terapéutica permite la instauración de tratamientos dirigidos a frenar la
cascada neurodegenerativa antes del establecimiento de un daño sináptico irreversible.(49)
Los ensayos clínicos aleatorizados con anticuerpos monoclonales anti-amiloide evidencian un beneficio
clínico estadísticamente significativo al administrarse en fases iniciales.(50) En el estudio Clarity AD
con lecanemab, se documentó una reducción del 27% en el deterioro cognitivo global medido por la
escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) a las 78 semanas de tratamiento frente a
placebo. De manera concordante, el ensayo TRAILBLAZER-ALZ 2 con donanemab demostró una
desaceleración de hasta el 35% en la progresión de la enfermedad evaluada mediante la escala
combinada iADRS en pacientes con carga baja o moderada de proteína tau cortical.(51)
La magnitud del beneficio terapéutico se encuentra condicionada por el momento de inicio de la
intervención. Los datos señalan que la eliminación de la carga amiloidea cerebral es más efectiva para
estabilizar las funciones ejecutivas y la memoria episódica cuando la densidad de ovillos neurofibrilares
se restringe al lóbulo temporal medial.(52) El diagnóstico tardío en fases de demencia establecida limita
drásticamente la eficacia de estas moléculas debido a la extensión masiva de la neurodegeneración
neocortical. Por consiguiente, la detección prodrómica a través de biomarcadores y pruebas
neuropsicológicas sensibles resulta indispensable para maximizar la preservación de las funciones
cognitivas superiores.(53)
Reducción de la dependencia funcional y costos socioeconómicos asociados.
El análisis de la evidencia secundaria confirma que el diagnóstico oportuno y la desaceleración del
declive cognitivo impactan de forma directa en la preservación de la autonomía funcional.(54) En las
fases prodrómicas, los fallos sutiles pero persistentes en las actividades instrumentales de la vida diaria
(AIVD), tales como el manejo de finanzas personales, la administración de regímenes farmacológicos
pág. 4020
complejos y el uso de herramientas tecnológicas, constituyen los primeros indicadores de conversión
hacia la demencia clínica. La intervención terapéutica en esta etapa previene la pérdida de estas
habilidades complejas, retrasando la transición hacia la dependencia en las actividades básicas de la
vida diaria (ABVD) como el aseo, la alimentación y la movilidad independiente.(55)
La prolongación de la independencia del paciente genera una contención sustancial de la carga
psicosocial que recae sobre el núcleo familiar y los cuidadores informales. La progresión hacia estadios
avanzados de demencia incrementa exponencialmente el tiempo diario de asistencia requerida, lo que
se asocia a elevadas tasas de síndrome de sobrecarga del cuidador, comorbilidades afectivas y abandono
laboral temprano. Los estudios de seguimiento demuestran que mantener al paciente en estadios leves
reduce la necesidad de institucionalización y disminuye significativamente las horas de cuidado no
remunerado requeridas por semana.(30)
Desde la perspectiva macroeconómica y de salud pública, los modelos epidemiológicos proyectan que
la carga financiera global de la enfermedad de Alzheimer aumentará de forma insostenible en las
próximas décadas debido al envejecimiento demográfico. La mayor proporción de los costos directos
se atribuye a la atención médica hospitalaria por complicaciones secundarias y a los cuidados
residenciales de larga estancia en etapas de dependencia total. Las simulaciones de costo-efectividad
evidencian que un retraso de tan solo uno a dos años en la progresión hacia la demencia moderada o
severa reduce sustancialmente el gasto sanitario acumulado por paciente. Esta reducción mitiga la
presión fiscal sobre los sistemas de seguridad social, justificando la inversión en protocolos de tamizaje
molecular precoz frente al elevado costo de la atención tardía de la dependencia funcional.(19)
DISCUSIÓN
La síntesis terciaria y secundaria analizada corrobora que la identificación biológica de la enfermedad
de Alzheimer en fases prodrómicas modifica el curso evolutivo del declive cognitivo y funcional.(1) La
convergencia de los resultados derivados de las cohortes de validación diagnóstica y los ensayos
clínicos de fase 3 confirma que el deterioro cognitivo leve no debe abordarse como una entidad aislada,
sino como una ventana terapéutica crítica dentro del continuo biológico de la proteinopatía. La
estandarización nosológica bajo el marco NIA-AA y la incorporación de marcadores específicos han
complejos y el uso de herramientas tecnológicas, constituyen los primeros indicadores de conversión
hacia la demencia clínica. La intervención terapéutica en esta etapa previene la pérdida de estas
habilidades complejas, retrasando la transición hacia la dependencia en las actividades básicas de la
vida diaria (ABVD) como el aseo, la alimentación y la movilidad independiente.(55)
La prolongación de la independencia del paciente genera una contención sustancial de la carga
psicosocial que recae sobre el núcleo familiar y los cuidadores informales. La progresión hacia estadios
avanzados de demencia incrementa exponencialmente el tiempo diario de asistencia requerida, lo que
se asocia a elevadas tasas de síndrome de sobrecarga del cuidador, comorbilidades afectivas y abandono
laboral temprano. Los estudios de seguimiento demuestran que mantener al paciente en estadios leves
reduce la necesidad de institucionalización y disminuye significativamente las horas de cuidado no
remunerado requeridas por semana.(30)
Desde la perspectiva macroeconómica y de salud pública, los modelos epidemiológicos proyectan que
la carga financiera global de la enfermedad de Alzheimer aumentará de forma insostenible en las
próximas décadas debido al envejecimiento demográfico. La mayor proporción de los costos directos
se atribuye a la atención médica hospitalaria por complicaciones secundarias y a los cuidados
residenciales de larga estancia en etapas de dependencia total. Las simulaciones de costo-efectividad
evidencian que un retraso de tan solo uno a dos años en la progresión hacia la demencia moderada o
severa reduce sustancialmente el gasto sanitario acumulado por paciente. Esta reducción mitiga la
presión fiscal sobre los sistemas de seguridad social, justificando la inversión en protocolos de tamizaje
molecular precoz frente al elevado costo de la atención tardía de la dependencia funcional.(19)
DISCUSIÓN
La síntesis terciaria y secundaria analizada corrobora que la identificación biológica de la enfermedad
de Alzheimer en fases prodrómicas modifica el curso evolutivo del declive cognitivo y funcional.(1) La
convergencia de los resultados derivados de las cohortes de validación diagnóstica y los ensayos
clínicos de fase 3 confirma que el deterioro cognitivo leve no debe abordarse como una entidad aislada,
sino como una ventana terapéutica crítica dentro del continuo biológico de la proteinopatía. La
estandarización nosológica bajo el marco NIA-AA y la incorporación de marcadores específicos han
pág. 4021
permitido transformar el enfoque clásico, eminentemente sintomático y tardío, hacia un modelo de
diagnóstico etiológico precoz.(1)
El rendimiento diagnóstico observado en los biomarcadores plasmáticos de última generación, en
particular p-tau217, representa un cambio paradigmático para la práctica clínica y la salud pública.(2)
La alta sensibilidad y especificidad demostradas por p-tau217, equiparables a los resultados obtenidos
mediante el análisis de líquido cefalorraquídeo (razón Abeta42/Abeta40) y la tomografía por emisión
de positrones de amiloide, sustentan su factibilidad como herramienta de cribado en la atención
primaria. Esta estrategia reduce la dependencia de métodos invasivos como la punción lumbar o de
infraestructura de alto costo y disponibilidad limitada como la neuroimagen molecular, facilitando la
detección de la patología amiloidea antes del desarrollo de atrofia cortical irreversible cuantificada por
resonancia magnética.(3)
Los hallazgos relativos a la eficacia de las terapias inmunológicas anti-amiloide, tales como lecanemab
y donanemab, validan la utilidad traslacional de la detección oportuna. La reducción estadísticamente
significativa en el ritmo de progresión del deterioro cognitivo, reflejada en escalas estandarizadas como
CDR-SB e iADRS, se encuentra directamente condicionada por la carga basal de ovillos neurofibrilares
y el estadio de inicio del tratamiento.(5) La intervención en pacientes con compromiso restringido al
lóbulo temporal medial previene la diseminación neocortical de la patología tau y la subsecuente muerte
neuronal, lo cual contrasta con la escasa respuesta observada en fases de demencia establecida.(6,7)
En el ámbito funcional y socioeconómico, la preservación de la autonomía para las actividades
instrumentales de la vida diaria demuestra ser el principal determinante para la contención de los costos
directos e indirectos asociados a la neurodegeneración.(8)
Las alteraciones sutiles y persistentes en estas actividades operan no solo como marcadores tempranos
de conversión clínica, sino como el punto de inflexión hacia la sobrecarga del cuidador y la
institucionalización prematura. La evidencia económica demuestra que retrasar la transición hacia la
dependencia funcional severa atenúa la presión sobre los sistemas sanitarios y de seguridad social,
compensando la inversión requerida para la implementación de algoritmos diagnósticos moleculares en
el primer nivel asistencial.(9)
permitido transformar el enfoque clásico, eminentemente sintomático y tardío, hacia un modelo de
diagnóstico etiológico precoz.(1)
El rendimiento diagnóstico observado en los biomarcadores plasmáticos de última generación, en
particular p-tau217, representa un cambio paradigmático para la práctica clínica y la salud pública.(2)
La alta sensibilidad y especificidad demostradas por p-tau217, equiparables a los resultados obtenidos
mediante el análisis de líquido cefalorraquídeo (razón Abeta42/Abeta40) y la tomografía por emisión
de positrones de amiloide, sustentan su factibilidad como herramienta de cribado en la atención
primaria. Esta estrategia reduce la dependencia de métodos invasivos como la punción lumbar o de
infraestructura de alto costo y disponibilidad limitada como la neuroimagen molecular, facilitando la
detección de la patología amiloidea antes del desarrollo de atrofia cortical irreversible cuantificada por
resonancia magnética.(3)
Los hallazgos relativos a la eficacia de las terapias inmunológicas anti-amiloide, tales como lecanemab
y donanemab, validan la utilidad traslacional de la detección oportuna. La reducción estadísticamente
significativa en el ritmo de progresión del deterioro cognitivo, reflejada en escalas estandarizadas como
CDR-SB e iADRS, se encuentra directamente condicionada por la carga basal de ovillos neurofibrilares
y el estadio de inicio del tratamiento.(5) La intervención en pacientes con compromiso restringido al
lóbulo temporal medial previene la diseminación neocortical de la patología tau y la subsecuente muerte
neuronal, lo cual contrasta con la escasa respuesta observada en fases de demencia establecida.(6,7)
En el ámbito funcional y socioeconómico, la preservación de la autonomía para las actividades
instrumentales de la vida diaria demuestra ser el principal determinante para la contención de los costos
directos e indirectos asociados a la neurodegeneración.(8)
Las alteraciones sutiles y persistentes en estas actividades operan no solo como marcadores tempranos
de conversión clínica, sino como el punto de inflexión hacia la sobrecarga del cuidador y la
institucionalización prematura. La evidencia económica demuestra que retrasar la transición hacia la
dependencia funcional severa atenúa la presión sobre los sistemas sanitarios y de seguridad social,
compensando la inversión requerida para la implementación de algoritmos diagnósticos moleculares en
el primer nivel asistencial.(9)
pág. 4022
Entre las limitaciones inherentes a la evidencia analizada destaca la heterogeneidad en las escalas
neuropsicológicas empleadas para medir la progresión funcional en los estudios primarios y la
variabilidad en los puntos de corte de las distintas plataformas de inmunoensayo plasmático.(10)
Asimismo, la mayor parte de las cohortes incluidas presentan un predominio de poblaciones caucásicas,
lo que plantea la necesidad de validar estos biomarcadores en poblaciones diversas. La investigación
futura debe orientarse al establecimiento de protocolos estandarizados de decisión clínica que integren
biomarcadores plasmáticos, evaluación de actividades de la vida diaria y esquemas terapéuticos
modificadores en los sistemas de salud pública.(11)
CONCLUSIONES
La detección precoz de la enfermedad de Alzheimer en la fase de deterioro cognitivo leve modifica
favorablemente el curso evolutivo del declive neurológico, consolidando una ventana de oportunidad
terapéutica determinante antes del establecimiento de un daño sináptico irreversible.
La implementación diagnóstica de biomarcadores plasmáticos de última generación, en particular p-
tau217, junto con la determinación de la razón Abeta42/Abeta40 en líquido cefalorraquídeo y la
neuroimagen molecular por tomografía por emisión de positrones, incrementa de manera significativa
la precisión para identificar la proteinopatía subyacente frente a los métodos de cribado clínico
convencionales.
El inicio oportuno de terapias biológicas modificadoras de la enfermedad durante estadios prodrómicos
logra desacelerar el ritmo de progresión del deterioro cognitivo global, demostrando que la contención
de la cascada amiloidea y taupática es altamente dependiente del estadio neuropatológico basal del
paciente.
La intervención médica temprana preserva de forma prolongada la autonomía del paciente en las
actividades instrumentales de la vida diaria, lo que retrasa la transición hacia la dependencia funcional
severa y mitiga de forma sustancial el impacto psicosocial sobre los cuidadores informales.
La contención de la dependencia funcional genera un alivio financiero medible en los sistemas de salud
pública al reducir la tasa de institucionalización prematura y los costos derivados del manejo de
complicaciones tardías, fundamentando la viabilidad económica y la necesidad de incorporar algoritmos
de diagnóstico molecular en el primer nivel de atención.
Entre las limitaciones inherentes a la evidencia analizada destaca la heterogeneidad en las escalas
neuropsicológicas empleadas para medir la progresión funcional en los estudios primarios y la
variabilidad en los puntos de corte de las distintas plataformas de inmunoensayo plasmático.(10)
Asimismo, la mayor parte de las cohortes incluidas presentan un predominio de poblaciones caucásicas,
lo que plantea la necesidad de validar estos biomarcadores en poblaciones diversas. La investigación
futura debe orientarse al establecimiento de protocolos estandarizados de decisión clínica que integren
biomarcadores plasmáticos, evaluación de actividades de la vida diaria y esquemas terapéuticos
modificadores en los sistemas de salud pública.(11)
CONCLUSIONES
La detección precoz de la enfermedad de Alzheimer en la fase de deterioro cognitivo leve modifica
favorablemente el curso evolutivo del declive neurológico, consolidando una ventana de oportunidad
terapéutica determinante antes del establecimiento de un daño sináptico irreversible.
La implementación diagnóstica de biomarcadores plasmáticos de última generación, en particular p-
tau217, junto con la determinación de la razón Abeta42/Abeta40 en líquido cefalorraquídeo y la
neuroimagen molecular por tomografía por emisión de positrones, incrementa de manera significativa
la precisión para identificar la proteinopatía subyacente frente a los métodos de cribado clínico
convencionales.
El inicio oportuno de terapias biológicas modificadoras de la enfermedad durante estadios prodrómicos
logra desacelerar el ritmo de progresión del deterioro cognitivo global, demostrando que la contención
de la cascada amiloidea y taupática es altamente dependiente del estadio neuropatológico basal del
paciente.
La intervención médica temprana preserva de forma prolongada la autonomía del paciente en las
actividades instrumentales de la vida diaria, lo que retrasa la transición hacia la dependencia funcional
severa y mitiga de forma sustancial el impacto psicosocial sobre los cuidadores informales.
La contención de la dependencia funcional genera un alivio financiero medible en los sistemas de salud
pública al reducir la tasa de institucionalización prematura y los costos derivados del manejo de
complicaciones tardías, fundamentando la viabilidad económica y la necesidad de incorporar algoritmos
de diagnóstico molecular en el primer nivel de atención.
pág. 4023
RECOMENDACIONES
Implementar algoritmos de tamizaje escalonado en el primer nivel de atención mediante la
cuantificación automatizada de biomarcadores plasmáticos de alta precisión, especialmente p-tau217,
optimizando la derivación oportuna hacia unidades especializadas de memoria antes de la manifestación
de demencia franca.
Estandarizar los puntos de corte analíticos de las distintas plataformas de inmunoensayo en plasma y
líquido cefalorraquídeo (razón Abeta42/Abeta40), con el propósito de garantizar la reproducibilidad y
comparabilidad interlaboratorio en la práctica médica habitual.
Integrar en los protocolos de evaluación clínica herramientas estructuradas de valoración de las
actividades instrumentales de la vida diaria, identificando alteraciones funcionales subclínicas que
preceden al declive en las pruebas neuropsicológicas convencionales.
Diseñar programas de intervención terapéutica precoz que incorporen terapias biológicas modificadoras
de la patología amiloide en pacientes debidamente clasificados en estadios prodrómicos, maximizando
la ventana de eficacia clínica sobre la preservación de las funciones cognitivas superiores.
Promover políticas de salud pública orientadas a la asignación de recursos para la detección temprana
de las proteinopatías cerebrales, mitigando la carga socioeconómica asociada a la institucionalización
tardía y al colapso del cuidador informal en estadios de dependencia severa.
Desarrollar estudios de cohorte longitudinales prospectivos en poblaciones diversas y entornos de
escasos recursos, con la finalidad de validar la costo-efectividad y la transferibilidad clínica de las
tecnologías diagnósticas moleculares analizadas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Jack CR, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al. NIA-AA
Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers
Dement. 2018 Apr 1;14(4):535–62. doi:10.1016/J.JALZ.2018.02.018 PubMed PMID:
29653606.
2. Hansson O, Blennow K, Zetterberg H, Dage J. Blood biomarkers for Alzheimer’s disease in
clinical practice and trials. Nat Aging. 2023 May 1;3(5):506–19. doi:10.1038/S43587-023-
00403-3 PubMed PMID: 37202517.
RECOMENDACIONES
Implementar algoritmos de tamizaje escalonado en el primer nivel de atención mediante la
cuantificación automatizada de biomarcadores plasmáticos de alta precisión, especialmente p-tau217,
optimizando la derivación oportuna hacia unidades especializadas de memoria antes de la manifestación
de demencia franca.
Estandarizar los puntos de corte analíticos de las distintas plataformas de inmunoensayo en plasma y
líquido cefalorraquídeo (razón Abeta42/Abeta40), con el propósito de garantizar la reproducibilidad y
comparabilidad interlaboratorio en la práctica médica habitual.
Integrar en los protocolos de evaluación clínica herramientas estructuradas de valoración de las
actividades instrumentales de la vida diaria, identificando alteraciones funcionales subclínicas que
preceden al declive en las pruebas neuropsicológicas convencionales.
Diseñar programas de intervención terapéutica precoz que incorporen terapias biológicas modificadoras
de la patología amiloide en pacientes debidamente clasificados en estadios prodrómicos, maximizando
la ventana de eficacia clínica sobre la preservación de las funciones cognitivas superiores.
Promover políticas de salud pública orientadas a la asignación de recursos para la detección temprana
de las proteinopatías cerebrales, mitigando la carga socioeconómica asociada a la institucionalización
tardía y al colapso del cuidador informal en estadios de dependencia severa.
Desarrollar estudios de cohorte longitudinales prospectivos en poblaciones diversas y entornos de
escasos recursos, con la finalidad de validar la costo-efectividad y la transferibilidad clínica de las
tecnologías diagnósticas moleculares analizadas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Jack CR, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al. NIA-AA
Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers
Dement. 2018 Apr 1;14(4):535–62. doi:10.1016/J.JALZ.2018.02.018 PubMed PMID:
29653606.
2. Hansson O, Blennow K, Zetterberg H, Dage J. Blood biomarkers for Alzheimer’s disease in
clinical practice and trials. Nat Aging. 2023 May 1;3(5):506–19. doi:10.1038/S43587-023-
00403-3 PubMed PMID: 37202517.
pág. 4024
3. Palmqvist S, Tideman P, Mattsson-Carlgren N, Schindler SE, Smith R, Ossenkoppele R, et al.
Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA.
2024 Oct 15;332(15):1245–57. doi:10.1001/JAMA.2024.13855 PubMed PMID: 39068545.
4. Gamble LD, Clare L, Opdebeeck C, Martyr A, Jones RW, Rusted JM, et al. Cognitive reserve
and its impact on cognitive and functional abilities, physical activity and quality of life following
a diagnosis of dementia: longitudinal findings from the Improving the experience of Dementia
and Enhancing Active Life (IDEAL) study. Age Ageing. 2025 Jan 1;54(1).
doi:10.1093/AGEING/AFAE284 PubMed PMID: 39775724.
5. Öksüz N, Ghouri R, Taşdelen B, Uludüz D, Özge A. Mild Cognitive Impairment Progression
and Alzheimer’s Disease Risk: A Comprehensive Analysis of 3553 Cases over 203 Months. J
Clin Med. 2024 Jan 1;13(2):518. doi:10.3390/JCM13020518 PubMed PMID: 38256652.
6. Dyck CH van, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, et al. Lecanemab in Early
Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine. 2023 Jan 5;22(3):142–3.
doi:10.1056/NEJMOA2212948 PubMed PMID: 36449413.
7. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks JD, et al. Donanemab in Early
Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512–27. doi:10.1001/JAMA.2023.13239 PubMed PMID:
37459141.
8. Maji SK, Anoop A, Singh PK, Jacob RS. CSF Biomarkers for Alzheimer’s Disease Diagnosis.
Int J Alzheimers Dis. 2010;2010:606802. doi:10.4061/2010/606802 PubMed PMID: 20721349.
9. Ghahremani M, Smith EE, Ismail Z. Persistent functional impairment as an early indicator of
cognitive decline and dementia in cognitively normal older adults. J Alzheimers Dis. 2026 Feb
1;109(3):1415–27. doi:10.1177/13872877251406661 PubMed PMID: 41428488.
10. Sheikh-Bahaei N, Sajjadi SA, Manavaki R, Gillard JH. Imaging Biomarkers in Alzheimer’s
Disease: A Practical Guide for Clinicians. J Alzheimers Dis Rep. 2017;1(1):71.
doi:10.3233/ADR-170013 PubMed PMID: 30480230.
11. Nandi A, Counts N, Chen S, Seligman B, Tortorice D, Vigo D, et al. Global and regional
projections of the economic burden of Alzheimer’s disease and related dementias from 2019 to
3. Palmqvist S, Tideman P, Mattsson-Carlgren N, Schindler SE, Smith R, Ossenkoppele R, et al.
Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA.
2024 Oct 15;332(15):1245–57. doi:10.1001/JAMA.2024.13855 PubMed PMID: 39068545.
4. Gamble LD, Clare L, Opdebeeck C, Martyr A, Jones RW, Rusted JM, et al. Cognitive reserve
and its impact on cognitive and functional abilities, physical activity and quality of life following
a diagnosis of dementia: longitudinal findings from the Improving the experience of Dementia
and Enhancing Active Life (IDEAL) study. Age Ageing. 2025 Jan 1;54(1).
doi:10.1093/AGEING/AFAE284 PubMed PMID: 39775724.
5. Öksüz N, Ghouri R, Taşdelen B, Uludüz D, Özge A. Mild Cognitive Impairment Progression
and Alzheimer’s Disease Risk: A Comprehensive Analysis of 3553 Cases over 203 Months. J
Clin Med. 2024 Jan 1;13(2):518. doi:10.3390/JCM13020518 PubMed PMID: 38256652.
6. Dyck CH van, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, et al. Lecanemab in Early
Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine. 2023 Jan 5;22(3):142–3.
doi:10.1056/NEJMOA2212948 PubMed PMID: 36449413.
7. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks JD, et al. Donanemab in Early
Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512–27. doi:10.1001/JAMA.2023.13239 PubMed PMID:
37459141.
8. Maji SK, Anoop A, Singh PK, Jacob RS. CSF Biomarkers for Alzheimer’s Disease Diagnosis.
Int J Alzheimers Dis. 2010;2010:606802. doi:10.4061/2010/606802 PubMed PMID: 20721349.
9. Ghahremani M, Smith EE, Ismail Z. Persistent functional impairment as an early indicator of
cognitive decline and dementia in cognitively normal older adults. J Alzheimers Dis. 2026 Feb
1;109(3):1415–27. doi:10.1177/13872877251406661 PubMed PMID: 41428488.
10. Sheikh-Bahaei N, Sajjadi SA, Manavaki R, Gillard JH. Imaging Biomarkers in Alzheimer’s
Disease: A Practical Guide for Clinicians. J Alzheimers Dis Rep. 2017;1(1):71.
doi:10.3233/ADR-170013 PubMed PMID: 30480230.
11. Nandi A, Counts N, Chen S, Seligman B, Tortorice D, Vigo D, et al. Global and regional
projections of the economic burden of Alzheimer’s disease and related dementias from 2019 to
pág. 4025
2050: A value of statistical life approach. EClinicalMedicine. 2022 Sep 1;51:101580.
doi:10.1016/J.ECLINM.2022.101580 PubMed PMID: 35898316.
12. Chandler J, Done N, Desai U, Georgieva M, Gomez-Lievano A, Ye W, et al. Potential
Implications of Slowing Disease Progression in Amyloid-Positive Early Alzheimer’s Disease:
Estimates from Real-World Data. Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease. 2024 Mar
1;11(2):310–9. doi:10.14283/JPAD.2024.27 PubMed PMID: 38374737.
13. Chandler JM, Ye W, Mi X, Doty EG, Johnston JA. Potential Impact of Slowing Disease
Progression in Early Symptomatic Alzheimer’s Disease on Patient Quality of Life, Caregiver
Time, and Total Societal Costs: Estimates Based on Findings from GERAS-US Study. Journal
of Alzheimer’s Disease. 2024 Jul 16;100(2):563–78. doi:10.3233/JAD-231166 PubMed PMID:
38875031.
14. Raphael D de L. Neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment and early
Alzheimer’s disease: Clinical pattern and diagnostic implications. AIMS Neurosci.
2025;12(4):676–705. doi:10.3934/NEUROSCIENCE.2025032
15. Govindarajan R, Thirunadanasikamani K, Napa KK, Sathya S, Murugan JS, Priya KGC.
Development of an explainable machine learning model for Alzheimer’s disease prediction
using clinical and behavioural features. MethodsX. 2025 Dec 1;15.
doi:10.1016/J.MEX.2025.103491
16. Patel D, Patel T, Patel PN. Integrative Analysis of Pharmacological and Non-pharmacological
Interventions in Alzheimer’s Dementia. Cureus. 2026 Apr 20. doi:10.7759/CUREUS.107386
17. Gosalia J, Spicuzza JMD, Bowlus CK, Pawelczyk JA, Proctor DN. Linking metabolic
syndrome, cerebral small vessel disease, and cognitive health: insights from a subclinical
population study using TriNetX. Geroscience. 2025 Jun 1;47(3):3791–806.
doi:10.1007/S11357-024-01456-X PubMed PMID: 39708217.
18. Ruthirakuhan M, Guan DX, Mortby M, Gatchel J, Babulal GM. Updates and future perspectives
on neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia. 2025 Mar
1;21(3). doi:10.1002/ALZ.70079 PubMed PMID: 40145329.
2050: A value of statistical life approach. EClinicalMedicine. 2022 Sep 1;51:101580.
doi:10.1016/J.ECLINM.2022.101580 PubMed PMID: 35898316.
12. Chandler J, Done N, Desai U, Georgieva M, Gomez-Lievano A, Ye W, et al. Potential
Implications of Slowing Disease Progression in Amyloid-Positive Early Alzheimer’s Disease:
Estimates from Real-World Data. Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease. 2024 Mar
1;11(2):310–9. doi:10.14283/JPAD.2024.27 PubMed PMID: 38374737.
13. Chandler JM, Ye W, Mi X, Doty EG, Johnston JA. Potential Impact of Slowing Disease
Progression in Early Symptomatic Alzheimer’s Disease on Patient Quality of Life, Caregiver
Time, and Total Societal Costs: Estimates Based on Findings from GERAS-US Study. Journal
of Alzheimer’s Disease. 2024 Jul 16;100(2):563–78. doi:10.3233/JAD-231166 PubMed PMID:
38875031.
14. Raphael D de L. Neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment and early
Alzheimer’s disease: Clinical pattern and diagnostic implications. AIMS Neurosci.
2025;12(4):676–705. doi:10.3934/NEUROSCIENCE.2025032
15. Govindarajan R, Thirunadanasikamani K, Napa KK, Sathya S, Murugan JS, Priya KGC.
Development of an explainable machine learning model for Alzheimer’s disease prediction
using clinical and behavioural features. MethodsX. 2025 Dec 1;15.
doi:10.1016/J.MEX.2025.103491
16. Patel D, Patel T, Patel PN. Integrative Analysis of Pharmacological and Non-pharmacological
Interventions in Alzheimer’s Dementia. Cureus. 2026 Apr 20. doi:10.7759/CUREUS.107386
17. Gosalia J, Spicuzza JMD, Bowlus CK, Pawelczyk JA, Proctor DN. Linking metabolic
syndrome, cerebral small vessel disease, and cognitive health: insights from a subclinical
population study using TriNetX. Geroscience. 2025 Jun 1;47(3):3791–806.
doi:10.1007/S11357-024-01456-X PubMed PMID: 39708217.
18. Ruthirakuhan M, Guan DX, Mortby M, Gatchel J, Babulal GM. Updates and future perspectives
on neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia. 2025 Mar
1;21(3). doi:10.1002/ALZ.70079 PubMed PMID: 40145329.
pág. 4026
19. Devanarayan V, Donohue MC, Sperling RA, Johnson KA, Ye Y, Charil A, et al. Multimodal
prognostic modeling of individual cognitive trajectories to enhance trial efficiency in preclinical
Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia. 2025 Sep 1;21(9). doi:10.1002/ALZ.70702
PubMed PMID: 40990131.
20. Abuhantash F, Welsch R, Finkelstein S, AlShehhi A. Alzheimer’s disease risk prediction using
machine learning for survival analysis with a comorbidity-based approach. Sci Rep. 2025 Dec
1;15(1). doi:10.1038/S41598-025-14406-0 PubMed PMID: 40770222.
21. Jabeen T, Karimi F, Zomorrodi AR, Khalilpour K. Multi-modal machine learning and gut
microbiome pathway analysis for Alzheimer’s risk prediction. Alzheimer’s and Dementia:
Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. 2026 Apr 1;18(2). doi:10.1002/DAD2.70340
22. Anselmo A, Corallo F, Pagano M, Cardile D, Marra A, Maresca G, et al. Beyond Diagnosis:
Exploring Residual Autonomy in Dementia Through a Systematic Review. Medicina
(Lithuania). 2025 May 1;61(5). doi:10.3390/MEDICINA61050895 PubMed PMID: 40428853.
23. Hayes CA, Abdullah L, Gills J, Odden MC. Population intervention models of racial ethnic
disparities in cognitive outcomes from cardiometabolic risk factors – HABS-HD. Alzheimer’s
Research and Therapy . 2025 Dec 1;17(1). doi:10.1186/S13195-025-01866-9 PubMed PMID:
41035086.
24. Shi Y, Fang Z, Chen Y, Lin R, Huang C, Li H, et al. Prevalence and risk factors of loneliness in
older adults with preclinical and prodromal Alzheimer’s disease: the impact of depression,
frailty-weight loss and quality of life. BMC Geriatr. 2026 Dec 1;26(1). doi:10.1186/S12877-
026-07432-8 PubMed PMID: 41965547.
25. Morozova I, Zorkina Y, Berdalin A, Ikonnikova A, Emelyanova M, Fedoseeva E, et al.
Dynamics of Cognitive Impairment in MCI Patients over a Three-Year Period: The Informative
Role of Blood Biomarkers, Neuroimaging, and Genetic Factors. Diagnostics. 2024 Sep 1;14(17).
doi:10.3390/DIAGNOSTICS14171883
26. Manzano Palomo MS, Terrón Cuadrado C, Gil Moreno MJ, Fernández García C, Alonso Bouzón
C, Besga Basterra A, et al. Mild functional impairment: Definition and diagnostic criteria.
Neurología (English Edition). 2026 May;502093. doi:10.1016/J.NRLENG.2026.502093
19. Devanarayan V, Donohue MC, Sperling RA, Johnson KA, Ye Y, Charil A, et al. Multimodal
prognostic modeling of individual cognitive trajectories to enhance trial efficiency in preclinical
Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia. 2025 Sep 1;21(9). doi:10.1002/ALZ.70702
PubMed PMID: 40990131.
20. Abuhantash F, Welsch R, Finkelstein S, AlShehhi A. Alzheimer’s disease risk prediction using
machine learning for survival analysis with a comorbidity-based approach. Sci Rep. 2025 Dec
1;15(1). doi:10.1038/S41598-025-14406-0 PubMed PMID: 40770222.
21. Jabeen T, Karimi F, Zomorrodi AR, Khalilpour K. Multi-modal machine learning and gut
microbiome pathway analysis for Alzheimer’s risk prediction. Alzheimer’s and Dementia:
Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. 2026 Apr 1;18(2). doi:10.1002/DAD2.70340
22. Anselmo A, Corallo F, Pagano M, Cardile D, Marra A, Maresca G, et al. Beyond Diagnosis:
Exploring Residual Autonomy in Dementia Through a Systematic Review. Medicina
(Lithuania). 2025 May 1;61(5). doi:10.3390/MEDICINA61050895 PubMed PMID: 40428853.
23. Hayes CA, Abdullah L, Gills J, Odden MC. Population intervention models of racial ethnic
disparities in cognitive outcomes from cardiometabolic risk factors – HABS-HD. Alzheimer’s
Research and Therapy . 2025 Dec 1;17(1). doi:10.1186/S13195-025-01866-9 PubMed PMID:
41035086.
24. Shi Y, Fang Z, Chen Y, Lin R, Huang C, Li H, et al. Prevalence and risk factors of loneliness in
older adults with preclinical and prodromal Alzheimer’s disease: the impact of depression,
frailty-weight loss and quality of life. BMC Geriatr. 2026 Dec 1;26(1). doi:10.1186/S12877-
026-07432-8 PubMed PMID: 41965547.
25. Morozova I, Zorkina Y, Berdalin A, Ikonnikova A, Emelyanova M, Fedoseeva E, et al.
Dynamics of Cognitive Impairment in MCI Patients over a Three-Year Period: The Informative
Role of Blood Biomarkers, Neuroimaging, and Genetic Factors. Diagnostics. 2024 Sep 1;14(17).
doi:10.3390/DIAGNOSTICS14171883
26. Manzano Palomo MS, Terrón Cuadrado C, Gil Moreno MJ, Fernández García C, Alonso Bouzón
C, Besga Basterra A, et al. Mild functional impairment: Definition and diagnostic criteria.
Neurología (English Edition). 2026 May;502093. doi:10.1016/J.NRLENG.2026.502093
pág. 4027
27. Feyissa AM. Before It’s Too Late: Recognizing the Impact of Seizures and Risk Factors for Late-
Onset Epilepsy in Dementia and Mild Cognitive Impairment. Epilepsy Curr. 2025 Dec
1;25(6):392–4. doi:10.1177/15357597251366616
28. Zahr NM. Alcohol Use Disorder and Dementia: A Review. Alcohol Res. 2024;44(1).
doi:10.35946/ARCR.V44.1.03 PubMed PMID: 38812709.
29. Cavaco MA, Jang SR, Olsen C, Bodnar C, Ferko N. Global Societal Burden of Alzheimer’s
Disease by Severity: a Targeted Literature Review. Neurol Ther. 2025 Oct 1;14(5):1797–826.
doi:10.1007/S40120-025-00815-W
30. Altuna M, Rodríguez E, Núñez M, Trueba-Saiz Á, Lizan L, Díaz-Cerezo S. A Systematic
Literature Review of the Epidemiological, Diagnostic Workup, Humanistic, and Economic
Burden of Alzheimer’s Disease in Spain. Cureus. 2026 Jan 15. doi:10.7759/CUREUS.101581
31. Kang B, Yoon S, Jeong I, Hong D, Kim JI. Correlates of mild behavioural impairment in older
adults: a scoping review. BMC Geriatr. 2025 Dec 1;25(1). doi:10.1186/S12877-025-06469-5
PubMed PMID: 41120988.
32. Iliuta FP, Manea M, Mares AM, Varlam CI, Ciobanu CA, Ciobanu AM, et al. Unraveling Dual
Cognitive Disorders: A Case Report and Literature Review on Marchiafava–Bignami Disease
and Possible Alzheimer’s Disease. Diseases. 2025 Sep 1;13(9).
doi:10.3390/DISEASES13090310
33. Cho J, Cho E, Yang M, Kim E, Hwang S. Factors influencing activities of daily living in
community-dwelling older adults with dementia. Geriatr Nurs (Minneap). 2025 Nov 1;66.
doi:10.1016/J.GERINURSE.2025.103627 PubMed PMID: 40945242.
34. Zhu Y, Ke Y, Ren C, Zhu J, Zhang Z, Cui L, et al. Temporal Muscle Thickness as a New
Biomarker: Its Association With Alzheimer Pathology and Cognitive Impairment in Chinese
Adults. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2025 Aug 1;16(4). doi:10.1002/JCSM.70030 PubMed
PMID: 40717521.
35. Rubiño-Díaz JÁ, Zapata-Moreno M. Highly sensitive early-onset Alzheimer’s disease: a case
report. Front Psychol. 2025;16. doi:10.3389/FPSYG.2025.1688924/PDF
27. Feyissa AM. Before It’s Too Late: Recognizing the Impact of Seizures and Risk Factors for Late-
Onset Epilepsy in Dementia and Mild Cognitive Impairment. Epilepsy Curr. 2025 Dec
1;25(6):392–4. doi:10.1177/15357597251366616
28. Zahr NM. Alcohol Use Disorder and Dementia: A Review. Alcohol Res. 2024;44(1).
doi:10.35946/ARCR.V44.1.03 PubMed PMID: 38812709.
29. Cavaco MA, Jang SR, Olsen C, Bodnar C, Ferko N. Global Societal Burden of Alzheimer’s
Disease by Severity: a Targeted Literature Review. Neurol Ther. 2025 Oct 1;14(5):1797–826.
doi:10.1007/S40120-025-00815-W
30. Altuna M, Rodríguez E, Núñez M, Trueba-Saiz Á, Lizan L, Díaz-Cerezo S. A Systematic
Literature Review of the Epidemiological, Diagnostic Workup, Humanistic, and Economic
Burden of Alzheimer’s Disease in Spain. Cureus. 2026 Jan 15. doi:10.7759/CUREUS.101581
31. Kang B, Yoon S, Jeong I, Hong D, Kim JI. Correlates of mild behavioural impairment in older
adults: a scoping review. BMC Geriatr. 2025 Dec 1;25(1). doi:10.1186/S12877-025-06469-5
PubMed PMID: 41120988.
32. Iliuta FP, Manea M, Mares AM, Varlam CI, Ciobanu CA, Ciobanu AM, et al. Unraveling Dual
Cognitive Disorders: A Case Report and Literature Review on Marchiafava–Bignami Disease
and Possible Alzheimer’s Disease. Diseases. 2025 Sep 1;13(9).
doi:10.3390/DISEASES13090310
33. Cho J, Cho E, Yang M, Kim E, Hwang S. Factors influencing activities of daily living in
community-dwelling older adults with dementia. Geriatr Nurs (Minneap). 2025 Nov 1;66.
doi:10.1016/J.GERINURSE.2025.103627 PubMed PMID: 40945242.
34. Zhu Y, Ke Y, Ren C, Zhu J, Zhang Z, Cui L, et al. Temporal Muscle Thickness as a New
Biomarker: Its Association With Alzheimer Pathology and Cognitive Impairment in Chinese
Adults. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2025 Aug 1;16(4). doi:10.1002/JCSM.70030 PubMed
PMID: 40717521.
35. Rubiño-Díaz JÁ, Zapata-Moreno M. Highly sensitive early-onset Alzheimer’s disease: a case
report. Front Psychol. 2025;16. doi:10.3389/FPSYG.2025.1688924/PDF
pág. 4028
36. Ghahremani M, Smith EE, Ismail Z. Persistent functional impairment as an early indicator of
cognitive decline and dementia in cognitively normal older adults. Journal of Alzheimer’s
Disease. 2025 Feb 22. doi:10.1177/13872877251406661
37. O’Shea DM, Dhanekula D, Kumar S, Wang L, Wiese L, Rundek T, et al. Community
perspectives on epigenetic dementia risk testing: Willingness, implementation preferences, and
reasons for not testing in midlife and older adults. Alzheimer’s and Dementia. 2026 Feb 1;22(2).
doi:10.1002/ALZ.71094
38. Castillo-Bustamante M, Anderson C, Gutierrez VA. The Use of Posturography in Vestibular
Evaluation of Neurodegenerative Disorders: Diagnostic and Rehabilitative Impacts. Cureus.
2025 Jul 25. doi:10.7759/CUREUS.88752
39. Edmunds KJ, Pandos AA, Hoang I, Mamlouk GM, Motovylyak A, Lose SR, et al. BDNF
expression mediates verbal learning and memory in women in a cohort enriched with risk for
Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease
Monitoring. 2025 Jan 1;17(1). doi:10.1002/DAD2.70062
40. Lanctôt KL, Boada M, Tariot PN, Dabbous F, Hahn-Pedersen J, Udayachalerm S, et al.
Association between clinical dementia rating and clinical outcomes in Alzheimer’s disease.
Alzheimer’s and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. 2024 Jan 1;16(1).
doi:10.1002/DAD2.12522
41. Atri A, Apostolova LG, Iwata A, Wessels AM, Atkins A, Lu M, et al. Clinical Meaningfulness
of Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: Data From the Randomized Phase 3
TRAILBLAZER-ALZ 2 Trial. Neurol Clin Pract. 2026 Jun;16(3):e200621.
doi:10.1212/CPJ.0000000000200621 PubMed PMID: 42128444.
42. Thomas KR, Clark AL, Weigand AJ, Edwards L, Durazo AA, Membreno R, et al. Cognition and
Amyloid-β in Older Veterans: Characterization and Longitudinal Outcomes of Data-Derived
Phenotypes. Journal of Alzheimer’s Disease. 2024 Apr 30;99(1):417–27. doi:10.3233/JAD-
240077 PubMed PMID: 38669550.
36. Ghahremani M, Smith EE, Ismail Z. Persistent functional impairment as an early indicator of
cognitive decline and dementia in cognitively normal older adults. Journal of Alzheimer’s
Disease. 2025 Feb 22. doi:10.1177/13872877251406661
37. O’Shea DM, Dhanekula D, Kumar S, Wang L, Wiese L, Rundek T, et al. Community
perspectives on epigenetic dementia risk testing: Willingness, implementation preferences, and
reasons for not testing in midlife and older adults. Alzheimer’s and Dementia. 2026 Feb 1;22(2).
doi:10.1002/ALZ.71094
38. Castillo-Bustamante M, Anderson C, Gutierrez VA. The Use of Posturography in Vestibular
Evaluation of Neurodegenerative Disorders: Diagnostic and Rehabilitative Impacts. Cureus.
2025 Jul 25. doi:10.7759/CUREUS.88752
39. Edmunds KJ, Pandos AA, Hoang I, Mamlouk GM, Motovylyak A, Lose SR, et al. BDNF
expression mediates verbal learning and memory in women in a cohort enriched with risk for
Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease
Monitoring. 2025 Jan 1;17(1). doi:10.1002/DAD2.70062
40. Lanctôt KL, Boada M, Tariot PN, Dabbous F, Hahn-Pedersen J, Udayachalerm S, et al.
Association between clinical dementia rating and clinical outcomes in Alzheimer’s disease.
Alzheimer’s and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. 2024 Jan 1;16(1).
doi:10.1002/DAD2.12522
41. Atri A, Apostolova LG, Iwata A, Wessels AM, Atkins A, Lu M, et al. Clinical Meaningfulness
of Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: Data From the Randomized Phase 3
TRAILBLAZER-ALZ 2 Trial. Neurol Clin Pract. 2026 Jun;16(3):e200621.
doi:10.1212/CPJ.0000000000200621 PubMed PMID: 42128444.
42. Thomas KR, Clark AL, Weigand AJ, Edwards L, Durazo AA, Membreno R, et al. Cognition and
Amyloid-β in Older Veterans: Characterization and Longitudinal Outcomes of Data-Derived
Phenotypes. Journal of Alzheimer’s Disease. 2024 Apr 30;99(1):417–27. doi:10.3233/JAD-
240077 PubMed PMID: 38669550.
pág. 4029
43. Ramos C, Madrigal C, García J, Giraldo M, Aguillón D, Markova I, et al. Understanding illness
awareness in Alzheimer’s disease: a qualitative study with patient–caregiver dyads in Colombia.
Front Aging Neurosci. 2026;18. doi:10.3389/FNAGI.2026.1742428/PDF
44. Papaliagkas V. The Role of Quantitative EEG in the Diagnosis of Alzheimer’s Disease.
Diagnostics. 2025 Aug 1;15(15). doi:10.3390/DIAGNOSTICS15151965
45. Salmon E, Lekeu F, Quittre A, Godichard V, Olivier C, Wojtasik V, et al. Awareness and
cognitive rehabilitation in Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia. Alzheimer’s and
Dementia: Translational Research and Clinical Interventions. 2024 Apr 1;10(2).
doi:10.1002/TRC2.12469
46. Givian H, Calbimonte JP. Early diagnosis of Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment
using MRI analysis and machine learning algorithms. Discover Applied Sciences. 2025 Jan
1;7(1). doi:10.1007/S42452-024-06440-W
47. Beamon Q, Zhu A, Leverenz JB, Pillai JA. Non-amnestic initial symptoms may be less prevalent
in African American than White participants with Alzheimer’s and mixed Lewy body and
Alzheimer’s pathology. Alzheimer’s and Dementia. 2025 Jun 1;21(6). doi:10.1002/ALZ.70360
PubMed PMID: 40522060.
48. Overson DK, Truong TK, Petrella JR, Madden DJ, Ma Y, Johnson KG, et al. Predicting risk of
impending cognitive decline in asymptomatic individuals with early Alzheimer’s disease:
Insights from cortical diffusion MRI. Imaging Neuroscience. 2025 Nov 24;3.
doi:10.1162/IMAG.A.1037
49. Tsiakiri A, Plakias S, Giarmatzis G, Tsakni G, Christidi F, Karakitsiou G, et al. Wearable Sensor
Technologies and Gait Analysis for Early Detection of Dementia: Trends and Future Directions.
Sensors. 2025 Dec 1;25(24). doi:10.3390/S25247669 PubMed PMID: 41471663.
50. Kayhan Koçak FO, Kumral E. The relationship between dementia staging scales, cognitive-
behavioral scales and functionality in patients with cognitive impairment. PLoS One. 2025 May
1;20(5 May). doi:10.1371/JOURNAL.PONE.0322572 PubMed PMID: 40315238.
43. Ramos C, Madrigal C, García J, Giraldo M, Aguillón D, Markova I, et al. Understanding illness
awareness in Alzheimer’s disease: a qualitative study with patient–caregiver dyads in Colombia.
Front Aging Neurosci. 2026;18. doi:10.3389/FNAGI.2026.1742428/PDF
44. Papaliagkas V. The Role of Quantitative EEG in the Diagnosis of Alzheimer’s Disease.
Diagnostics. 2025 Aug 1;15(15). doi:10.3390/DIAGNOSTICS15151965
45. Salmon E, Lekeu F, Quittre A, Godichard V, Olivier C, Wojtasik V, et al. Awareness and
cognitive rehabilitation in Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia. Alzheimer’s and
Dementia: Translational Research and Clinical Interventions. 2024 Apr 1;10(2).
doi:10.1002/TRC2.12469
46. Givian H, Calbimonte JP. Early diagnosis of Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment
using MRI analysis and machine learning algorithms. Discover Applied Sciences. 2025 Jan
1;7(1). doi:10.1007/S42452-024-06440-W
47. Beamon Q, Zhu A, Leverenz JB, Pillai JA. Non-amnestic initial symptoms may be less prevalent
in African American than White participants with Alzheimer’s and mixed Lewy body and
Alzheimer’s pathology. Alzheimer’s and Dementia. 2025 Jun 1;21(6). doi:10.1002/ALZ.70360
PubMed PMID: 40522060.
48. Overson DK, Truong TK, Petrella JR, Madden DJ, Ma Y, Johnson KG, et al. Predicting risk of
impending cognitive decline in asymptomatic individuals with early Alzheimer’s disease:
Insights from cortical diffusion MRI. Imaging Neuroscience. 2025 Nov 24;3.
doi:10.1162/IMAG.A.1037
49. Tsiakiri A, Plakias S, Giarmatzis G, Tsakni G, Christidi F, Karakitsiou G, et al. Wearable Sensor
Technologies and Gait Analysis for Early Detection of Dementia: Trends and Future Directions.
Sensors. 2025 Dec 1;25(24). doi:10.3390/S25247669 PubMed PMID: 41471663.
50. Kayhan Koçak FO, Kumral E. The relationship between dementia staging scales, cognitive-
behavioral scales and functionality in patients with cognitive impairment. PLoS One. 2025 May
1;20(5 May). doi:10.1371/JOURNAL.PONE.0322572 PubMed PMID: 40315238.
pág. 4030
51. Peng H, Huang J, Qiu Y, Fang H, Ye Q. Relationship Between Cognitive Ability and Phase Angle
in Older Adults with Cardiovascular Disease: A Cross-Sectional Study. Clin Interv Aging.
2025;20:2505–13. doi:10.2147/CIA.S518961 PubMed PMID: 41403479.
52. Dominguez LJ, Veronese N, Parisi A, Seminara F, Vernuccio L, Catanese G, et al. Mediterranean
Diet and Lifestyle in Persons with Mild to Moderate Alzheimer’s Disease. Nutrients . 2024 Oct
1;16(19). doi:10.3390/NU16193421 PubMed PMID: 39408386.
53. Kim SA, Maeda M, Murata F, Fujii T, Ueda E, Ono R, et al. Impact of Concurrent Visual and
Hearing Impairment on Incident Alzheimer’s Disease: The LIFE Study. Journal of Alzheimer’s
Disease. 2024 Mar 5;98(1):197–207. doi:10.3233/JAD-230806 PubMed PMID: 38363608.
54. Sohn M, Yang J, Lee JH, Choi D. Predictive factors for dementia among older adults in South
Korea: an interpretable machine learning analysis. Alzheimer’s Research and Therapy . 2025
Dec 1;17(1). doi:10.1186/S13195-025-01871-Y PubMed PMID: 41233889.
55. Tang C, Yan J, Chen Y, Peng X, Lei X, Zhang M, et al. Waking up to the truth: Associations
between sleep disorders and multidomain functional outcomes in Alzheimer’s disease.
Alzheimers Dement. 2026 Feb 1;22(2):e71200. doi:10.1002/ALZ.71200 PubMed PMID:
41732122.
51. Peng H, Huang J, Qiu Y, Fang H, Ye Q. Relationship Between Cognitive Ability and Phase Angle
in Older Adults with Cardiovascular Disease: A Cross-Sectional Study. Clin Interv Aging.
2025;20:2505–13. doi:10.2147/CIA.S518961 PubMed PMID: 41403479.
52. Dominguez LJ, Veronese N, Parisi A, Seminara F, Vernuccio L, Catanese G, et al. Mediterranean
Diet and Lifestyle in Persons with Mild to Moderate Alzheimer’s Disease. Nutrients . 2024 Oct
1;16(19). doi:10.3390/NU16193421 PubMed PMID: 39408386.
53. Kim SA, Maeda M, Murata F, Fujii T, Ueda E, Ono R, et al. Impact of Concurrent Visual and
Hearing Impairment on Incident Alzheimer’s Disease: The LIFE Study. Journal of Alzheimer’s
Disease. 2024 Mar 5;98(1):197–207. doi:10.3233/JAD-230806 PubMed PMID: 38363608.
54. Sohn M, Yang J, Lee JH, Choi D. Predictive factors for dementia among older adults in South
Korea: an interpretable machine learning analysis. Alzheimer’s Research and Therapy . 2025
Dec 1;17(1). doi:10.1186/S13195-025-01871-Y PubMed PMID: 41233889.
55. Tang C, Yan J, Chen Y, Peng X, Lei X, Zhang M, et al. Waking up to the truth: Associations
between sleep disorders and multidomain functional outcomes in Alzheimer’s disease.
Alzheimers Dement. 2026 Feb 1;22(2):e71200. doi:10.1002/ALZ.71200 PubMed PMID:
41732122.