Amiloidosis de Inmunoglobulinas:
Diagnóstico, Tratamiento y Fisicoquímica
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Miguel Alejandro Rodríguez López[1] https://orcid.org/0009-0001-9908-5790 Universidad Autónoma Metropolitana México
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Julian Grandvallet Contreras https://orcid.org/0000-0001-8021-070X Universidad Autónoma Metropolitana Mexico |
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Edgar Vázquez Contreras https://orcid.org/0000-0002-4699-3904 Universidad Autónoma Metropolitana Mexico |
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RESUMEN
Las amiloidosis de inmunoglobulinas son enfermedades ocasionadas por los fragmentos insolubles de las inmunoglobulinas que se depositan en diversos tejidos formando fibras amiloides; esta acumulación anormal de proteínas produce disfunción orgánica y eventualmente la muerte. Esta patología se divide en 2 tipos: la amiloidosis AL y la amiloidosis AH, la primera es la forma sistémica más frecuente, donde los amiloides derivan de fragmentos de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas; la segunda es menos frecuente y resulta de la deposición de fragmentos de las cadenas pesadas. Determinar si son fragmentos de la cadena ligera o pesada es importante para el pronóstico y el tratamiento. En esta revisión se abordan los procesos termodinámicos y cinéticos que conducen a la agregación de estas proteínas así como las patologías, sus diagnósticos y tratamientos.
Palabras clave: fibras amiloides; inmunoglobulinas; amiloidogénesis; sistema de órganos
Immunoglobulin Amyloidosis: Diagnosis, Treatment, and Physicochemistry
ABSTRACT
Immunoglobulin amyloidoses are diseases caused by insoluble fragments of immunoglobulins that are deposited in various tissues forming amyloid fibers; This abnormal accumulation of proteins produces organ dysfunction and eventually death. This pathology is divided into 2 types: AL amyloidosis and AH amyloidosis, the first is the most common systemic form, where the amyloids are derived from fragments of the light chains of immunoglobulins; The second is less frequent and results from the deposition of heavy chain fragments. Determining whether they are light or heavy chain fragments is important for prognosis and treatment. This review addresses the thermodynamic and kinetic processes that lead to the aggregation of these proteins, as well as the pathologies, their diagnoses and treatments.
Keywords: amyloid fibers; immunoglobulins; amyloidogenesis; organ system
Artículo recibido 03 noviembre 2023
Aceptado para publicación: 10 diciembre 2023
INTRODUCCIÓN
Las amiloidosis son enfermedades que afectan tejidos y órganos, se caracterizan por el depósito extracelular de amiloides (término acuñado por Virchow en 18541). Existen más de 50 tipos de proteínas relacionadas con enfermedades asociadas a la presencia de fibras amiloides2,3, dentro de estas, se encuentran las inmunoglobulinas (Ig)4,5,6, que originan la amiloidosis de cadenas ligeras (AL) y la de cadenas pesadas (AH). Las células secretoras de las Ig están asociadas con el depósito de fibras amiloides tanto en las variedades AL como en las AH7,8. Los trastornos causados por estas amiloidosis incluyen proteinuria severa, insuficiencia renal, edema generalizado, hepatomegalia, ascitis, derrame pleural, neuropatía, disfunción autonómica con hipotensión severa y síndrome del túnel carpiano9; las fibras amiloides alteran la arquitectura de los tejidos provocando inflamación, estrés oxidativo y apoptosis10, la presencia de fibras amiloides en los vasos sanguíneos causa dolor de piernas y/o mandíbula, su deposición en piel provoca pérdida de cabello y en el tracto gastrointestinal conduce a hemorragia provocando mala absorción y eventualmente la muerte11.
La concentración, la acción de chaperonas y proteasas moleculares son los factores influyentes en la amiloidosis, misma que ocurre en cualquier órgano y a edades avanzadas8,12,13,14,15. Las amiloidosis AL y AH tienen un diagnóstico difícil dado que los primeros signos y síntomas son inespecíficos, imitando a otras enfermedades16, no hay terapias específicas para estas amiloidosis, pero se han usado terapias basadas en detener la producción de la proteína precursora en los órganos afectado, para permitir la recuperación de los tejidos17.
Inmunoglobulinas
Son proteínas globulares presentes en la sangre y en la superficie de algunas células del sistema inmunitario; miden 10 nanómetros con glucanos unidos a aminoácidos conservados (glicoproteínas)18. Las células B sintetizan a las Ig, que se producen en millones de formas, cada una con una secuencia de aminoácidos diferente para reconocer a los distintos antígenos19. Los humanos contamos con 5 tipos inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM. Las Ig son tetraméricas, formadas por dos cadenas ligeras (25 kDa) y dos cadenas pesadas (50 kDa)20, unidas por enlaces disulfuro, formando una “Y” flexible (Figura 1A).
Las cadenas ligeras están unidas a las cadenas pesadas por enlaces disufluro e interacciones no covalentes; las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras se emparejan en cada brazo de la “Y” para generar dos sitios idénticos de unión a antígeno, ubicados en las puntas de los brazos de la “Y”23.
Figura 1
(A) Estructura general de una Ig. Las Ig poseen una región constante que determina el isotipo, mismo que determina la funcion
del anticuerpo
(B) Estructura tridimensional de los cinco tipos de Ig (The Protein Imager)
Fibras amiloides
Con la predicción de estructura de algunas biomoléculas25,26,27,28, se estableció la relación función-estructura de estas; aunque aún no se sabe que determina su estructura.
Las fibras amiloides son polímeros insolubles y estables basados en proteínas agregadas, su estabilidad hace imposible su degradación in vivo por las proteasas29,30, 31,32. Cambios en el pH circundante o las modificaciones en la secuencia primaria de las Igs promueven el plegamiento no convencional de estas, impulsando la pérdida de estructura nativa y eventual agregación.
La cinética de formación de fibras amiloides presenta un mecanismo de nucleación-polimerización que consiste en 3 fases: (1) nucleación; (2) polimerización y (3) equilibrio.
Nucleación: se ensamblan los núcleos críticos transitorios que actuarán como intermediarios de inicio, donde se unirán las subunidades monoméricas adicionales, impulsando la polimerización de oligómeros con estructura β cruzada, este paso limita la velocidad de reacción; se ha encontrado que las constantes de velocidad para la adición y la disociación de los monómeros a polimerizar son similares, tal que el proceso de nucleación es lento y por ende imposible de detectar in vivo, imposibilitando el diagnóstico39. El daño a las funciones celulares tiene lugar antes de la formación de las fibras amiloides, lo que sugiere la citotoxicidad de los oligómeros solubles.
Polimerización: los monómeros, núcleos y oligómeros continúan interactuando, ensamblándose en estructuras prefibrilares que crecen para formar protofibrillas. Esta fase es mucho más rápida y termodinámicamente favorable.
Equilibrio: la concentración de monómeros es baja y casi constante, lo que implica un ensamblaje de protofibrillas en fibras amiloides maduras con diferentes estructuras morfológicas, estas diferencias influyen en la tasa de fragmentación, complejidad y citotoxicidad
Temperaturas elevadas, pH bajo, proteólisis limitada, iones metálicos y diversos osmolitos alteraran la estructura tridimensional de las proteínas, desplazando el equilibrio del plegamiento hacia el estado amiloidogénico, además la formación de diferentes polimorfos y la heterogeneidad de las poblaciones amiloides pueden verse afectadas por estas mismas condiciones, por ello se ha propuesto que el estado amiloide podría ser el verdadero mínimo termodinámico.
Cinéticamente una proteína puede seguir diferentes caminos hacia su estado nativo, explicado por el modelo de embudo de energía (Figura 2). El estado nativo, corresponde a un mínimo de energía libre, que resulta del equilibrio entre la entalpía, la energía interna y la entropía conformacional.
Figura 2: Embudo de energía del plegamiento
En el camino a adquirir un estado termodinámicamente estable, el plegamiento de las proteínas y su agregación son reacciones competitivas. Las interacciones intramoleculares energéticamente favorables, se asocian con un aumento en la estabilidad hacia el estado de mínima energía. Ilustración modificada de.
Las fibras amiloides que se forman a partir de proteínas en estado nativo, necesitan condiciones que disminuyan su estabilidad.
Gammapatía monoclonal y amiloidosis
La gammapatía monoclonal sucede por la presencia en sangre de inmunoglobulinas monoclonales, estas proteínas se producen por clonas celulares de linfocitos B plasmáticos, en diferentes etapas hacia la formación de células plasmáticas maduras, que han sufrido una proliferación anormal e incontrolada (discrasia de células plasmáticas); dichos clones producen y secretan inmunoglobulinas, ya sea monoclonales completas o fragmentos. Las cadenas monoclonales ligeras y pesadas son exclusivas de cada individuo y la propensión de algunos a formar fibras amiloides es inherente a su estructura particular, afortunadamente solo una proporción de cadenas monoclonales es amiloidogénica; solo entre el 12% y 15% de los pacientes con mieloma, un tipo de gammapatía monoclonal, se ha diagnosticado también amiloidosis AL.
Las discrasias de células B asociadas a la amiloidosis sistémica AL son heterogéneas e incluyen casi cualquier proliferación clonal de linfocitos B diferenciados; este mismo posible origen se ha observado en pacientes con amiloidosis tipo AH. Los pacientes con gammapatía monoclonal asintomática, o mieloma múltiple latente con una concentración anormal de cadena ligera libre, tienen el riesgo de desarrollar amiloidosis AL y al igual que los pacientes con amiloidosis AH deben ser un objetivo de estudio para el desarrollo de los programas de detección.
Amiloidosis AL
Esta amiloidosis es causada por la expresión monoclonal de células plasmáticas en la médula ósea que secretan la cadena ligera de inmunoglobulina51,52. La AL está relacionada con el mieloma múltiple y la gammapatía monoclonal53. Las fibras amiloides en AL están compuestas por fragmentos de cadena ligera de inmunoglobulina de la región variable (V) y/o de la constante (C)37. La AL tiene una incidencia de aproximadamente 10 casos nuevos por cada millón de personas en un año, aumentando la incidencia conforme a la edad de los individuos54,55,56,57, siendo el corazón el órgano más afectado en pacientes con AL58, (100% miocardio y 50% médula ósea), 65% de estos pacientes presentaron afectaciones cardíacas y 34% renales.
Debe sospecharse en pacientes con síndrome nefrótico no diabético, miocardiopatía no isquémica con hipertrofia en la ecocardiografía, hepatomegalia o aumento del valor de fosfatasa alcalina sin anomalías de imagen del hígado, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica con una proteína monoclonal o cuando hay presencia de una gammapatía monoclonal en un paciente con fatiga, edema, pérdida de peso y parestesias inexplicables60. A traves de una tinción con rojo Congo se pueden encontrar depósitos de amiloides en la médula ósea o en el aspirado de grasa subcutánea en el 85 % de los pacientes, verificando por espectroscopía de masas con captura láser61,62,63, pudiendo sumarse la inmunofijación del suero o de la orina de 24 horas y un ensayo de cadena ligera libre de Inmunoglobulina64,65,66.
Si hay afectación cardíaca avanzada, debera someterse el paciente a un trasplante de corazón52 y considerar un trasplante de células madre. Los agentes activos incluyen corticosteroides (dexametasona, prednisona), agentes alquilantes (melfalan, ciclofosfamida), fármacos inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida), inhibidores del proteasoma (bortezomib) y medicamentos de terapia celular antiplasma (daratumumab).
Amiloidosis AH
La presencia de una Ig completa circulante en la mayoría de los pacientes, favorece la aparición de las fibras amiloides por proteólisis postraduccional de la Ig monoclonal67,68,69, además no hay alteraciones genéticas en las regiones codificantes de las cadenas pesadas70. Los pacientes en su mayoría presentan daño renal.
Las fibras amiloides al componerse de fragmentos del dominio variable, no existen anticuerpos disponibles, por lo que la cromatografía líquida de espectrometría de masas en tándem posterior a la biopsia es necesaria.
Se recomienda el uso de inmunosupresores, agentes alquilantes e inhibidores de proteasoma72. El objetivo final de la terapia es disminuir la cadena pesada rápidamente con el mínimo daño.
Amiloidosis AH/AL
En este caso, las fibras amiloides derivan de los fragmentos H y L68, para su diagnóstico es necesaria la biopsia renal y la tinción con rojo Congo74. Esta amiloidosis afecta predominantemente a hombres en edades avanzadas68. Al ser esta enfermedad poco frecuente es subdiagnosticada.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓNES
Las amiloidosis son enfermedades que afectan múltiples órganos, a pesar de los tratamientos novedosos, es necesaria una temprana identificación de la proteína precursora75,76. Los avances en la biofisicoquímica de proteínas han dilucidado el proceso de agregación amiloide, perfeccionando el diagnóstico, prevención y tratamiento de las amiloidosis. Es necesario estudiar las mutaciones de los genes que codifican a las proteínas precursoras pues las mutaciones afectan regiones estructurales, desestabilizando a la proteína y favoreciendo la formación amiloide77. La supervivencia a largo plazo en pacientes con amiloidosis AL es mayor que antes58, aunque con una media de supervivencia no mayor a 8 años61.
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