Hepatitis Aguda Grave de
Origen Desconocido en Población Pediátrica Durante la Pandemia de Covid 19
RESUMEN
Esta investigación tiene como objetivo realizar una
revisión bibliográfica actualizada enfocada en la comparación de casos clínicos
en pacientes pediátricos que presentaron hepatitis aguda grave de etiología
desconocida con el propósito de evaluar la severidad que pudiera presentarse en
este grupo de riesgo, caracterizado por síntomas gastrointestinales,
valores elevados de las enzimas hepáticas (mayor a 500 UI / L), debería
considerarse la monitorización de la función hepática (5). Para este
estudio se consultó literatura científica comprendida entre enero de 2021 hasta
junio de 2022 utilizando plataformas como: PubMed, Scopus, Elsiever, The
Lancet, Web of Science, Medline. El total de la población analizada está
conformado por 18 pacientes pediátricos que dieron negativo a virus de
hepatitis (A-E). De los cuales 4 pacientes, son casos negativos a SARS COV 2,
mientras que el restante son casos positivos confirmados, sorprendentemente 5
pacientes dieron positivo para adenovirus. De las cinco hipótesis planteadas en
este trabajo, la que mayor impacto tuvo fue la del adenovirus que causó mayor
vulnerabilidad, resultado de la circulación reducida de este virus en los
últimos dos años. Aún falta recopilar datos sobre esta enfermedad, es
importante la notificación de los mismos para conocer su etiopatogenia y
posterior manejo terapéutico.
Palabras
claves: covid
19; hepatitis; hepatitis aguda; pediatría; origen desconocido
Acute Severe Hepatitis of Unknown Origin in the
Paediatric Population During Covid Pandemic 19
ABSTRACT
This
research aims to conduct an updated bibliographic review focused on the
comparison of clinical cases in pediatric patients who presented with severe
acute hepatitis of unknown etiology in order to evaluate the severity that may
occur in this risk group, characterized by gastrointestinal symptoms, elevated
liver enzyme values (greater than 500 IU/L), monitoring of liver function
should be considered (5). For this study, scientific literature was consulted
between January 2021 and June 2022 using platforms such as PubMed, Scopus,
Elsiever, The Lancet, Web of Science, Medline. The total population analyzed
consists of 18 pediatric patients who tested negative for hepatitis virus
(A-E). Of which 4 patients are negative for SARS VOC 2, while the rest are confirmed
positive cases, surprisingly 5 patients tested positive for adenovirus. Of the
five hypotheses raised in this study, the one that had the greatest impact was
that of adenovirus, which caused greater vulnerability, resulting from the
reduced circulation of this virus in the last two years. It is still necessary
to collect data on this disease, it is important to notify them in order to
know their etiopathogenesis and subsequent therapeutic management.
Keywords:
covid
19; hepatitis; hepatitis acute; pediatrics; unknown origin
Artículo
recibido 20 noviembre 2023
Aceptado
para publicación: 30 diciembre 2023
INTRODUCCIÓN
Hasta el 17 de mayo del
2022, la Organización Mundial de la Salud (OMS) confirmó 429 casos de hepatitis
aguda infantil de origen desconocido, en pacientes con rango de edad entre 1
mes y 16 años, la mayoría de los casos procedían de países de la región europea
de la OMS, y por ahora se ha registrado en 22 países, aunque solo en 12 como Reino
Unido, España, Estados Unidos e Israel se han encontrado más de cinco casos en
el territorio. Sumado a esto se acompaña un pronóstico desfavorable: 6 de los
pacientes fallecieron y 26 necesitaron un trasplante. (8)
Hasta el momento Ecuador no presenta casos de hepatitis aguda
grave en población pediátrica, sin embargo, el Ministerio de Salud Pública
(MSP) ha levantado la alerta de vigilancia para todo el sistema de salud del país frente al
posible aparecimiento de síntomas relacionados a esta patología.(4)
Clínicamente
los pacientes presentaron síntomas gastrointestinales como dolor abdominal,
diarrea, vómitos, ictericia, y en gran parte de los casos no se evidenció
fiebre. Al examen de laboratorio se demostró valores elevados de las enzimas
hepáticas (aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa mayor a 500 UI
/ L). En estos pacientes los virus de la hepatitis (A, B, C, D, E) no se han
encontrado, pero sorprendentemente, en Inglaterra y Escocia, el 75,5 % y el 50
% de los casos han dado positivo para adenovirus humanos (HAdV) y en algunos
casos se realizó una subtipificación molecular, de los cuales 18 niños dieron
positivo al adenovirus F tipo 41 (5), siendo esta la principal hipótesis del
posible daño hepático causado en niños.
Otras
hipótesis sobre la patogenia incluyen: disminución de la inmunidad producto de
la ausencia a la exposición de patógenos durante la pandemia de COVID-19 y por
ende mayor susceptibilidad a infección por adenovirus, relajación de las
medidas durante la pandemia trajo consigo un incremento masivo de infecciones
por adenovirus, infección previa o una coinfección (con SARS-CoV-2 o un
patógeno alternativo), exposición a toxinas, fármacos o factores ambientales.
Por
otro lado, los viajes internacionales y la administración de la vacuna por
COVID 19, no se consideran factores predisponentes para el desarrollo de la
enfermedad.
Después
de obtener información relevante sobre los pacientes, basada en el cuadro
clínico y los informes de laboratorio, un equipo multidisciplinario compuesto
por médicos de los departamentos de pediatría, enfermedades infecciosas,
medicina de emergencia y cuidados intensivos debe garantizar un reconocimiento
diagnóstico rápido y tratamiento oportuno sobre esta enfermedad. (12) (10)
Esta investigación tiene como objetivo realizar
una revisión bibliográfica actualizada enfocada en la comparación de casos
clínicos en pacientes pediátricos que presentaron hepatitis aguda grave de
etiología desconocida con el propósito de evaluar la severidad que pudiera
presentarse en este grupo de riesgo.
MATERIALES Y MÉTODOS
Para este estudio se consultó literatura científica comprendida
entre enero de 2021 hasta mayo de 2022 utilizando plataformas como: PubMed,
Scopus, Elsiever, The Lancet, Web of Science, Medline.
Para poder
encontrar información referente al tema, se utilizaron combinaciones de
palabras claves y términos individuales referentes al campo médico como: “covid
19 and hepatitis”, “unexplained hepatitis in children”, “hepatitis and
SARS-COV-2”, “número de casos hepatitis niños”, “misteriosa hepatitis en niños”,
“child hepatitis case”, “severe acute hepatitis in children” “hepatitis aguda
en población pediátrica”.
Los
criterios de elegibilidad para esta investigación incluyeron artículos
científicos completos que constaban de caso único y series de casos, sin
restricciones de idioma, que abordaran la temática planteada; covid 19 relacionado con hepatitis aguda en población
pediátrica y diversidad de datos en cuanto a las características clínicas de los
pacientes hospitalizados.
Los criterios
de exclusión se enfocaron en artículos duplicados, resúmenes
sobre el tema, cartas al editor y artículos que se basaban en estudios de
animales. También se excluyeron aquellos trabajos que no especificaban datos como fecha y ubicación, estudios que no
especificaban resultados pediátricos.
Extracción de
datos, medidas de resultado y análisis estadístico
En la
búsqueda realizada se encontraron 53 artículos de fuentes de información
científica como: PubMed, Scopus, Elsiever, The Lancet, Web of Science, Medline de
los cuales para este trabajo se seleccionaron seis (n=6) con un total de 18
pacientes pediátricos, acorde a la información pertinente con el objetivo de
esta revisión bibliográfica.
Se extrajo de los artículos
seleccionados la información relacionada con población, clínica de los
pacientes, resultados, estos datos fueron analizados según el modelo PRISMA (5)
y para la tabulación se utilizó una tabla que incluyera aspectos
relevantes del estudio como: artículo científico analizado, autor principal y
año de publicación, sexo y edad, cuadro clínico, pruebas complementarias,
antecedentes familiares de contacto con COVID 19, diagnóstico microbiológico
con SARS COV 2, tratamiento, IgG post Covid, evolución.
Los estudios empíricos que se
incluyeron en la revisión se representaron con la letra “n” que hace referencia
al rango de la muestra del estudio (artículos seleccionados) que cumplían con
los criterios
previamente planteados.
Figura 1
Fuente: Elaborado a partir de (Urrútia y Bonfill, 2020) (14)
Una vez
realizada la revisión bibliográfica se incluyeron 6 estudios que cumplieron con
los criterios de elegibilidad. En la tabla 1 se observa los resultados
pediátricos de los estudios analizados, en donde se aprecia caso único y series
de casos, la muestra total era de 18 pacientes pediátricos, 2 de ellos con
alteraciones genéticas. La prevalencia acorde al sexo es: 61,1% (n=11) hombres
y 38,9% (n=7) mujeres. Por otro lado, el porcentaje de los pacientes con
resultados negativos para SARS COV 2 es 44,4% (n=8) y el 55,6% (n=10) restante
dieron positivo a SARS COV 2.
Clínica
por hepatitis aguda de causa desconocida en población pediátrica
Figura
1
En la Figura
1 se considera una población de 18 pacientes
pediátricos, en su mayoría con diagnóstico positivo a COVID-19 a través de
exámenes de laboratorio, gran parte fueron pacientes sintomáticos (94,4%),
clínicamente se presentaron con: vómitos (16,6%), dolor abdominal (50%), fiebre
(11,1%), tos, odinofagia, diarrea, heces acólicas (5,5%), ictericia (50%),
náuseas y malestar general (33,3%) y asintomáticos (5,5%).
El 72,2% que
equivalen a 1PACIE3 pacientes pediátricos de la población analizada, tuvo una
evolución favorable sin precisar de cuidados intensivos, mientras que un 27,8%
que equivalen a 5 pacientes pediátricos de la población analizada, se
encuentran hospitalizados incluido uno que tuvo trasplante hepático exitoso,
finalmente un 0%, que equivalen a 0 pacientes pediátricos de la población
analizada, fallecieron.
La
mayoría de los pacientes tuvo un resultado positivo para SARS COV 2, esto
evidenciaría que este virus, guarda una posible relación con la hepatitis aguda
de etiología desconocida en la población pediátrica analizada, dando como
resultado una buena evolución en los pacientes que no tenían un daño hepático
previo. Por otra parte, dentro de la serie de casos, se presentaron cuatro
pacientes que requirieron trasplante hepático y uno de ellos tuvo una cirugía
exitosa.
Relación
Hepatitis aguda/SARS COV-2/Adenovirus en población pediátrica.
Figura
2
El total de
la población analizada está conformado por 18 pacientes pediátricos. De los
cuales un 22,2%, que equivalen a 4 pacientes pediátricos, son casos negativos a
COVID-19, mientras que un 77,8%, que equivalen a 14 pacientes pediátricos son
casos positivos a COVID-19.
El 27,7% que
equivalen a 5 pacientes dieron positivo para adenovirus, y sorprendentemente el
11,1% que equivale a 2 pacientes tuvieron un resultado histórico positivo, esto
puede deberse a que una infección por COVID-19 pasada o concurrente podría
influir en la gravedad de las infecciones por adenovirus (10), el artículo no
especifica cuáles de estos pacientes permanecieron hospitalizados sin embargo
se establece una posible probabilidad de que sean el 11,1% mencionado
previamente. (Figura 2).
DISCUSION
DE RESULTADOS
En esta
revisión bibliográfica, se analizó el impacto de la hepatitis aguda en la
población pediátrica en la actual pandemia del COVID 19, las posibles hipótesis
de la etiopatogenia y el abordaje clínico-pronóstico de 18 pacientes analizados
en el presente artículo.
Las
investigaciones en torno a la hepatitis aguda de origen desconocido en
pacientes pediátricos han generado gran interés y a pesar que gran parte de estos estudios se han realizado
en Europa, en esta revisión bibliográfica se incluyeron artículos no solo del
continente europeo, sino también de América ya que según la Organización
Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS) países
como Estados Unidos está entre los que posee un mayor índice de morbilidad por
esta enfermedad. (8)
De
los 18 pacientes pediátricos, en su mayoría con diagnóstico positivo a COVID-19
(77,8%), gran parte fueron sintomáticos (94,4%), que clínicamente se
presentaron con: vómitos, dolor abdominal, fiebre, ictericia, náuseas/malestar
general y entre los menos frecuentes: tos, odinofagia, diarrea, heces acólicas,
y con un caso asintomático.
Este análisis dio como resultado una alta probabilidad de que
la población pediátrica estudiada y positiva a SARS COV 2 sea más susceptible a desencadenar una
inflamación en los hepatocitos (2), sin embargo, no presentan mayor
severidad en su cuadro clínico y evolución, siempre y cuando no sean pacientes
inmunocomprometidos o con daño hepático. Se recomienda hacer un seguimiento estrecho en niños con COVID 19 y
anomalías hepáticas dado el conocimiento limitado del impacto a largo plazo de
SARS COV 2 en el hígado (1).
Existen
varias hipótesis sobre la etiopatogenia de esta enfermedad que incluyen:
infección previa o una coinfección (con SARS-CoV-2 o un patógeno alternativo),
exposición a toxinas, fármacos o factores ambientales. Esto es especialmente
relevante, por una parte, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas
preexistentes, en los cuales el riesgo de toxicidad es mayor y, por otra, en pacientes
trasplantados hepáticos, por las potenciales interacciones con fármacos
inmunosupresores utilizados de forma habitual. (13)
El 27,7% que
equivalen a 5 pacientes dieron positivo para adenovirus, y la principal
hipótesis se centra en este virus, ya sea una nueva variante con un síndrome clínico distinto o una
variante que circula de forma
rutinaria, que está afectando más gravemente a los niños más pequeños que son
inmunológicamente ingenuos. Este último escenario puede ser el resultado de la
mezcla social restringida durante la pandemia de COVID-19 (3).
En la muestra obtenida se presentaron 2 casos con
alteraciones genéticas: inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X
y receptor toll-like 7 polimorfismo de un solo nucleótido Gln11Leu. En el
primer paciente la falta de células T, células NK y células B funcionales, se
asoció con un curso atípico que incluyó hepatitis de presunta etiología viral,
los hallazgos en este paciente único deberían informar estudios futuros sobre
el papel de la inmunidad adaptativa y las células NK para determinar la gravedad
y las manifestaciones clínicas de COVID-19 y la eliminación viral (11).
En el segundo paciente, la hepatitis provocada por el
SARS-CoV-2 podría estar asociada a la alteración de la inmunidad innata frente
al virus provocada por el polimorfismo en el receptor tipo Toll 7 (tlr-7
rs179008) (9).
En
la actualidad, se pueden descartar las vacunas contra el COVID-19 como un
desencadenante potencial ya que la mayoría de los niños afectados no han sido
vacunados. No se han visto vínculos hasta ahora con respecto a otras vacunas
basadas en adenovirus. (7)
CONCLUSIONES
En
aquellos niños que padezcan de forma aguda síntomas gastrointestinales,
ictericia, que precisen ingreso hospitalario o con valores de ALT/AST mayor a
500U/L, se debe tener en cuenta la monitorización de la función hepática.
La hepatitis
grave de origen desconocido conlleva al trabajo de un equipo multidisciplinario
sumado a una buena anamnesis, examen físico y análisis de laboratorio para un
temprano diagnóstico y tratamiento oportuno.
Es necesaria
la recolección de más datos para caracterizar de manera adecuada el fenotipo
inmunológico y fisiopatología del daño hepático agudo-grave como parte de la
infección por SARS COV 2.
De las
hipótesis mencionadas la que mayor impacto tiene, es la que guarda relación con
el adenovirus y esto puede deberse a que existe una mayor vulnerabilidad entre
los niños que surgieron durante la actual pandemia de COVID-19, resultado de la
circulación reducida de adenovirus en los últimos dos años.
La gravedad
de las infecciones por adenovirus se podría ver influenciadas por una infección
por COVID-19 pasada o concurrente, así también como pacientes
inmunocomprometidos y con daño hepático: cirrosis compensada o descompensada,
enfermedad hepática crónica, enfermedad hepática en etapa terminal en espera de
trasplante.
Es necesario
notificar a los organismos de salud pública nacionales e internacionales para
una pronta investigación y gestión de seguimiento adecuadas.
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
Brisca,
G., Mallamaci, M., Tardini, G., Martino, L., Chianucci, B., Ricci, M., Buffoni,
I., & Romanengo, M. (2021). SARS-CoV-2 infection may present as acute hepatitis in
children. Pediatric Infectious Disease Journal, 40(5), E214–E215.
https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003098
Khan,
Y. H., Mallhi, T. H., Alanazi, A. S., Butt, M. H., Khan, A., & Salman, M.
(2022). Outbreak of acute hepatitis of unknown etiology in children: The
critical role of healthcare professionals in neutralizing misleading narratives
during the COVID-19 pandemic. Journal of Medical Virology, 1–2. https://doi.org/10.1002/jmv.27819
Marsh,
K., Tayler, R., Pollock, L., Roy, K., Lakha, F., Ho, A., Henderson, D., Divala,
T., Currie, S., Yirrell, D., Lockhart, M., Rossi, M. K., & Phin, N. (2022).
Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young
children, Scotland, 1 January 2022 to 12 April 2022. Eurosurveillance, 27(15), 1–7.
https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.15.2200318
Ministerio
de salud pública. (2022). Comunicado. No se han presentado casos de hepatitis
aguda grave infantil en Ecuador. Gobierno de La República Del Ecuador.
https://www.salud.gob.ec/comunicado-no-se-han-presentado-casos-de-hepatitis-aguda-grave-infantil-en-ecuador/#:~:text=El
Miró,
C. (2021). Hepatitis aguda en el paciente pediátrico como única manifestación
de la covid 19. Servicio de Pediatría Alicante, 1–5.
Mohapatra,
R. K., Kandi, V., Tuli, H. S., Verma, S., Chakraborty, S., Rabaan, A. A.,
Chakraborty, C., & Dhama, K. (2022). Emerging cases of acute hepatitis
of unknown origin in children amid the ongoing COVID-19 pandemic: Needs
attention – Correspondence. International Journal of Surgery, 102(May),
106682. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2022.106682
Mucke,
M. M., Zeuzem, S., & El, I. (2022). El reciente brote de hepatitis aguda
grave en niños de origen desconocido : lo que se sabe hasta ahora. 77,
237–242.
Organización
Mundial de la Salud, & Organización Panamericana de la Salud. (2022).
Hepatits aguda grave de causa desconocida en niños. OPS.
Pessoa,
N. L., Bentes, A. A., de Carvalho, A. L., de Souza Silva, T. B., Alves, P. A.,
de Sousa Reis, E. V., Rodrigues, T. A., Kroon, E. G., & Campos, M. A.
(2021). Case
report: hepatitis in a child infected with SARS-CoV-2 presenting toll-like
receptor 7 Gln11Leu single nucleotide polymorphism. Virology Journal, 18(1),
1–5. https://doi.org/10.1186/s12985-021-01656-3
Rabaan,
A. A. (2022). Suspected Adenovirus Causing an Emerging HEPATITIS among Children
below 10 Years: A Review. Pathogens, 11, 2–11. https://doi.org/https://doi.org/10.3390/
pathogens11070712
S.C,
N., Hanners, N., Sue, P., Aquino, V., Zhen, Q., Schoggins, J., & Wysocki,
C. A. (2021). SARS-CoV-2 infection associated with hepatitis in an infant with
X-linked severe combined immunodeficiency. Elsevier, 1–6. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108662
Sgouropoulou,
V., Vargiami, E., Kyriazi, M., Papadimitriou, E., Agakidis, C., &
Zafeiriou, D. (2021). TRANSIENT SEVERE LIVER INJURY: A UNIQUE PRESENTATION OF
COVID-19 DISEASE IN A PEDIATRIC PATIENT. The Pediatric Infectious Disease
Journal, 40, 204–205.
https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003104
Téllez,
L., & Martín, R. (2020). Actualización
en COVID-19 y enfermedad hepática. Elsevier, 43, 472–480.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2020.06.006
Urrútia,
G., & Bonfill, X. (2020). Declaración
PRISMA: una prouesta para mejorar la publicación de revisiones sistemáticas y
metaanálisis. Elsevier, 11, 507–511.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2010.01.015