DOI: https://doi.org/10.37811/cl_rcm.v8i1.9499
Fármacorresistencia
en Especies de Candida sp. Causantes de Infecciones Fúngicas Invasivas en Latinoamérica
Revisión Sistemática
RESUMEN
Objetivo: sistematizar la
información sobre la distribución de especies y la farmacorresistencia de levaduras
del género Candida sp. causantes de infecciones invasivas en Latinoamérica, a
partir de una revisión sistemática de artículos publicados desde 2012 a 2023. Metodología:
se realizó una revisión sistemática siguiendo las recomendaciones PRISMA para sistematizar
información de calidad sobre la frecuencia, diversidad y nivel de resistencia
de las especies que predominan en Latinoamérica. Se emplearon las bases de
datos de Scopus, Pubmed y Scielo para identificar las publicaciones a través de
palabras claves y operadores booleanos, desde el 2012 hasta 2023. Resultados:
se identificaron 57 reportes de diferentes países de la región, con un total de
28 especies, siendo las más frecuentes a C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis y C. glabrata con diferencias por países y dentro de cada país o
institución analizada. En la región la resistencia a los derivados azólicos fueron
las más frecuentes, con una gran variabilidad entre especies, pero con C.
glabrata como el organismo con mayor incidencia. Conclusiones: en la región hay
una gran variedad de Candida sp. causantes de infecciones invasivas comparable
a otras zonas del mundo, de las cuales, se debe prestar mucha atención a la
evolución de la resistencia antimicótica de C. glabrata.
Palabras
clave:
candidemia, candidiasis invasiva, resistencia fúngica a fármacos
Drug
Resistance in Candida sp. Species Causing Invasive
Fungal Infections in Latin America A Systematic Review
ABSTRACT
Purpose: systematize
information on species distribution and drug resistance of Candida sp. invasive
infections in Latin America, based on a systematic review of articles published
from 2012 to 2023. Methodology: a systematic review was carried out following
PRISMA recommendations to systematize quality information on the frequency,
diversity and level of resistance of the species that predominate in Latin
America. The Scopus, Pubmed and Scielo databases were used to identify
publications through keywords and Boolean operators, from 2012 to 2023.
Results: 57 reports from different countries in the region were identified,
with a total of 28 species, the most frequent being C. albicans, C.
parapsilosis, C. tropicalis and C. glabrata with differences by country and
within each country. analyzed institution. In the region, resistance to azole
derivatives was the most frequent, with great variability between species, but
with C. glabrata as the organism with the highest incidence. Conclusions: in
the region there is a great variety of Candida sp. causing invasive infections
comparable to other areas of the world, of which, close attention should be
paid to the evolution of antifungal resistance of C. glabrata.
Keywords: candidemia, invasive
candidiasis, fungal drug resistance
Artículo recibido 20
diciembre 2023
Aceptado
para publicación: 22 enero 2024
INTRODUCCIÓN
Las
candidiasis invasivas (CI), infecciones causadas por levaduras del género Candida
sp., se consideran un problema de salud creciente en Latinoamérica. Su
principal forma de presentación son las candidemias (infecciones en el torrente
sanguíneo), aunque también se encuentran infectando estructuras internas que
previamente eran estériles como el abdomen (abscesos), el peritoneo
(peritonitis) o el hueso (osteomielitis), entre otras (Pappas
et al., 2018; Riera et al., 2022).
La
incidencia de CI en Latinoamérica oscila entre 0.3 a 6.0 casos por cada 1000
admisiones hospitalarias, con una mortalidad entre 30 % al 76 %, dependiendo
del país, e incluso de la zona geográfica en la que se enclave el estudio (da Matta et al., 2017; Nucci et al., 2013). Los
pacientes con una estadía prolongada en unidades de cuidados de pacientes
críticos, el uso de nutrición parenteral, de catéter venoso central, o de
antibióticos de amplio espectro por largos periodos o con frecuencia, se
encuentran entre los principales factores que justifican estas altas tasas (Riera et al., 2022).
Desde hace
varias décadas, la especie predominante en Latinoamérica es C. albicans;
no obstante, en los últimos años se ha observado también una elevada frecuencia
otras cepas, entre las que destacan C. parapsilosis, C. tropicalis y
C. glabrata (da Matta et al., 2017; Riera et al.,
2022), lo que podría sugerir un cambio epidemiológico regional. En tal
sentido, en una investigación previa en población general (0-98 años) de siete
países con 21 hospitales participantes, ya había mostrado que estas tres
especies representaban el 50.4 % del total de aislamientos (Nucci et al., 2013).
A pesar de
lo anterior, los estudios multicéntricos propios de cada país dan un panorama
epidemiológico con diferencias significativas. En este sentido, mientras en
Argentina (Tiraboschi et al., 2017; Vigezzi et al.,
2019) o en la región norte de Brasil (Spina
Canela et al., 2017) se reportan frecuencias de C. albicans que
superan el 40 %, en otros, como en Perú (Rodriguez et
al., 2017), Honduras o Venezuela (Nucci et
al., 2013), apenas sobrepasa el 25 %. Las razones de estas discrepancias
no se comprenden aún, pues podrían deberse a múltiples factores
epidemiológicos; sin embargo, algunos autores proponen que esto pudiera
asociarse con las prácticas de profilaxis antifúngica y el consecuente aumento
de cepas resistentes, así como de los recursos disponibles para prevenir tales
infecciones en las instituciones de salud, entre otros (da
Matta et al., 2017).
La
disponibilidad de estudios recientes que sistematicen la información disponible
sobre la distribución de especies y la frecuencia de resistencia a los
antifúngicos en Candida sp. son limitados en Latinoamérica. Se destaca
así el trabajo de da Matta et al. (da Matta et al.,
2017), el cual, después de revisar críticamente 40 investigaciones de la
región, concluyó que existía un cambio epidemiológico en la frecuencia de
presentación de especies no albicans, algunas de las cuales no solo
aumentan su frecuencia, sino que muestran patrones de resistencia a algunos
tratamientos de primera línea. Por ello, el objetivo general de este trabajo es
sistematizar la información sobre la distribución de especies y la
farmacorresistencia de hongos del género Candida sp. causantes de
infecciones invasivas en Latinoamérica, a partir de una revisión sistemática de
artículos publicados desde 2012 a 2023.
MÉTODOS
Estrategia
de búsqueda
La revisión
sistemática se realizó siguiendo las recomendaciones PRISMA (Page et al., 2021). Se utilizaron las bases de
datos de Pubmed, SCOPUS y Scielo, así como referencias
cruzadas en los artículos. La búsqueda inicial se delimita a los trabajos
publicados entre 2012-actualidad. Las sentencias de búsqueda variaron según la
base de datos, pero en todos los casos se hizo con operadores booleanos y la
combinación de palabras claves como se ve en el siguiente ejemplo: (candidemia
or "invasive candidiasis" or "invasive candida" or
"invasive fungal infection" or "candida species") and
("antifungal susceptibility profile" or fluconazole or voriconazole
or micafungin or anidulafungin or Amphotericin or Caspofungin or Flucytocine)
and ("latin america" or Argentina or Brazil or Chile or Paraguay or
Uruguay or Bolivia or Peru or Ecuador or Colombia or Venezuela or Panama or "Costa
Rica" or Honduras or "El Salvador" or Nicaragua or Guatemala or
México or "Republica Dominicana" or Cuba or "Puerto Rico"). Dos
investigadores por separado llevaron a cabo la selección y evaluación posterior
de los trabajos obtenidos.
Criterios
de selección de los estudios
Inicialmente
se procede a eliminar manualmente los reportes duplicados, lo que se hizo en
una hoja de cálculo de Excel. Posteriormente se aplican los criterios para
seleccionar los trabajos que se revisarían para determinar su inclusión en esta
investigación:
Inclusión: se incluyen todos los
trabajos que una vez revisados el título, resumen y palabras clave, estuvieran
en idiomas español, inglés o portugués, con o sin el perfil de susceptibilidad
a antifúngicos, publicados entre 2012 e inicios de 2023. Los trabajos debieron
incluir una muestra superior a los 20 aislamientos identificados hasta nivel de
especie para tener un máximo de países representados. Identificados estos
documentos, se pasó a su localización y descarga.
Exclusión: se descartaron los
trabajos sin acceso completo y que los autores no respondieron a las
solicitudes de copias. Asimismo, una vez descargados, se excluyeron las
revisiones bibliográficas, los reportes de casos aislados o de una sola
especie, los estudios caso-control, estudios en animales, con muestras que no
proceden de candidiasis invasivas o que estas no estuvieran incluidas, los que
no son de la región o están escritos en otro idioma. También se eliminaron los
trabajos con un pobre diseño metodológico, evaluados por separado por dos
revisores solventando las discrepancias a través de reuniones de consenso. En
el caso de trabajos que abarcaran múltiples países (multinacionales), siempre
que fue posible se separó la información por países para su análisis.
Extracción
de los datos
Definidos
los artículos elegibles y con acceso completo, se pasa a la recopilación de los
datos de interés. Un autor extrajo la información en una hoja de Excel
considerando los siguientes aspectos: autores, año de publicación, población,
país, periodo en el que seleccionó la muestra, número de aislamientos, total de
centros/países implicados, métodos de identificación de las especies, métodos
de evaluación de la susceptibilidad a antifúngicos, distribución de especies,
perfil de susceptibilidad. Una vez concluido el proceso otro autor valida la
información, revisando si se requieren elementos adicionales para garantizar el
cumplimiento de los objetivos. Cualquier discrepancia se resuelve mediante
debate.
Síntesis
de resultados
Para la
elaboración del documento final se empleó la lista de verificación recomendada
por PRISMA para las revisiones sistemáticas y metanálisis (Page et al., 2021). Debido a la variabilidad de
diseño y métodos diagnósticos empleados en los estudios, se decide realizar un
análisis cualti-cuantitativo empleando la mediana de las frecuencias relativas
de presentación de cada especie de Candida sp., así como de la
resistencia a los diferentes antifúngicos. De esta forma, se presentan los
resultados en tablas que describen el tipo de estudio, tamaño muestral, tipo de
métodos de identificación, frecuencia de cada especie, entre otros, para
describir cada trabajo incluido en la investigación. Asimismo, se presenta una
tabla delimitando las especies identificadas en cada país como una medida
indirecta de la diversidad de Candida sp. que permite la comparación
cualitativa entre países y de la región con otros países del mundo. Por último,
se presentan en gráficos una síntesis de la mediana de la frecuencia global por
país de las especies más frecuentes.
Análisis
del riesgo de sesgo
Para el
análisis del riesgo de sesgo se utilizó la herramienta Critical Appraisal
Checklist for Case Series del Instituto Joanna Briggs (Joanna Briggs
Institute – JBI)(Munn et al., 2020), al
ser la que más se ajusta a las características metodológicas de los trabajos
evaluados. Asimismo, el riesgo de sesgo se evaluó con las recomendaciones de
Yamin et al. (Yamin et al., 2022),
considerando que si cumple los requisitos con < 49%, el riesgo es alto,
entre 50 % y 69 % es moderado, 70 % o más es bajo. El procesamiento y
presentación de los resultados de este análisis se hizo con ayuda de la
herramienta Review Manager 5.4 (RevMan) de Cochrane.
RESULTADOS
Descripción
general de los estudios incluidos
De los 708
artículos inicialmente identificados, se incluyeron 52 con un total de 57 reportes
de trece países latinoamericanos. De estos trabajos, 35 aportaron información
sobre estudios de susceptibilidad antifúngica (Figura 1). El 48 % de los
trabajos incluidos mostró un bajo riesgo de sesgo y los demás, un riesgo
moderado. La falta de información demográfica sobre los sitios donde se
desarrollaron los estudios y del seguimiento a los pacientes fueron los
principales factores que afectaron el riesgo de sesgo en la muestra analizada
(Figura 2).
Figura
1.
Proceso de selección de los trabajos.
Figura
2.
Riesgo de sesgo según los criterios empleados
La mayoría de
los reportes fueron de Brasil (n = 18; 32 %), seguido en menor medida por
Colombia, Argentina y México con seis estudios cada uno. Otros países
presentes fueron Perú, Venezuela, Chile, Cuba, Costa Rica, Paraguay, Honduras,
República Dominicana y Ecuador. La mayoría de los trabajos se publicó antes del
2017, con muestras obtenidas antes entre 1995 y 2016 (ver más información en la
Tabla 1.)
En cuanto a
las instituciones, el 45 % (n=25) de los estudios fueron multicéntricos, con
dos o más hospitales o centros de salud de tercer o cuarto nivel participantes.
Además, cuatro pesquisas se realizaron en población exclusivamente pediátrica y
neonatal, dos en población mayor de 12 años, uno en mayores de 15 años, cuatro
en mayores de 17 años, y el resto en población general desde 0 años hasta
adultos mayores. La incidencia o prevalencia de candidiasis invasiva, se ubicó
entre 0.33 a 6 casos por 1000 ingresos (mediana: 1.72 casos/1000 ingresos),
siendo mayor en los pacientes ingresados en salas de cuidados críticos.
Distribución
de especies de Candida sp.
En total se
identificaron 28 especies en la región, utilizando fundamentalmente métodos
bioquímicos y morfológicos, seguido de métodos moleculares (amplificación de
regiones del ADN y secuenciación) y otros de identificación proteómica como
MALDI-TOF.
En la
mayoría de los países la especie predominante fue Candida albicans, con
una frecuencia superior al 30 %. Como excepciones se tuvo a Venezuela y a los
países de Centroamérica (Honduras y Costa Rica), donde predominó C.
parapsilosis, así como a los países de El Caribe (Cuba y República
Dominicana) con C. tropicalis. Las especies Candida no albicans
más frecuentes fueron C. parapsilosis, C. tropicalis y C.
glabrata, en ese orden (Figura 3). Otras cepas observadas en la
mayoría de los trabajos fueron: C. guilliermondii, C. krusei, C.
lusitaniae, C. famata y C. pelliculosa, C. kefyr, C. haemuloni,
C. lipolytica, C. dubliniensis,C. rugosa, C. intermedia, C. utilis, C.
orthopsilosis, C. metapsilosis, C. duobushaemulonii. Por último, destacar
aquellas cepas que fueron detectadas en un solo país como son: C. holmii,
C. norvergiensis, C.auris, C. incospicua, C. fabianii, C.
stellatoidea.
Figura
3.
Mediana de la frecuencia de presentación de cuatro de las especies más
frecuentes en los países y regiones de Latinoamérica.
Resistencia
antifúngica en las especies más frecuentes
La mayoría
de los estudios que reportaron un análisis de sensibilidad a antifúngicos,
evaluaron a los antimicóticos triazólicos (n = 33), seguido por los poliénicos
(n = 29), las equinocandidas (n = 15) y por último las pirimidinas fluoradas (n
= 6). Asociado a esto, predominaron los métodos estandarizados de microdilución
en caldo basados en las recomendaciones del Clinical and Laboratory
Standards Institute (CLSI) y en menor medida los recomendados por European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-AFST) (n=2). Le
siguen los métodos comerciales (n=14) tales como: Vitek 2® (basado en la
microdilución en placas siguiendo recomendaciones del CLSI) y E-test®
(difusión en agar con tiras impregnadas en gradiente de concentración
antifúngico siguiendo recomendaciones del CLSI) entre otros.
Resistencia
a antifúngicos triazólicos
La mayoría
de los trabajos evaluaron la susceptibilidad de Candida sp. al fluconazol
(n = 32), seguido por el voriconazol (n = 23) y el itraconazol (n = 12). En
menor proporción se encontró el posaconazol. De estos antimicóticos, la
resistencia al fluconazol es lo más llamativo lo que se puede notar en las
Figuras 4 y 5 con las medianas de las frecuencias de resistencia y de sensible
dosis dependiente (SDD).
De forma
global, la mediana de la resistencia al fluconazol en todos los estudios de la
región latinoamericana fue superior en C. glabrata (16.4 %), seguido en
menor medida por C. parapsilosis (5.7 %), C. tropicalis (3.7 %) y
C. albicans (3.4 %). Un orden similar ocurre con las cepas SDD aunque
con una frecuencia superior en la mayoría de los estudios: C. glabrata (83.3
%), C. tropicalis (12.8 %), C. parapsilosis (7.3 %) y C.
albicans (2.9 %) (Figuras 4 y 5).
La especie
con mayor resistencia al fluconazol fue C. glabrata con medianas que incluyen
frecuencias entre 4.8 % y 66.7 % del total de aislamientos, exceptuando a Perú,
Cuba y Venezuela. Los países más afectados fueron República Dominicana, Chile, Brasil
y Argentina donde este problema se presenta en más del 20 % de las cepas
aisladas, aunque en el primer caso solo se dispuso de un único estudio (Figura 4).
Esto concuerda con la frecuencia de cepas SDD detectadas en 8 países, con
medianas entre el 11.1 % al 100 % con Paraguay, Colombia, Brasil y Chile como
los más afectados (Figura 5).
Por su
parte, en C. parapsilosis, la resistencia se manifestó en siete de los
10 países que reportaron estudios de sensibilidad para esta especie (1.1 %-26.9
%). Colombia fue el más afectado. Por otro lado, las cepas SDD se manifestaron
solo en cinco países con frecuencias entre 2.4 % a 42,1 %, siendo Argentina el
más afectado (mediana de 16.7 %) (Figuras 4 y 5).
La
resistencia de C. tropicalis al fluconazol se detectó en los ocho países
que mostraron estudios de sensibilidad, con medianas que oscilan 1.4 % a 37,5
%. Los países más afectados fueron Paraguay y República Dominicana (Figura 4).
Se suma a esto que la SDD, se reportó en cinco países con una incidencia de
entre 1.0 % a 35.7 %. Colombia y Brasil, son los países con la mayor frecuencia
(Figura 5).
De los nueve
países que evaluaron la susceptibilidad de C. albicans al fluconazol, en
siete se detectó resistencia, con frecuencias que oscilan entre 1.4 % a 17.4 %,
siendo México el más afectado. A esto se suma que en ocho países se detectaron
cepas SDD con porcentajes entre 0.8 % y 15.4 % con Brasil como el más afectado.
Figura 4.Mediana de la frecuencia
de resistencia a Fluconazol en los diferentes países de Latinoamérica.
Figura
5.
Mediana de la frecuencia de SDD a Fluconazol en los diferentes países de
Latinoamérica.
Por otro
lado, la resistencia al Voriconazol se observó en un menor número de países.
Para C. albicans, la frecuencia de resistencia fue menor o igual al 6 %
de los aislamientos y las cepas SDD fue inferior al 4 %. Con C. parapsilosis,
las frecuencias fueron menores al 3 % y al 13 % respectivamente, y para C.
tropicalis los porcentajes fueron menores al 5 % y a 14 %. En el caso de C.
glabrata, la frecuencia de resistencia fue mayor oscilando en intervalos desde
9.1 % hasta 28.3 %. Algo parecido ocurre con las variantes SDD con porcentajes
entre 4.8 % y 33.3 %.
Por último,
se debe indicar que también se encontraron cepas de C. albicans resistentes
al Itraconazol, en Cuba y México. Mientras, en Brasil, Chile, México y
República Dominicana, se observaron variantes con SDD. En C. parapsilosis,
la resistencia solo se reportó en Chile, mientras que la SDD también se observó
en Cuba y México.
Resistencia
a Anfotericina B
La
frecuencia de resistencia reportada para anfotericina B fue baja en comparación
con los triazoles observándose, además, en pocos países. Así, la resistencia de
C. albicans solo se detectó en dos países, Brasil (3.7 % - 5.6 %) y
México (1.4 % - 6.0 %). En el caso de C. parapsilosis, en solo dos
reportes de Brasil con un 5 % y Perú con 7 % respectivamente. En Cuba se
detectaron cepas SDD de C. tropicalis (28.5 % de aislamientos de un
estudio). Por último, la especie C. glabrata es la que mayores porcentajes
de resistencia mostró para este antifúngico (4.8 % a 50 %), aunque solo en dos
países (Brasil y México).
Resistencia
a las equinocandinas
Los estudios
de sensibilidad para estos antifúngicos se reportaron solo para seis países y
dos trabajos multinacionales. En el caso de la anidulafungina, C. glabrata
fue la especie con mayor frecuencia de resistencia reportada: 11.1 % en México,
12.5 % en Perú y 20 % en Colombia; en cuanto a las SDD, se observó en Brasil
(62.5 %), Colombia (40 % a 60 %) y en un estudio multinacional (4.8 %). En el
caso de C. albicans, se detectó resistencia en un trabajo de Chile (0.8
%) y otro de Perú (1.6 %); mientras que las cepas SDD se observaron además en
Colombia (2.5 % - 66.7 %). Por otro lado, se observaron cepas resistentes de C.
parapsilosis en un trabajo de México (2.4 %) y las SDD en Colombia (0.8 %).
En C. tropicalis, la resistencia se presentó en un reporte de Perú (5.6
%) y en dos investigaciones multinacionales se reportaron cepas SDD (1.7 % a
2.3 %).
La
resistencia a Caspofungina solo se reportó en Colombia (1.7 %) para C.
albicans, en México (0.8 %) y Venezuela (0.6 %) para C. parapsilosis,
y para C. glabrata solo en México (11.1 %). Por su parte, la resistencia
a Micafungina solo se observó en México para C.
parapsilosis (3.1 %) y para C. glabrata en Brasil (62.5 %), Chile
(10 %) y México (11.1 %). Las frecuencias de cepas SDD para este
antifúngico fueron pequeñas, afectando solo a C. albicans en Chile (2.3
%).
Resistencia
a la flucitosina
Similar a la
Anfotericina B, tanto la frecuencia de resistencia como los países afectados,
son pocos. La resistencia de C. albicans a este compuesto solo se ha
reportado en un estudio en México (3.6 %) así como la SDD (2.4 %). En el caso
de C. parapsilosis, este problema solo se observó en un estudio en
Brasil (9 % de cepas resistentes), mientras que C. tropicalis en un
trabajo de México (2.6 %) y en Brasil un 26.7 % de cepas SDD también en un solo
reporte.
DISCUSIÓN
Frecuencia
y distribución de especies de Candida sp. en infecciones invasivas.
El
predominio de especies de Candida sp. no albicans encontradas en
este trabajo en los países de Latinoamérica ya se había notado previamente por
otros autores (Colombo et al., 2006; da Matta et al.,
2017; Girao et al., 2008; González et al., 2008; Mesa et al., 2005; Nishikaku
et al., 2010). Esto sugiere que, si bien C. albicans es la
especie predominante a nivel individual en la mayoría de los países de la
región, epidemiológicamente hablando, existe una elevada carga de otras
especies.
Al comparar
el presente estudio con la más reciente revisión sistemática realizada en la
región, se observa una leve tendencia a disminuir la frecuencia de C.
albicans, de 41.4 % a 39 % (da Matta et al.,
2017). Esta observación es resaltada ya desde hace algunos años por
varios autores a nivel mundial. De esta forma Pfaller et al. (Pfaller et al., 2005, 2010, 2019) en el Programa
SENTRY reportan una disminución global desde el 57.4 % en el periodo 1997-2001,
a 46.7 % en 2015-2016. En el caso de Latinoamérica la frecuencia de C.
albicans disminuyó de 51.8 % en el reporte global de 2010 del Programa
SENTRY (Pfaller et al., 2010), a 43.9 % en el
de 2019 (Pfaller et al., 2019). Asimismo, esto
es consistente con estudios puntuales en México (González
et al., 2008), y en Venezuela, con los trabajos de Calvo et al. (Calvo et al., 2010) y Mesa et al. (Mesa et al., 2005) realizados en un mismo hospital
con cinco años de diferencia.
Todo esto
concuerda con la hipótesis de que, en Latinoamérica, al igual que en otras
regiones del mundo, existe una tendencia a la transición epidemiológica en la
que las variantes C. no albicans son cada vez más frecuentes en
los aislamientos de pacientes con candidiasis invasivas. Entre estas especies,
las más frecuentes resultan tres, que en orden son: C. parapsilosis, C.
tropicalis y C. glabrata. En conjunto estas cepas representan casi
el 80 % del total de las especies no albicans, valor cercano al reportado
por Pfaller et al. (Pfaller et al., 2019) de
86 %, pero superior al mostrado en 2010 por el mismo autor (Pfaller et al., 2010).
A pesar de lo
anterior, se debe considerar el impacto que podrían tener la diferente
sensibilidad de los sistemas de detección e identificación de las especies de Candida
sp. empleados en cada estudio, los cuales han variado con el tiempo. Entre
estos se destacan los métodos bioquímicos manuales o automatizados, así como
MALDI-TOF/MS y otros más específicos como los moleculares. La concordancia y
capacidad discriminativa entre estos métodos varía mucho, siendo en algunos
casos inferior al 90 % (Zhao et al., 2018; Zuluaga et
al., 2018).
Resistencia
antifúngica
La
resistencia al fluconazol fue la observación más frecuente en los estudios de
la región, lo que concuerda con el hecho de ser antifúngicos de primera línea. Se
destacan las cepas de C. glabrata, seguida en menor medida por de C.
parapsilosis, C. tropicalis y C. albicans con contrastes
notorios entre los diferentes países de la región. Esta observación no se
reportó previamente con la revisión de Da Matta et al., (da Matta et al., 2017) donde se muestra resistencia en unos
pocos estudios para estas tres últimas especies, pero no para C. glabrata.
Esto sugiere una evolución relativamente rápida para esta resistencia que debe
estudiarse más a profundidad.
De igual
modo, otras investigaciones realizadas en la región no concuerdan completamente
con los presentados en este trabajo, variando significativamente de un reporte
a otro y entre años. En este sentido, en un estudio multinacional SENTRY desde
2006 a 2016, se observó que la resistencia en Latinoamérica para el fluconazol
era relativamente baja. De tal forma, al excluir a C. krusei, que se
conoce que posee una resistencia intrínseca al fluconazol (Jamiu et al., 2021), la especie de C.
parapsilosis fue la que mayor frecuencia de resistencia presentó con 4.3 %,
seguida por C. glabrata (2.6 %), C. tropicalis (1.1 %) y C.
albicans (0.1 %) (Pfaller et al., 2019).
Estos los resultados contrastan con los presentados por los mismos autores años
antes para el periodo 2001-2007 donde las especies resistentes de C.
glabrata (15.1%), C. tropicalis (2.6 %) tenían una incidencia mayor
no así las de C. parapsilosis (2.1 %) (Pfaller
et al., 2010).
Por otro
lado, la presencia de cepas resistentes al voriconazol no había sido
previamente reportada en los estudios multicéntrico de Godoy et al., (Godoy et al., 2003) o por Hazen et al. (Hazen et al., 2003) en cuatro y en siete países de
la región respectivamente. No obstante, sí fue manifestado por da Matta et al. (da Matta et al., 2017) aunque con una frecuencia inferior
al obtenido en el presente estudio. Esto podría sugerir una tendencia al
aumento de la frecuencia de cepas resistentes a este antifúngico, aunque es
algo que debe estudiante más a profundidad porque los reportes fueron escasos.
El otro
resultado llamativo es la resistencia a las equinocandinas, con frecuencias que
en varios estudios superó el 10 % de los aislamientos de algunas de las
especies más frecuentes en la región, en especial para C. glabrata. Así,
los intervalos reportados en el presente trabajo son mayores a los presentados
previamente por da Matta el al. (da Matta et al.,
2017) y a los indicados en el estudio multinacional SENTRY hasta
el 2016 (Pfaller et al., 2019).
En la región
hay escasos estudios que evalúen la resistencia de Candida sp. a las
equinocandinas a pesar de que algunos autores denotan preocupación por el
aumento en el uso de estos antifúngicos. Así, en el periodo de 1999 a 2006, el
consumo de caspofungina aumentó más de 10 veces, (Girao
et al., 2008), lo que también se observó en estudios más recientes entre
los periodos 2010-2011 y 2017-2018 donde el uso de estos compuestos pasó del
13.6 % de los pacientes con candidemias a 41.3 % (González
et al., 2008). Esto podría ser un elemento incidente en el aumento de
cepas resistentes a través mecanismos de selección natural (Toda et al., 2019).
Por otro
lado, los resultados sugieren que, si bien en la región circulan cepas con
mecanismos de resistencia a la anfotericina B, su incidencia no es generalizada
sino localizada en unos pocos países. Esto concuerda con la revisión del tema
realizada por Sales de Oliveira et al., (Oliveira et
al., 2020) quien indica que la resistencia a este antifúngico es rara. Asimismo,
este problema no se observó previamente ni en la investigación multinacional de
Godoy et al. (Godoy et al., 2003) y ni en el
estudio multicéntrico de Colombo et al. (Colombo et
al., 2006) en Brasil, mientras que en el trabajo multicéntrico de
González et al. (González et al., 2008) en
México la única especie afectada fue C. glabrata. En otras regiones o
países, los reportes y niveles de resistencia a este antifúngico también son
bajos (Adam et al., 2021; Bassetti et al., 2019;
Caggiano et al., 2015; Yılmaz-Ciftdo gan et al., 2021).
La
frecuencia de resistencia a flucitosina en aislamientos de candidiasis
invasivas reportados en la región latinoamericana fue también baja. En el
trabajo multinacional de Godoy et al. (Godoy et al.,
2003) ya se había observado que la resistencia a la 5-flucitosina era un
evento raro, identificándose solo un aislamiento en la especie C. albicans.
Así, los estudios multicéntricos posteriores realizados en Brasil y Argentina reafirmaron
esta observación en la región para C. albicans, y adicionaron otras
especies como C. tropicalis, C. parapsilosis y C. glabrata.
Esta observación también se reporta en otros países y regiones del mundo, como
en China (Zeng et al., 2020), e India (Chakraborty et al., 2021).
Lo
presentado hasta el momento sugiere que la resistencia a 5-flucitosina es un
rasgo raro entre las especies de Candida sp. Sin embargo, se ha
observado que después de introducir una monoterapia con este antifúngico
aparecen rápidamente cepas resistentes (Tortorano et
al., 2021). Por ejemplo, el uso en pacientes con candidiasis urinaria
resultó en un aumento de 22 % de signos de resistencia y fallo en la terapia
indicada (Sigera &
Denning, 2023). Con todo esto se podría pensar que este fármaco
no se emplea con mucha frecuencia en monoterapia y por eso la baja frecuencia de
resistencia reportada en los estudios consultados en esta revisión sistemática,
pero no se tienen datos que avalen esta hipótesis.
Limitaciones
metodológicas del estudio
En el
presente estudio resalta la heterogeneidad de métodos para identificar las
cepas resistentes a los antifúngicos evaluados. Entre estos se mencionan desde
metodologías estandarizadas y recomendadas por el CLSI (microdilución en
caldo, difusión en placa E-test®) y por EUCAST, así como algunas
variantes comerciales. Esto es importante a considerar porque la concordancia
entre estos métodos varía lo suficiente como para incidir en la frecuencia de
resistencia reportada en la región.
Como ejemplo
de esto, un trabajo realizado en la región latinoamericana resalta que en
cuanto a los métodos de microdilución en caldo y el método comercial de
difusión en placa E-test® sugeridos por el CLSI podrían haber
diferencias significativas, al menos para algunos antifúngicos. Así, al evaluar
las principales especies reportadas en este estudio, el porcentaje de acuerdos
en el diagnóstico y determinación de las concentraciones inhibitorias mínimas
estuvo entre 76.5 % y 100 %, siendo C. parapsilosis en la que se observó
mayor desacuerdo para la Anidulafungina. En el caso de la Caspofungina el
acuerdo estuvo entre 40 % y 100 % siendo C. glabrata la de mayor
desacuerdo (Berrio et al., 2018). Algo
parecido ha sucedido con otros métodos comerciales como el ATB FUNGUS 3 (Calderón Morales &
Vargas, 2021).
Por otro
lado, las diferencias en puntos de corte a través de los años también impactan
sobre las frecuencias de resistencia reportadas en la región. Así, por ejemplo,
un estudio indica diferencias significativas al utilizar el método de
microdilución en caldo del CLSI con puntos de corte de M27-A3 y M27-S4 (dos Santos et al., 2014). Estas discrepancias
también fueron reportadas por otros autores de la región latinoamericana en
especial para el fluconazol en C. tropicalis y C. glabrata (Sanabria et al., 2014).
Además de lo
presentado anteriormente, la constitución heterogénea de la muestra de
artículos incluidos, limita significativamente el alcance del presente estudio
y que no pueda realizarse un metanálisis para obtener resultados más robustos y
contrastables. En ello influye el hecho de incluir trabajos con diseños muy
diferentes, tanto retrospectivos, prospectivos y transversales, que difieren
significativamente en sus niveles de evidencia y sesgos potenciales (García Villar, 2015).
Por último,
recalcar que la mayoría de los estudios provienen de Sudamérica (especialmente
de Brasil), con escasos trabajos de Centroamérica y de las islas del Caribe.
Por ello, el análisis que se pueda establecer estaría muy afectado por las
características epidemiológica de los países más representados. A esto se
agrega que aproximadamente un 30 % del total de estudios tenían tamaños de
muestra inferiores a 100 aislamientos, lo que podría afectar la identificación
de especies menos frecuentes.
CONCLUSIONES
La
frecuencia de candidiasis invasivas en la región se encuentra entre valores
reportados históricamente. Sin embargo, la frecuencia de Candida albicans
al parecer ha sido inferior a años anteriores para la región, indicando un
posible aumento de especies C. no albicans. Entre estas últimas resaltan
C. parapsilosis, C. tropicalis y C. glabrata, con
diferencias notables entre países de Latinoamérica, lo que indica un panorama
epidemiológico complejo para estos microorganismos.
La
frecuencia de resistencia a los antimicóticos más utilizados en la región
resalta para C. glabrata, especie de la que se reportaron cepas
resistentes o susceptibles dependientes de la dosis en múltiples estudios, con
frecuencias que superan el 50 % de sus aislamientos en varios de ellos. Entre
los antifúngicos con mayor frecuencia de resistencia se encuentran los
triazólicos (fluconazol y voriconazol), seguido de las equinocandinas, la
flucitosina y la anfotericina B. Asimismo, se reporta en la región a la
presencia de la especie multirresistente C. auris, aunque en
proporciones bastante bajas.
Los
resultados de este estudio deben tomarse fundamentalmente como descriptivos y
orientadores de nuevos trabajos que se enfoquen en un verdadero sistema de
vigilancia epidemiológica a nivel regional, con métodos de referencia para
delimitar las especies más frecuentes y su sensibilidad antifúngica. Esto
permitiría tener datos más precisos de tendencias regionales, así como de
establecer y evaluar el impacto de políticas más eficaces para el uso de estas
sustancias.
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