Los pacientes con síndromes de malformación vascular complejos y sobrecrecimiento, como en el síndrome de Proteus, tienen un mayor riesgo de eventos tromboembolicos. El síndrome de Proteus es un trastorno de crecimiento excesivo progresivo en mosaico que afecta la vasculatura, la piel y el esqueleto y es causado por una mutación activadora somática en AKT1. La prevalencia se estima en 1/1.000.000 personas año. Presentamos el caso de un masculino de la quinta década de la vida con 2 episodios de trombosis venosa profunda en el miembro inferior izquierdo, se encuentra en manejo con Rivaroxaban 20 mg vo dia. Presenta intenso dolor a nivel de las extremidades sobre todo a predominio de los miembros inferiores. Igualmente tiene propuesta de manejo quirúrgico por cirugía vascular ante grave insuficiencia de las safenas internas de ambos miembros inferiores. Proponemos desarrollar un registro para recopilar datos del dímero D y de los resultados para facilitar el ajuste del umbral del dímero D para el síndrome de Proteus y trastornos relacionados, incluido el espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA a raíz del presente caso de forma multicentrica dado que es una enfermedad huérfana por lo que se requiere la participación de multiples latitudes para asi poder obtener datos concluyentes al respecto. Consideramos pertinente la caracterización adecuada de estos pacientes con un diagnostico temprano lo cual lograría evitar las complicaciones a largo plazo asi como el asesoramiento genetico.

Palabras clave: angiologia; genetica; epidemiologia

Vascular Alterations in Proteus Syndrome Regarding a Clinical Case in the Colombian Northwest

ABSTRACT

Patients with complex vascular malformation syndromes and overgrowth, such as in Proteus syndrome, are at increased risk of thromboembolic events. Proteus syndrome is a mosaic progressive overgrowth disorder affecting the vasculature, skin, and skeleton and is caused by a somatic activating mutation in AKT1. The prevalence is estimated at 1/1,000,000 person-years. We present the case of a male in his fifth decade of life with 2 episodes of deep vein thrombosis in the left lower limb, who is being managed with Rivaroxaban 20 mg vo day. He presents intense pain at the level of the extremities, especially with a predominance of the lower limbs. He also has a proposal for surgical management for vascular surgery in the face of severe insufficiency of the internal saphenous veins of both lower limbs. We propose to develop a registry to collect D-dimer data and outcomes to facilitate D-dimer threshold adjustment for Proteus syndrome and related disorders, including PIK3CA-related overgrowth spectrum following the present case in a multicentric manner given that It is an orphan disease, so the participation of multiple latitudes is required in order to obtain conclusive data in this regard. We consider pertinent the adequate characterization of these patients with an early diagnosis, which would avoid long-term complications, as well as genetic counseling.

Keywords: angiology; genetics; epidemiology

Artículo recibido 18 noviembre 2023

Aceptado para publicación: 30 diciembre 2023

INTRODUCCION

El síndrome de Proteus es un trastorno muy variable con crecimiento excesivo asimétrico y desproporcionado, nevos del tejido conectivo, nevos epidérmicos, tejido adiposo desregulado y malformaciones vasculares (1), causada por una mutación activadora somática en AKT1 (2). Los pacientes con síndrome de Proteus tienen un mayor riesgo de sufrir trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) (3-6). Otros trastornos con malformaciones vasculares, incluido el síndrome de Klippel-Trenaunay (KTS) y el síndrome CLOVES, ambos en el espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS), también tienen un mayor riesgo de TVP y EP (7-11), aunque la magnitud del riesgo de TVP/EP puede no ser la misma en el síndrome de Proteus y en el PROS. El espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA tiene superposición fenotípica con el síndrome de Proteus, pero es causado por mutaciones somáticas en PIK3CA, que se encuentran en la misma vía de señalización que AKT1 (12-13). Además, existen múltiples informes de pacientes con malformaciones vasculares congénitas aisladas no asociadas con un síndrome subyacente que tienen un mayor riesgo de TVP y EP (14-15). Sin embargo, en todas estas condiciones, el mecanismo subyacente del mayor riesgo de tromboembolismo sigue siendo desconocido. Presentamos a continuación el caso de un paciente masculino del Noroccidente de Colombia con dicho diagnostico siendo el primero descrito en nuestra institución y uno de los pocos reportes existentes en Latinoamerica.

Presentacion del caso Clinico

Presentamos el caso de un masculino de la quinta década de la vida con 2 episodios de trombosis venosa profunda en el miembro inferior izquierdo. Dentro del resto de antecedentes niega consumo de alcohol, niega diabetes, niega cardiometabolicas, niega quirúrgicos, 2 hospitalizaciones por trombosis venosa profunda de las gemelares del lado izquierdo.

Al examen físico destaca la presencia de importante edema de miembros inferiores con lesión ulcerada para un CEAP 6 del miembro inferior izquierdo. Presenta retardo mental moderado. Se evidencian niveles de dimero D mas de 6 veces en el limite superior tras el alta que supera las 8 semanas del ultimo evento lo que llama la atención puesto que no existen eventos tromboticos en el momento. Se encuentra en manejo con Rivaroxaban 20 mg vo dia.

Presenta intenso dolor a nivel de las extremidades sobre todo a predominio de los miembros inferiores. Igualmente tiene propuesta de manejo quirúrgico por cirugía vascular ante grave insuficiencia de las safenas internas de ambos miembros inferiores. Se reportan 2 imágenes acompañando el caso, la primera sobre los cambios vasculares en miembros inferiores y la segunda muestra una lesión hiperostosica del cráneo.

Figura 1.

Lesiones a nivel de miembros inferiores y evidencia de Ulcera cubierta en el miembro inferior izquierdo

Figura 2. Radiografía de cráneo que muestra una lesión hiperostótica sobre el vértice (flecha).

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es IJHG-19-202-g002.jpg

Discusión del caso clínico

El síndrome de Proteus es un trastorno congénito poco común que produce un crecimiento excesivo de tejido multifocal. Puede afectar tejidos derivados de cualquiera de las tres capas germinales (16 -17). El sello distintivo de este trastorno es la distribución aleatoria o en mosaico de sus manifestaciones por todo el cuerpo. El síndrome de Klippel-Trénaunay y los síndromes de hemi-hiperplasia-lipomatosis múltiple son las entidades que se confunden más comúnmente con el síndrome de Proteus (18). Otros trastornos como BWS, Banayan-Zonana, neurofibromatosis tipo 1, lipomatosis encefalocraneocutánea y síndrome M-CM también tienen similitudes con el síndrome de proteus (19).

El diagnostico de síndrome de Proteus establecido por Turner se basa en la presencia de 3 de criterios principales, a saber, distribución en mosaico de las lesiones, aparición esporádica y curso progresivo; y 5 de los criterios específicos, a saber; crecimiento excesivo desproporcionado de los miembros inferiores, nevos epidérmicos en algunas zonas del cuello, abdomen y espalda (categoría B), lipomas, malformaciones venosas y fenotipo facial (categoría C) (19). El presente paciente cuenta con crecimiento excesivo del miembro inferior izquierdo principalmente, nevos y fenotipo facial característico. Concluimos que los pacientes con síndrome de Proteus tienen una sorprendente predisposición a la TVP y la EP y que el uso liberal de la prueba del dímero D como detección de estas complicaciones es útil, ya que puede identificar a los pacientes, incluidos los niños pequeños, que pueden beneficiarse de la anticoagulación como se ha visto en ciertos estudios. Si bien la mayoría de la TVP y la EP en pacientes con síndrome de Proteus se desarrollaron perioperatoriamente, otros no, y los médicos deben mantener un alto índice de sospecha, especialmente porque la TVP y la EP son raras en pacientes jóvenes y del genero masculino que no tienen el síndrome de Proteus.

Sugerimos que el dímero D es una prueba útil para detectar la presencia de TVP en pacientes con síndrome de Proteus cuando esta muy por encima de su rango de referencia. Para comprender mejor el diagnóstico, el tratamiento, la etiología, los mecanismos genéticos y la historia natural del tromboembolismo en el síndrome de Proteus y trastornos relacionados, incluyendo PROS, planeamos emprender varios esfuerzos. Primero, estableceremos un registro para recopilar datos sobre la detección del dímero D y evaluaciones posteriores para todos los pacientes con síndrome de Proteus. También planteamos realizar una evaluación prospectiva de estudios clínicos, radiológicos y de laboratorio, y contribuir al desarrollo de enfoques terapéuticos para estos trastornos. Con estos enfoques, somos optimistas de que podemos reducir la morbilidad y la mortalidad del síndrome de Proteus.

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[1] Autor principal

Correspondencia: mmelendez189@unab.edu.co