Más allá de la inmunosupresión: efectos del metotrexato sobre el perfil de aminoácidos y el metabolismo celular desde la perspectiva de la química cuántica.
Resumen
El metotrexato (MTX) es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como la artritis reumatoide, debido a su capacidad para inhibir la enzima dihidrofolato reductasa y bloquear la síntesis de nucleótidos. Este mecanismo clásico explica gran parte de su eficacia clínica; sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que sus efectos trascienden la inmunosupresión convencional e involucran modificaciones del metabolismo de aminoácidos (AA) y de la dinámica electrónica de biomoléculas esenciales. La química cuántica se ha consolidado como una herramienta poderosa para explorar estos fenómenos, lo que permite analizar parámetros como los orbitales de valencia (HOMO y LUMO), la brecha de energía, el potencial electrofílico y la capacidad de transferencia de electrones. Estos descriptores ofrecen una visión más profunda de cómo las moléculas interactúan a nivel electrónico y de cómo dichas interacciones pueden traducirse en efectos biológicos relevantes. En este contexto, AA como arginina, histidina y triptófano desempeñan funciones críticas en procesos metabólicos e inmunitarios, incluyendo la síntesis de óxido nítrico, la regulación ácido-base y la producción de citrulina e histamina. Alteraciones en su metabolismo han sido vinculadas a procesos inflamatorios y al estrés oxidativo, ambos característicos de las enfermedades autoinmunes. La interacción del MTX con estos AA, desde una perspectiva electrónica, podría explicar mecanismos de acción complementarios que amplían su perfil farmacológico más allá de la inhibición enzimática tradicional. El presente estudio busca evaluar, mediante modelos computacionales de química cuántica, la posibilidad de que el MTX ejerza efectos adicionales sobre el metabolismo de AA, lo que contribuirá a una comprensión más amplia de su eficacia terapéutica y abrirá nuevas perspectivas para la investigación en farmacología molecular.
Descargas
Citas
Boel Brynedal, B., Yoosuf, N., et al. (2023). Molecular signature of methotrexate response among rheumatoid arthritis patients. Frontiers in Medicine, 10, 1146353.
Braga, L. S., Leal, D. H. S., Kuca, K., & Ramalho, T. C. (2021). Perspectives on the role of the frontier effective-for-reaction molecular orbital (FERMO) in the study of chemical reactivity: An updated review. Current Organic Chemistry, 24(3).
Chakraborty, D., & Chattaraj, P. K. (2021). Conceptual density functional theory based electronic structure principles. Chemical Science, 12(18), 6264–6279. https://doi.org/10.1039/D0SC07017C
Dudka, I., Chachaj, A., Sebastian, A., et al. (2021). Metabolomic profiling reveals plasma GlycA and GlycB as potential biomarkers for treatment efficiency in rheumatoid arthritis. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 197, 113971. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.113971
Fearon, U., Hanlon, M. M., Floudas, A., & Veale, D. J. (2022). Cellular metabolic adaptations in rheumatoid arthritis and their therapeutic implications. Nature Reviews Rheumatology, 18, 398–414.
Flores-Holguín, N., Frau, J., & Glossman-Mitnik, D. (2022). Editorial: Recent advances, new perspectives and applications of conceptual density functional theory. Frontiers in Chemistry, 10, 1003106. https://doi.org/10.3389/fchem.2022.1003106
Frau, J., & Glossman-Mitnik, D. (2022). Conceptual DFT, QTAIM, and molecular docking approaches to characterize bioactive molecules. Frontiers in Chemistry, 10. https://doi.org/10.3389/fchem.2022.920661
Gosselt, H. R., Muller, I. B., Jansen, G., et al. (2021). Identification of metabolic biomarkers in relation to methotrexate response in early rheumatoid arthritis. Journal of Personalized Medicine, 10(4), 271. Cai, X., Jin, J., Ye, H., et al. (2024). Altered serum metabolome is associated with disease activity and immune responses in rheumatoid arthritis. Clinical Rheumatology, 43, 3669–3678.
Hamlin, T. A., Levandowski, B. J., Narsaria, A. K., & Houk, K. N. (2022). Cycloaddition reactivities analyzed by energy decomposition analyses and the frontier molecular orbital model. Accounts of Chemical Research, 55. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.2c00344
Li, Y., Chen, X., & Zhao, H. (2021). Amino acid metabolism and immune regulation in rheumatoid arthritis: Emerging insights. Frontiers in Immunology, 12, 678945. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.678945
Lira-Canul, B., Muñoz-Valle, J. F., et al. (2023). Association Between Human Metabolomics and Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-analysis. Archives of Medical Research, 54, 102907. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2023.102907
Medcalf, M. R., Bhadbhade, P., Mikuls, T. R., O'Dell, J. R., Gundry, R. L., & Funk, R. S. (2021). Plasma metabolome normalization in rheumatoid arthritis following initiation of methotrexate and the identification of metabolic biomarkers of efficacy. Metabolites, 11(12), 824. https://doi.org/10.3390/metabo11120824
Medcalf, M. R., Funk, R. S., et al. (2022). Plasma metabolomic profiling as a tool to identify predictive biomarkers of methotrexate efficacy in rheumatoid arthritis. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 56, 152056.
Murillo-Saich, J. D., Díaz-Torné, C., et al. (2021). Metabolomics profiling predicts outcome of tocilizumab in rheumatoid arthritis. Metabolomics, 17, 74.
Musaeva, L. M., Shestakova, K. M., Baskhanova, S. N., Varzieva, V. G., Brito, A., Menshikova, I., & Appolonova, S. A. (2025). Evaluating treatment responsiveness in rheumatoid arthritis through predictive metabolomic profiling: A systematic review of studies examining methotrexate, TNF, and IL-6 inhibitors as therapeutic interventions. Clinical Rheumatology, 44(3), 923–952. https://doi.org/10.1007/s10067-025-07355-6
Nadeem, A., Ahmad, S. F., et al. (2021). Molecular toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis treatment: A novel perspective and therapeutic implications. Toxicology, 461, 152909. https://doi.org/10.1016/j.tox.2021.152909
Nakata, M., & Maeda, T. (2023). PubChemQC B3LYP/6-31G dataset: Electronic structures of 86 million molecules using density functional theory*. arXiv:2305.18454.
Onuora, S. (2021). Gut microbiome could predict drug response in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology, 17, 129.
Pal, S., & Roy, A. K. (2022). Recent advances in Cartesian-grid DFT in atoms and molecules. Frontiers in Chemistry, 10. https://doi.org/10.3389/fchem.2022.926916
Pucci, R., & Angilella, G. G. N. (2022). Density functional theory, chemical reactivity, and the Fukui functions. Foundations of Chemistry, 24(1), 59–71. https://doi.org/10.1007/s10698-022-09416-z
Regoutz, A., Wolinska, M. S., Fernando, N. K., & Ratcliff, L. E. (2021). A combined density functional theory and X-ray photoelectron spectroscopy study of the aromatic amino acids. Journal of Physical Chemistry (derivado del trabajo de DFT sobre aminoácidos aromáticos).
Salamoun, Y. M., Polireddy, K., Cho, Y. K., & Funk, R. S. (2022). Methotrexate disposition, antifolate activity, and metabolomic profiling to identify molecular markers of disease activity and drug response in the collagen-induced arthritis mouse model. Metabolites, 12(1), 24. https://doi.org/10.3390/metabo12010024
Takatsuka, K., & Arasaki, Y. (2021). An orbital picture extracted from correlated electronic wavefunctions and application to forbidden reactions: 70 years of the frontier orbital theory. Journal of Chemical Physics, 155(6), 064104. https://doi.org/10.1063/5.0059370
Xu, J., Zhang, Y., et al. (2022). Metabolomics in rheumatoid arthritis: Advances and review. Frontiers in Immunology, 13, 961708. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.961708
Xu, J., Zhang, Y., et al. (2022). Metabolomics in rheumatoid arthritis: Advances and review. Frontiers in Immunology, 13, 961708.
Yan, H., Su, R., Xue, H., Gao, C., Li, X., & Wang, C. (2021). Pharmacomicrobiology of methotrexate in rheumatoid arthritis: Gut microbiome as predictor of therapeutic response. Frontiers in Immunology, 12, 789334. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.789334
Derechos de autor 2026 Betzabel Vera Ramírez , Jesica Vianney Hernández Morales, Arnulfo Morell Ramírez, Adriana Ruiz Acuña, Manuel González Pérez
Esta obra está bajo licencia internacional Creative Commons Reconocimiento 4.0.
.png)
.png)
1.png)
