Hiperhomocistinemia
como Causa de Isquemia Cerebral en un Paciente Joven, Presentación de un Caso en
el Noroccidente Colombiano
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Juan Sebastián Theran león[1] https://orcid.org/0000-0002-4742-0403 UDES-Bucaramanga Colombia
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Luis Andrés Dulcey Sarmiento https://orcid.org/0000-0001-9306-0413 Universidad de los Andes Bucaramanga, Colombia
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Neider Juliano Medina Medina https://orcid.org/0009-0002-5319-9810 Universidad de Pamplona
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Nathaly Ayala contreras https://orcid.org/0009-0006-7963-5704 Universidad Autónoma de Bucaramanga Colombia
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Jhon Anderson Zapata Vargas https://orcid.org/0009-0005-6727-4641 Universidad de Pamplona Colombia
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Miguel Ángel Duran Patiño https://orcid.org/0009-0005-0370-4112 Universidad de Pamplona Colombia
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Juan Carlos Gutiérrez Gutiérrez juancgutig1307@gmail.com https://orcid.org/0009-0009-6483-4083 Universidad libre seccional Barranquilla Colombia
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José Daniel Urrea Aragón jurreaaragon@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-5098-1391 Universidad libre de Barranquilla Colombia
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La asociación entre hiperhomocisteinemia y accidente cerebrovascular está bien documentada en la literatura. Sin embargo, existen informes limitados que revelan eventos de accidente cerebrovascular en la población joven afectada por hiperhomocisteinemia. En este articulo presentamos un caso que muestra una hiperhomocisteinemia que provocó un accidente cerebrovascular isquémico en un paciente de 16 años. El paciente acudió a urgencias por mareos y debilidad en las extremidades del hemicuerpo derecho, no pérdida del conocimiento. El examen neurológico preliminar nomostró signos cerebelosos positivos, el examen físico y el estudio diagnóstico final confirmó un isquémico del territorio de la cerebral media izquierda secundario a hiperhomocisteinemia ya que el protocolo diagnostico no mostro causas arrítmicas, aterotromboticas ni malformaciones vasculares, no foramen ni comunicaciones interventriculares o auriculares, se encontró una hiperhomocistinemia marcada. Discutimos la presentación del caso, el estudio diagnóstico, en este atípico caso en un paciente proveniente de zona rural de Santander.
Palabras clave: genetica; thrombosis; epidemiologia
Hyperhomocystinemia as a Cause of Cerebral Ischemia in a Young Patient, Presentation of a Case in Northwestern Colombia
ABSTRACT
The association between hyperhomocysteinemia and stroke is well documented in the literature. However, there are limited reports revealing stroke events in the young population affected by hyperhomocysteinemia. In this article we present a case showing hyperhomocysteinemia that caused an ischemic stroke in a 16-year-old patient. The patient went to the emergency room due to dizziness and weakness in the extremities of the right hemibody, not loss of consciousness. The preliminary neurological examination did not show positive cerebellar signs, the physical examination and the final diagnostic study confirmed an ischemic condition of the left middle cerebral territory secondary to hyperhomocysteinemia since the diagnostic protocol did not show arrhythmic, atherothrombotic or vascular malformations causes, no foramen or interventricular communications or headphones, marked hyperhomocysteinemia was found. We discuss the presentation of the case, the diagnostic study, in this atypical case in a patient from rural Santander.
Keywords: genetics; thrombosis; epidemiology
Artículo recibido 15 noviembre 2023
Aceptado para publicación: 26 diciembre 2023
INTRODUCCION
Se plantea la hipótesis de que la homocisteína es un aminoácido altamente reactivo y potencia la oxidación de lipoproteínas de muy baja densidad, que es tóxica para las células endoteliales y puede causar trombosis arterial y venosa (1). La hiperhomocisteinemia es un trastorno metabólico común caracterizado por una elevación sistémica del aminoácido tiol, homocisteína, un metabolito potencialmente tóxico formado como intermedio del ciclo de la metionina. La desmetilación de la metionina dietética conduce a la formación de homocisteína en un proceso de 3 pasos donde la enzima metionina adenosiltransferasa (MAT) cataliza primero la transferencia de un grupo adenosina del ATP a la metionina, lo que da como resultado la formación de S-adenosilmetionina (SAM). En el segundo paso, el donante de metilo universal SAM transfiere su grupo metilo a moléculas aceptoras como ADN, ARN, proteínas y lípidos utilizando la enzima metil transferasa (MT), lo que da como resultado la formación de S-adenosil homocisteína (SAH). En el paso final, la SAH es escindida por la enzima S-adenosil homocisteína hidrolasa (SAHH) para producir L-homocisteína (2-4). La concentración plasmática de homocisteína se mantiene dinámicamente mediante la vía de remetilación o transsulfuración (5-6). La remetilación implica el reciclaje de homocisteína a metionina, principalmente mediante la enzima metionina sintasa (MS), con N5- metiltetrahidrofolato como donante de metilo y vitamina B12 como cofactor esencial ( 7-9 ). En la vía de remetilación, el tetrahidrofolato derivado del ácido fólico de la dieta desempeña un papel importante, ya que la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) lo convierte para formar N 5 , N 10 .-metilentetrahidrofolato, que luego se reduce mediante la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) para generar el donante de metilo N5 - metiltetrahidrofolato ( 10-11 ). En algunos órganos, la remetilación de la homocisteína utiliza la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT) para transferir el grupo metilo de la betaína (12-14). En la vía de transsulfuración, la enzima cistationina β-sintasa (CBS) añade serina a la homocisteína para formar cistationina, que luego es escindida por la cistationasa (CSE) para formar cisteína (15) Ambas enzimas utilizan la vitamina B6 como cofactor esencial (16).
Varios estudios epidemiológicos han indicado que la hiperhomocisteinemia puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular cerebral, potencialmente debido a su impacto en las modificaciones ateroscleróticas venosas y arteriales, la disfunción endotelial y la inflamación vascular (16). Por estas razones, además de ser un factor de riesgo, la Organización Mundial de la Salud también considera que la hiperhomocisteinemia es un fuerte contribuyente a la enfermedad cardiovascular (17). El análisis de múltiples estudios prospectivos y retrospectivos ha demostrado una reducción de alrededor del 19% en el riesgo de accidente cerebrovascular por cada disminución de 3 μM en la concentración plasmática de homocisteína con suplementos vitamínicos (17). Como tal, se ha propuesto el uso de niveles elevados de homocisteína como biomarcador preclínico para el accidente cerebrovascular (17). Sin embargo, los grandes estudios de intervención con suplementos de folato para reducir los niveles de homocisteína produjeron datos contradictorios, lo que generó algunas preocupaciones, especialmente sobre el tamaño de la población evaluada en los estudios anteriores, que mostraron resultados positivos (18).
El accidente cerebrovascular es la segunda causa principal de muerte y una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo, con una tasa de mortalidad anual de 5,5 millones de personas y discapacidad crónica entre el 50% de los supervivientes (18). En la mayoría de los casos, el accidente cerebrovascular se debe a una obstrucción abrupta de un vaso sanguíneo y a una reducción del suministro de sangre al cerebro (accidente cerebrovascular isquémico), pero en algunos casos puede deberse a la ruptura de un vaso sanguíneo (accidente cerebrovascular hemorrágico) que causa sangrado en el cerebro o el espacio subaracnoideo. Los estudios preclínicos emergentes ahora indican que la hiperhomocisteinemia también podría empeorar el resultado del accidente cerebrovascular, lo que proporciona la base para considerar la hiperhomocisteinemia como una comorbilidad que podría afectar directamente la fisiopatología del resultado del accidente cerebrovascular. El propósito de esta articulo es resumir la evolución y eventos ocurridos en un paciente joven de la III década de la vida quien presento un evento cerebrovascular isquémico secundario a hiperhomocistinemia.
Presentacion del caso
Se trata de paciente masculino de la II década de la vida quien acudió a urgencias por mareos y debilidad en las extremidades del hemicuerpo derecho, no pérdida del conocimiento. Dentro de sus antecedentes se descarto el consumo de sustancia estimulantes, niega enfermedades cardiometabolicas. Niega antecedentes quirúrgicos, manifiesta acv de tipo isquémico precoz en un primo hermano masculino a los 36 años.
El examen neurológico preliminar no mostró signos cerebelosos positivos, el examen físico y el estudio diagnóstico final confirmó un isquémico del territorio de la cerebral media izquierda secundario a hiperhomocisteinemia ya que el protocolo diagnostico no mostro causas arrítmicas, aterotromboticas ni malformaciones vasculares, no foramen ni comunicaciones interventriculares o auriculares, en base al protocolo (CASCADE, del inglés Childhood Acute Ischemic Stroke Standardized Classification and Diagnostic Evaluation). Esta clasificación se basa en la localización y naturaleza de cualquier alteración anató- mica detectada, tanto en el árbol vascular extracraneal o intracraneal como intracardíaca, que pudiera explicar el ictus en el paciente individual. Exige la realización de las siguientes pruebas diagnósticas: ecocardiograma, imagen vascular (angiografía por resonancia magnética [angio-RM], angiografía por tomografía computarizada [Angio-TC], o arteriografía convencional) y el patrón de distribución anatómica del infarto cerebral en neuroimagen (RM o TC). Las principales categorías diagnósticas son: arteriopatía de pequeño vaso de la infancia; arteriopatía cerebral focal unilateral de la infancia; arteriopatía cerebral bilateral de la infancia; arteriopatía aórtica o cervical; cardioembolia; otros; y multifactorial. Su principal limitación es que, al basarse en enfermedades estructurales de corazón o vasos sanguíneos, no confiere entidad etiológica a las enfermedades inflamatorias, síndromes genéticos, hemoglobinopatías e infecciones o los estados de hipercoagulabilidad. Por otra parte, la concordancia interobservador es solo moderada a pesar de entrenamiento (18).
Figura 1: Tomografia axial computada simple de cráneo cortes axiales, aprecia el signo de la cuerda en el circuito medio izquierdo
DISCUSIÓN
La hiperhomocisteinemia o elevación crónica de la homocisteína plasmática es ampliamente reconocida como un factor de riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en humanos. Sin embargo, todavía no está claro si los niveles elevados de homocisteína plasmática podrían contribuir directamente a la gravedad del resultado del accidente cerebrovascular. Existen nuevos e interesantes estudios muestran que la señalización GluN2A-NMDAR (19-20) mediada por homocisteína es un determinante crítico de la mayor neurotoxicidad y daño cerebral observados cuando se combinan ambos factores estresantes. Los estudios también enfatizan el papel de la activación sostenida de ERK MAPK en la muerte celular isquémica en condiciones de hiperhomocisteinemia. Como generalmente se cree que los GluN2A-NMDAR promueven la supervivencia neuronal, este nuevo hallazgo que implica un papel de los GluN2A-NMDAR en la neurotoxicidad podría conducir a un cambio de paradigma importante en el campo de la señalización NMDAR (20).
Con la prevalencia de la hiperhomocisteinemia en la población general, existe una necesidad urgente de realizar más estudios en modelos de accidente cerebrovascular clínicamente relevantes y en pacientes humanos con accidente cerebrovascular para validar aún más el papel de la hiperhomocisteinemia como biomarcador predictivo de la gravedad del resultado del accidente cerebrovascular. El evento cerebrovascular en un paciente joven es catastrófico desde todo punto de vista como en el presente caso pasando el Rankin previo al evento de ser 0 a actualmente 1 punto. El reconocimiento de la hiperhomocisteinemia como un factor comórbido ayudaría aún más a explorar nuevos objetivos terapéuticos posteriores a la señalización de GluN2A-NMDAR. Estas terapias, cuando se combinan con agentes trombolíticos, podrían eventualmente reducir la gravedad del daño cerebral isquémico en personas que padecen hiperhomocisteinemia.
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